Candesartan при сърдечна недостатъчност



01/06/2009

Candesartan* е ефективен при терапията на сърдечна недостатъчност (СН), тъй като намалява значително сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност. Няколко изследвания доказаха, че медикаментът е ефективен и при болни със СН, които не понасят терапията с АСЕ инхибитори, пациенти, които към момента са на терапия с АСЕ инхибитори или при случаи със запазена фракция на изтласкване (EF) (1).

СН засяга около 10 милиона хора в Европа. Честотата на заболяването се увеличава във възрастовата група >65 години, където достига около 10/1000. Очаква се към 2040 около 20% от населението в развитите страни да е на възраст >65 години, успоредно с което ще се увеличат и случаите на СН.

За лечението на СН се прилагат различни групи медикаменти. АСЕ инхибиторите се препоръчват като терапия на първи избор при болни с намалена левокамерна фракция на изтласкване (LVEF), независимо от наличието на симптоматика, тъй като намаляват смъртността с около 20%.

Комбинирането на бета-блокери с АСЕ инхибитори при умерена СН е свързано с допълнително намаление на смъртността с 35%. За отбелязване е, че дори пациенти с тежка СН имат полза от лечението с бета-блокери, тъй като това подобрява симптоматиката и намалява смъртността. Добавянето на spironolactone към АСЕ инхибитор допринася за допълнително намаление на смъртността с 30% при тежка СН.

СН се свързва основно с намаление на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF), макар че отдавна е установено наличието на СН при запазена EF (HF-PEF), дефинирана като диастолна СН.

Според консенсуса на Heart Failure and Echocardiographic Associations на European Society of Cardiology (ESC), диагнозата на HF-PEF се поставя при наличието на: симптоми на СН; нормална или леко влошена LVEF; данни за левокамерна диастолна дисфункция.

Пациентите с HF-PEF обикновено са възрастни, предимно жени с наследствена обремененост за артериална хипертония (АХ) и необременени за коронарна болест (КБ).

Въпреки че ACE инхибиторите са с предимство при хронична СН, един от проблемите, свързани с тази лекарствена група, е компалянсът на пациентите. Около 20% от болните със СН не приемат редовно АСЕ инхибитори, поради развитието на хиперкалиемия или бъбречна дисфункция.

Друг важен момент е, че ангиотензин II (A-II) може да се синтезира както при взаимодействието на АСЕ с ангиотензин I, така и по независим от АСЕ път, който не се повлиява от АСЕ инхибиторите. В резултат, плазмените концентрации на А-II по време на продължителна терапия с АСЕ инхибитори при някои пациенти могат да се възстановят.

Тъй като АСЕ инхибиторите действат чрез намаляване на A-II, те неселективно инхибират неблагоприятните ефекти на A-II подтип 1 (AT1) рецепторите и ползотворните ефекти на A-II подтип 2 (АТ2) рецепторите.

От друга страна, AT1 блокерите (ангиотензин рецепторни блокери – ARB) имат предимството на селективно блокиране на AT1 рецепторната активация, като в същото време позволяват стимулиране на AT2 рецепторите. AT1 медиират вазоконстрикция, клетъчен растеж, сърдечно и съдово ремоделиране, а AT2 – вазодилатация и антипролиферация.

Друга разлика на ARB в сравнение с АСЕ инхибиторите е, че не увеличават нивата на брадикинин, който е потенциален вазодилататор. Това накара водещи специалисти да заявят, че оптималното лечение при много пациенти със СН е комбинацията ACE инхибитор/ARB.

Candesartan е AT1 ARB, чието действие при пациенти със СН е изследвано основно в проучването CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity). При перорален прием и гастроинтестинална абсорбция, candesartan cilexetil се трансформира до candesartan, независимо от чернодробната функция.

Бионаличността е около 15% и тя не зависи от приема на храна. Плазмената концентрация варира незначително между различни индивиди, което я прави предвидима.

Резултати от проучвания показаха, че в сравнение с плацебо, candesartan подобрява ефективно симптоматиката и физическия капацитет при пациенти със СН. Не са установени значими разлики в ефектите на candesartan и АСЕ инхибиторите по отношение на обемите на сърдечните кухини, LVEF, сърдечната честота, артериалното налягане и мозъчния натриуретичен пептид (BNP).

Комбинацията candesartan плюс АСЕ инхибитор подобрява камерните обеми, концентрациите на A-II и BNP, в сравнение с монотерапията. Добавянето на candesartan към АСЕ инхибитори и бета-блокери е свързано със сигнификантно увеличение на LVEF и с намаление на сърдечните обеми, в сравнение с двойната терапия.

Комбинираната тройна терапия е толерирана добре, без разлики по отношение на кръвното налягане, честотата на хиперкалиемия и повишаване на нивата на креатинин.

В CHARM са включени пациенти със СН, независимо от стойностите на LVEF, както и болни, които не понасят терапията с АСЕ инхибитори. Основна хипотеза на изследването е, че candesartan намалява риска за фатален изход при СН.

Програмата се състои от три плацебо-контролирани проучвания:

– CHARM-alternative – изследва ефектите на candesartan при болни със СН и LVEF<40%, които не толерират АСЕ инхибитори поради кашлица, системна хипотония или бъбречна дисфункция

– CHARM-added – оценява ефектите на candesartan като допълваща терапия с АСЕ инхибитори при пациенти с LVEF<40%

– CHARM-preserved – изследва candesartan при болни със СН и запазена LVEF

Включени са 7601 пациенти на възраст >18 години със СН (NYHA клас II-IV) и давност на симптоматиката >4 седмици. Изследваните са получили candesartan 4 или 8 mg веднъж дневно, или плацебо. При необходимост дозировката на медикамента е увеличавана на всеки две седмици до 32 mg веднъж дневно при мониториране на артериалното налягане, серумния креатинин и калий. След периода на титриране, пациентите са проследени на всеки четири месеца за две години.

Първична крайна точка на програмата е общата смъртност, а първични крайни точки на отделните проучвания – сърдечносъдова смърт и непланувана хоспитализация за влошаване на симптоматиката. Вторични крайни точки са били: сърдечносъдова смърт; хоспитализация по повод влошена СН или МИ; нефатален МИ; нефатален инсулт; коронарна реваскуларизация; новопоявил се диабет тип 2.

Резултати

В групата с candesartan е имало намаление с 9% (р=0.032) на първичния показател за обща смъртност, което се е дължало основно на намаление на сърдечносъдовата смъртност.

– CHARM-alternative включва 2028 пациенти със СН (NYHA II-IV) и LVEF <40%, разделени в две групи: candesartan до 32 mg дневно или плацебо. Данните сочат, че приложението на candesartan е намалило с 23% (р=0.0004) първичния краен показател за сърдечносъдова смърт и хоспитализация по повод на СН.

– CHARM-added обхваща 2548 болни със СН (NYHA II-IV) и LVEF <40% на терапия с АСЕ инхибитори, които са получили candesartan до 32 mg дневно или плацебо. Резултатите показват, че добавянето на candesartan е намалило сигнификантно (с 15%) първичния показател за краен изход (р=0.011) и честотата на хоспитализации (р=0.023). Candesartan е намалил риска за първично събитие при пациенти на терапия с бета-блокери като добавка към АСЕ инхибитори.

– CHARM-preserved включва 3023 болни със СН (NYHA II-IV) с LVEF >40%, които са получили candesartan до 32 mg дневно или плацебо. Около 20% в групата с candesartan и 19% в плацебо групата са приемали ACE инхибитор. И в двете групи 56% от болните са приемали бета-блокери.

В групата с candesartan e имало намаление (с 11%) на първичния показател за сърдечносъдова смърт или хоспитализация по повод СН. В същата група е регистрирана и сигнификантно по-ниска честота на хоспитализация по повод на СН (402 срещу 566 случаи, р=0.014).

Проспективен анализ на данните от CHARM показват, че candesartan намалява общата смъртност (с 12%, р=0.018), сърдечносъдовата смъртност (с 16%, р=0.005) и хоспитализацията по повод СН (с 24%, р<0.001) при болни с LVEF <40%. Предимства от терапията с медикамента са отчетени при подгрупите пациенти на терапия с АСЕ инхибитори, бета-блокери и spironolactone.

Резултатите доказват, че candesartan намалява сърдечносъдовата смъртност или нефатален МИ (с 13%, р=0.004), нефатален МИ (с 23%, р=0.03) и композитния показател за фатален МИ, внезапна сърдечна смърт или нефатален МИ (с 23%, р=0.03). Терапията с медикамента е довела до сигнификантно намаление на честотата на новопоявил се диабет тип 2 (с 22%, р=0.02) и предсърдно мъждене (с 19%, р=0.048).

Честотата на прекратяване на терапията поради неблагоприятни странични ефекти и лабораторни показатели е била 21% (в групата с candesartan) и 16.7% (в плацебо групата), като главни причини са били повишаване на серумния креатинин, на нивата на калий и артериална хипотония.

Обсъждане

Наличните данни подкрепят приложението на candesartan при пациенти със СН, независимо от стойностите на LVEF. Засега най-много информация е натрупана при болни със СН и намалена LVEF. Изводите от CHARM сочат, че candesartan допълнително намалява смъртността, когато се добавя към терапията с АСЕ инхибитор и бета-блокер.

Оптималната терапия при СН би трябвало да включва АСЕ инхибитор, бета-блокер и candesartan при симптоматични пациенти.

Индикациите за приложение на candesartan покриват СН NYHA II-IV. Липсата на формална индикация за NYHA IV се дължи на факта, че в CHARM тази група болни е била само 3%. Въпреки това, при подгрупов анализ е установено, че болни със СН NYHA III-IV имат полза от терапията с candesartan.

Candesartan е единственият ARB ефективен при пациенти, които не толерират ACE инхибитори и който е одобрен за тази индикация. Резултатите от CHARM-added са от особена важност, тъй като те доказват, че той намалява честотата на хоспитализации по повод СН при болни с HF-PEF.

Медикаментът има антихипертензивен ефект и намалява риска за новопоявил се диабет, които са чести съпътстващи заболявания при СН.

Предсърдното мъждене се среща често при СН и влошава допълнително симптоматиката. Намалението на този рисков фактор от candesartan е от изключителна важност, тъй като това подобрява хемодинамиката и физическия капацитет.

* candesartan е регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Atacand на Astra Zeneca (www.atacand-us.com)

Използван източник:

1. McKelvie R The CHARM program: The effects of candesartan for the management of patients with chronic heart failure Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7 (1): 9-16 http://www.expert-reviews.com