Ивабрадин (Corlentor®) при стабилна стенокардия



01/06/2009

Измерването на пулса обикновено е първият физически контакт между лекаря и пациента и установява чувство на близост между тях, често необходима за провеждането на последващите, понякога и по-деликатни процедури (1).

Според древна източна легенда, всяко живо същество (кон, куче, човек…) се ражда с предопределен от съдбата брой сърдечни удари. И когато те се изчерпят – умира.

Според Levine (2), в тази легенда има зрънце истина. Например плъховете имат средна сърдечна честота 240 удара/мин и живеят до пет години. Като се умножи 240 по броя на минутите в часа, по броя на часовете в денонощието и т.н. се получава, че сърцето им прави от порядъка на един милиард сърдечни удара за живота им.

Гигантските костенурки от Галапагос имат пулс шест удара в минута и живеят средно 177 години. Това прави отново около един милиард сърдечни удара за цялата продължителност на живота им. Бозайниците се различават над 20 пъти в продължителността на живота си, но по отношение на броя сърдечни удари за живота им, си приличат изключително много.

Единствено човекът, благодарение на социалните условия и медицината, днес вече има средна продължителност на живота 70-80 години, рязко различаваща го от останалите бозайници с такъв пулс (70-80 удара/мин). Но и при човека най-общо въздействията, които водят до по-нисък пулс в покой, обикновено удължават живота, а въздействията, които ускоряват сърдечната дейност – скъсяват живота.

Например редовните спортни занимания забавят пулса в покой и удължават живота (3). Тютюнопушенето учестява сърдечната дейност в покой и скъсява продължителността на живота.

Бързо действащите дихидропиридинови калциеви антагонисти (например течният нифедипин) водят до рефлексна симпатикотония и тахикардия и вероятно увеличават смъртността при остър коронарен синдром (4).

Амиодаронът при сърдечна недостатъчност (5), според проучването GESICA, удължава живота само на тези пациенти, които преди включването му са имали са имали пулс над 90 удара/мин и след приложението му са забавили сърдечната честота.

Симпатикомиметиците (включително допамина и добутамина) при болни със сърдечна недостатъчност водят до временно клинично подобрение, но увеличават сърдечната честота и в крайна сметка повишават смъртността. Затова те трябва да се прилагат само когато смятаме да използваме постиганото от тях подобрение, за да извършим нещо, което принципно ще промени ситуацията – например операция, инвазивна процедура, дезинтоксикация и др.

Мастно разтворимите бета-блокери без вътрешна симпатикомиметична активност намаляват ензимния излив при остър миокарден инфаркт, само ако са забавили сърдечната честота.

Редукция на сърдечната честота с поне 15 удара на минута в хода на остър миокарден инфаркт (6) се свързва с намаление на размера на инфаркта с 25% до 30%. При пациенти след миокарден инфаркт (7), както и при болни с хронична сърдечна недостатъчност, намаление на сърдечната честата с 1 удар/мин намалява риска с 2%.

Бета-блокерите с вътрешна симпатикомиметична активност, които намаляват пулса в покой с под 5-6 удара/мин, нямат ефект върху смъртността и рецидивите при миокарден инфаркт и даже увеличават смъртността при сърдечна недостатъчност (8) вероятно поради негативния си инотропен ефект.

Сред 4530 пациенти с хипертония във Framingham Heart Study, общата смъртност и леталитетът от ИБС се удвояват на всеки 40 удара/мин повишение на сърдечната честота, независимо от всички останали коронарни рискови фактори (9).

Налице са безспорни данни за клинично значима и статистически сигнификантна връзка между сърдечната честота и клиничния изход в общата популация, както и в отделни високо рискови подгрупи, като хипертоници, възрастни хора (10), пациенти с ИБС или със сърдечна недостатъчност.

Механизми на въздействие на сърдечната честота

Въпреки че изглежда, че сърдечната честота е езикът, който тялото е избрало, за да „говори“ на лекаря, всъщност сърдечната честота е езикът, избран от тялото, за да комуникира със собствените си клетки (1).

Сърцето е „по средата“ между централната нервна система и периферията, и повлиява активността на различните органи чрез сърдечната честота. Сърцето „изпраща съобщения“ до всяка една клетка чрез кръвообръщението, главно чрез ендотела.

При всяко сърдечно съкращение изтласканата кръв води до shear stress (стрес от триенето на течащата кръв в стената на съдовете; тангенциален стрес) върху ендотела. Според честотата и силата на този shear stress ендотелът освобождава азотен окис и други вазоактивни субстанции, които регулират достъпа на кръв към локалните зони, регулират телесната температура и метаболизма (11).

Топлокръвните животни се предпазват от спад на телесната температура чрез повишаване на метаболизма, което е свързано с повишаване на сърдечната честота. Обратно, при животните, спящи зимен сън, потискането на метаболизма се постига чрез понижение в телесната температура и сърдечната честота (12).

Например средната сърдечна честота на мармота е 150 удара/мин, но по време на зимния сън спада до 3-5 удара/мин. Понижението на сърдечната честота при бозайниците е физиологичен механизъм срещу хипоксемия.

Тюлените, гмуркайки се, могат да издържат под вода от 15 до 60 мин. При потапянето им, сърдечната честота на тюлените се срива от изходното 90-100 удара/мин до 6-10 удара/мин и в резултат настъпва пропорционално намаление на миокардния кръвоток и на кислородните нужди (13).

Във всекидневната практика редовно се срещат фамилии с повишен сърдечносъдов риск, при които няколко поредни поколения са с висока сърдечна честота. Поне при плъхове е твърдо доказано директното повлияване на сърдечната честота от генетични фактори. При тях генетичен локус върху третата хромозома (HR-SP1) участва директно в контрола на сърдечната честота, но няма ефект върху артериалното налягане (14).

Хората, с макар и преходна тахикардия, развиват хипертонична болест два до три пъти по-често от връстниците си с нормална сърдечна честота. Повишената сърдечна честота е един от най-мощните прекурсори на хипертонията (15).

По-високата сърдечна честота води и до по-голям брой механични въздействия в минута от тласъците на кръвта върху атеросклеротичните плаки и способства за тяхното дестабилизиране. Поради този механичен стрес нерядко плаките се разкъсват на границата между „шапката“ им и здравата тъкан (в областта на тъй нареченото „рамо“) (16).

Mеханизъм на действие на ивабрадин (Corlentor®)

Клетките на възбудно-проводната система имат в мембраната си йонни канали, които се отварят било от свързване с дадено вещество (рецептор оперирани канали), било от промяна на електрическото поле върху мембраната (волтаж оперирани канали).

Първоначално са били известни само волтаж оперирани канали, които се отварят при активиране на клетката (т.е. от деполяризацията на мембраната й). През 1979-1980 за пръв път е открит характерен за клетките на синусовия възел трансмембранен йонен поток, който се осъществява през канали, които се отварят от хиперполяризацията на клетките.

Хиперполяризацията на тези клетки е началната част на фазата им на покой (между две активирания). Отваряне на канали, причинено от фазата на покой, е звучало направо смешно и този йонен поток е обозначен като If от funny (смешен)*.

Когато по-късно биват открити други подобни канали в мозъка и в ретината, това повече не е било смешно, защото вече е имало прецедент и тези канали са обозначени с Ih.

Днес се оказва, че всички тези активирани от хиперполяризация канали (If и Ih) се кодират от една и съща генна фамилия, обозначена HCN. Тези канали се състоят от четири субединици, които формират трансмембранен отвор между тях (17).

Когато If каналът се отвори – през него в клетката навлиза главно натрий по концентрационен градиент (защото Na е в по-голяма концентрация в междуклетъчното пространство) и по електрически градиент (защото вътрешността на клетките е отрицателно заредена).

Едновременно с това през канала навлиза и малко калий (само по електрически градиент). Този If поток всъщност разрушава фазата на покой и причинява следващото активиране на клетките на синусовия възел и затова се нарича и пейсмейкърен ток.

Чрез If потока автономната нервна система контролира пулсовата честота. Същите тези клетки на синусовия възел имат и бета адренорецептори, които при активирането си от симпатикуса, чрез Gs протеин активират аденилатциклазата, която произвежда цикличен аденозин монофосват (cAMP), който отваря If канала и така пулсът се ускорява.

Върху тези клетки има и холинорецептори, които след активирането си от парасимпатикуса, чрез Gi протеин, потискат аденилатциклазата. Така пада нивото на cAMP, което потиска If и забавя пулса (18).

Ивабрадин (Corlentor®) е селективен блокер на If каналите. Той ги блокира, когато са отворени (т.е. във фазата на хиперполяризация) от вътрешната им страна. Това забавя пейсмейкърния ток и пулсът намалява.

Ивабрадин е открит във Франция (Servier International, Париж) и е дериват на верапамил. Тъй като оказва своето въздействие върху клетките на синусовия възел, той се използва само при пациенти в синусов ритъм.

Предимства на ивабрадин спрямо бета-блокер при стабилна стенокардия

Ивабрадин (Corlentor®) при стабилна стенокардия се прилага първоначално два пъти дневно по 5 mg, като целта е да се достигне пулс около 60 удара/мин. Ако след около месец тази цел не е постигната, дозата се повишава на два пъти дневно по 7.5 mg (Corlentor се продава в таблетки и по 5 mg и по 7.5 mg).

Обратно, ако след започване на началната терапия с два пъти по 5 mg ивабрадин пулсът спадне под 50 удара/мин, дозата се намалява на два пъти по 2.5 mg.

Брадикарден ефект

Ивабрадин има брадикарден ефект – еквивалентен на този на бета-блокерите. Известно е и от литературата и от всекидневната клинична практика, че ниските дози бета-блокер често имат добър брадикарден ефект, но последващото увеличаване на дозата не води до по-голяма брадикардия. За разлика от тях, ивабрадин има ясна крива доза-отговор: покачването на дозата му води до по-голямо понижение на пулса.

Кръвоснабдяване на миокарда

Миокардът се кръвоснабдява от коронарните артерии само през диастолата. По време на систола повишеното налягане в сърдечните кухини и контрахирания миокард притискат коронарните разклонения и кръвотокът през тях спира.

При сърдечно съкращение се наблюдават следните фази на лявата камера:

– изоволуметрична контракция – това е интервал, през който са затворени и митралната и аортната клапа, и сърцето променя формата си, но кръв не се изтласква в аортата. През този интервал налягането в камера нараства докато превиши аортното налягане.

– изтласкване – в този период митралната клапа е затворена, но аортната вече е отворена от повишилото се налягане в лявата камера и кръвта се изтласква в аортата.

– изоволуметрична релаксация – отново са затворени и митралната и аортната клапа и е налице само промяна на формата на лявата камера. През този период налягането в камерата рязко спада.

И бета-блокерите и ивабрадин забавят еквивалентно пулса и увеличават диастолата и така подобряват коронарната перфузия. Но бета-блокерите, забавяйки съкращението, забавят и фазата на изоволуметрична релаксация (по време на която няма адекватен коронарен кръвоток).

Ивабрадин, тъй като няма негативен инотропен ефект, не забавя тази фаза. Така, ако имаме двама пациента с един и същ пулс (например и при двамата 60 удара/мин), като при единия това е постигнато с бета-блокер, а при другия с ивабрадин, то болният на терапия с ивабрадин има по-добра коронарна перфузия (19).

Намаляване на постсистолното съкращение

Исхемичните участъци в миокарда често не успяват да се съкратят през фазата на изтласкване (когато се съкращават неисхемичните зони на миокарда) поради високото налягане в левокамерната кухина.

Те успяват да се съкратят във фазата на изоволуметрична релаксация, когато налягането в левокамерната кухина спадне. Така в исхемичните зони на миокарда възниква постсистолно съкращение (20). То може да доведе дори до диастолна митрална инсуфициенция.

Ивабрадин, който подобрява коронарната перфузия и няма негативен инотропен ефект, намалява постсистолното съкращение повече от бета-блокерите (21).

Антиисхемичен ефект

Двойно слепи проучвания с натоварване на тредмил показаха, че лечението с ивабрадин увеличава времето за поява на ST депресия и намалява болковите пристъпи в сравнение с плацебо.

Ивабрадин има клиничен ефект еквивалентен на атенолол (22) или на амлодипин, а именно – намаление с две трети на ангинозните пристъпи и удължаване на общото време на натоварването (23). Ивабрадинът води до ясна клинична полза за всички пациенти със стабилна стенокардия, включително и за тези които не понасят или са противопоказани за бета-блокери (24).

Ивабрадин ускорява и възстановяването на функцията на зашеметения миокард.

При декомпенсирана сърдечна недостатъчност

Четири бета-блокера се използват за лечение на предварително стабилизирана сърдечна недостатъчност (25). Но при декомпенсирана сърдечна недостатъчност са противопоказани всички бета-блокери (26). Ако пациентът е в синусов ритъм, може да се използва антиисхемичният ефект на ивабрадин, тъй като той не влошава камерната функция.

Ефект върху смъртността при стабилна стенокардия

Ефектът на ивабрадин върху смъртността при стабилна стенокардия, като сравнително ново лекарство, все още не е изяснен. Въпреки че мастно разтворимите бета-блокери, без вътрешна симпатикомиметична активност, намаляват леталитета след прекаран миокарден инфаркт, никой бета-блокер не намалява смъртността при стабилна стенокардия, без предшестващ миокарден инфаркт.

Странични ефекти

Бета-блокерите имат дълъг списък със странични ефекти, които ограничават употребата им: бронхоспазъм, потискане на сексуалната активност, адинамия, мускулна слабост, повишаване на кръвната глюкоза и на холестерола, периферна вазоконстрикция, провокиране на коронарни спазми…

За разлика от тях, ивабрадин няма сериозни странични ефекти. Малка част от пациентите се оплакват от зрителни смущения – проблясквания пред очите, като светкавица. Дължат се на блокиране от ивабрадин на Ih каналите в ретината.

Ивабрадин при противопоказани за бета-блокер пациенти със стабилна стенокардия

При пациенти със стабилна стенокардия, противопоказани за бета-блокери или с нежелани ефекти от тях, ивабрадин е подходящият антиисхемичен медикамент.

Има пациенти със стабилна стенокардия, които успешно понасят ниска доза бета-блокер, но не могат да понесат по-голяма доза, поради поява на странични ефекти. Ако поради това те са с висока сърдечна честота, е уместно добавянето и на ивабрадин към бета-блокера с цел контрол на сърдечната честота, което ще има допълнителен антиисхемичен ефект (27).

Още древните лечители са обръщали голямо внимание на пулса. Съвременната медицина отново се обръща към този важен показател.

Забавянето на сърдечната честота при пациенти със стабилна стенокардия чрез ивабрадин (Corlentor®) има:

– антиисхемичен ефект еднакъв с приложението на бета-блокер

– по-продължителен диастолен кръвоток

– по-значимо намаляване на постсистолното задебеляване

– по-бързо възстановяване на зашеметените участъци

– по-малко странични ефекти.

Д-р Сотир МАРЧЕВ**

* „funny“ current (If) също наричан „pacemaker current“

** В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има още четири статии на д-р Марчев, които са полезни за клиничната практика: Как артериалната хипертония причинява сърдечна недостатъчност; Лечение на артериалната хипертония – минало, настояще и бъдеще; Намаляване на сърдечносъдовия риск чрез контрол на артериалната хипертония и хиперхолестеролемията; Losartan при хипертония – време за отговори. На неговата уеб страница (www.4xm.com) има още много публикации на кардиологична тема.

Използвани източници:

1. Ferrari R., Rapezzi C., Lombardi F. The revival of heart rate. Eur Heart J 1999; 20:853-4 http://eurheartj.oxfordjournals.org

2. Levine H. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol 1997; 30:1104-6 http://content.onlinejacc.org

3. Kannel W., Wilson P., Blaire S. Epidemiological assessment of the role of physical activity and fitness in development of cardiovascular disease. Am Heart J 1985; 109:876-85 http://www.ahjonline.com

4. Sirnes P., Overskeid K., Pedersen T. et al. Evolution of infarct size during early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction: the Norwegian Nifedipine Multicenter Trial. Circulation 1984; 70:638-44

5. Nul D., Doval H., Grancelli H. et al. Heart rate is a marker of amiodarone mortality reduction in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 29:1199-205

6. Kjekshus J. Importance of heart rate in determining beta blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiol 1986; 75:43f-49f http://www.ajconline.org

7. Hall A., Palmer S. The heart rate hypothesis: ready to be tested. Heart 2008;94:561-565 http://heart.bmj.com

8. The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe heart failure. Lancet 1990; 336:1-6 http://www.thelancet.com

9. Gillman M., Kannel W., Belanger A., D’Agostino R. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study. Am Heart J 1993; 125:1148-54

10. Kannel W., Kannel C., Paffenbarger R. et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113:1489-94

11. Ferrari R., Nesta F., Baroso A. Increased heart rate is detrimental: the myocardial metabolic theory. Eur Heart J 1999; 1:H24-H28

12. Schmidt-Nielsen K. Animal physiology: adaptation and environment. New York: Cambridge University Press, 1975:135

13. Kjekshus J., Blix A., Elsner R. et al. Myocardial blood flow and metabolism in diving seal. Am J Physiol 1982; 242:97-104 http://ajpcon.physiology.org

14. Kreutz R., Struk B., Stock P. et al. Evidence for primary genetic determination of heart rate regulation. Chromosomal mapping of genetic locus in rat. Circulation 1997; 96:1078-81 http://circ.ahajournals.org

15. Selbi J., Friedman G., Quesenberry C. Precursors of essential hypertension: pulmonary function, heart rate, uric acid, serum cholesterol, and other serum chemistries. Am J Epidemiol 1990; 131: 1017-27

16. Richardson P., Daves M., Born G. Influence of plague configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet 1989; 2: 941-4

17. Zagotta W., Oliver N., Black K. et al. Structural basis for modulation and agonist specifity of HCN pacemaker chanels. Nature 2003; 425: 200-2005 http://www.nature.com/nature/index.html

18. Rosen M., Robinson R. Heart rate: a simple yet complex concept. Dialogues in cardiovascular medicine 2001; 6(1): 3-16 http://www.dialogues-cvm.org

19. Colin P., Gheleh B., Hittinger L. et al. Differential effects of heart rate reduction and beta blockade on left ventricular relaxation during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 282:H672-H679 http://ajpheart.physiology.org

20. Marchev S., Denchev S., Dimitrov S. et al. Coronary angioplasty abolishes postsystolic shortening in stable angina pectoris. The Seventh Annual Meeting of the European Association of Echocardiography (EUROECHO 7), Barcelona, Spain, 3-6 December 2003. European Journal of Echocardiography. 2003; 4: S1 http://ejechocard.oxfordjournals.org

21. Lucats L., Ghaleh B., Colin P. et al. Heart rate reduction by inhibition of If or by beta-blockade has different effects on postsystolic wall thickening. Br J Pharmacol 2007: 150:335-341 http://www.brjpharmacol.org/view/0/index.html

22. Tardif J., Ford I., Tandera M. et al. Efficacy of ivabradin, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26: 2529-2536

23. Ben-Dor I., Battler A. Treatment of stable angina. Heart 2007;93;868-874

24. Borer J. Therapeutic effects of I(f) blockade: evidence and perspective. Pharmacol Res 2006;53:440–5

25. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. ESC guidelines: Guidelines for diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). European Heart Journal 2005; 26:115-1140.

26. Nieminen M., Bohm M., Cowie M. et al. ESC Guidelines: Executive summary of the guidelines on diagnosis and treatment of acute heart failure. European Heart Journal 2005; 26:384-416.

27. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807–16