Varenicline е ефективен за лечение на никотиновата зависимост



01/11/2008
Прекратяването на тютюнопушенето е важен фактор за здравето на мъжете и жените във всички възрастови групи поради свързаната с него заболеваемост и смъртност от сърдечносъдови и ракови заболявания. Повечето пушачи са зависими обаче от никотина, което е причина за многократните неуспешни опити за отказване от цигарите. Стимулирането на никотиновите рецептори в мозъка (особено на alpha4beta2) освобождава dopamine в мезолимбичната система, а неговото повишено ниво действа като фактор за удоволствие при тютюнопушене и затвърждаване на навика. Липсата на никотин намалява отделянето на dopamine, което предизвиква симптоми на отнемане (1, 2). Никотинът има полуживот около два часа, поради което симптомите на отнемане настъпват след около 4-6 часа. Те са най-интензивни през първите няколко дни след прекратяване на тютюнопушенето и обикновено отзвучават след един месец. Основният ефект на никотина се медиира чрез ацетилхолинови рецептори (nAChR), чиито подтипове са разпространение в централната нервна система (ЦНС). Varenicline е селективни alpha4beta2 парциален агонист на никотиновите рецептори. Използването на съединения, които са селективни alpha4beta2 частични агонисти на никотиновите рецептори и в същото време блокират действието на никотина, е нов подход за лечение на никотиновата зависимост. Парциалните агонисти предизвикват ниско и средно ниво на стимулиране на dopamine за повлияване на симптомите на отмяна. Ниските нива на dopamine са свързани с по-малка зависимост, отколкото интермитентните пикове в резултат на инхалирането на никотин. Модифицирането на молекулата на растителния алкалоид cytosine** е довело до създаването на varenicline – нов, високо селективен и мощен alpha4beta2 nAChR парциален агонист. Медикаментът блокира никотиновите рецептори като в същото време води до отделянето на умерени количества dopamine и до намаляване на симптомите на отнемане. Ефективността на varenicline за спиране на тютюнопушенето се дължи на неговото частично агонистично действие на ниво alpha4beta2 никотинови рецептори, където свързването му произвежда ефект, достатъчен за облекчаване на симптомите на непреодолимо желание и отнемане (агонистично действие) при едновременно намаляване на ефектите на затвърждаване на навика и усещане за удоволствие от тютюнопушенето чрез предотвратяване на свързването на никотина с alpha4beta2 рецепторите (антагонистично действие). In vitro проучвания показаха, че varenicline предизвиква отговор от около 68% от този при свързването на никотин с alpha4beta2, а in vivo изследвания сочат, че по отношение на dopamine отговорът е 32-60%. В две рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно-слепи проучвания са включени общо 2045 пациенти над 18 години, които пушат над 10 цигари дневно. Изследваните са разделени в три групи: varenicline 1 mg два пъти дневно, buproprion с удължено освобождаване 150 mg два пъти дневно или плацебо. След период на проследяване от 12 седмици, в групата с varenicline от тютюнопушене са се отказали 44.2% - сигнификантно повече, в сравнение с bupropion (29.7%) и плацебо (17.7%) (р<0.0001). В друго фаза 3 клинично изследване, 1206 пациенти са получили varenicline 1 mg два пъти дневно, а след период от две седмици са разделени в две групи: varenicline 1 mg два пъти дневно или плацебо за още 12 седмици. Резултатите показват, че за периода 13-24 седмица от тютюнопушене са се отказали сигнификантно по-голям брой изследвани в групата с varenicline в сравнение с плацебо (70.5% срещу 49.6% съответно, р<0.001). Данни от мета-анализ върху 4924 пациенти, от които 2451 са приемали varenicline, сочат, че медикаментът е по-ефективен от buproprion за отказването от тютюнопушене (3). Препоръчителната начална доза е 0.5 mg веднъж дневно за 1-3 дни, след което се увеличава на 0.5 mg два пъти дневно за 4-7 дни до крайна доза 1 mg два пъти дневно. Продължителността на терапията е 12 седмици, като пациентите, които са се отказали от тютюнопушене в края на този период, получават още 12 седмици лечение. Varenicline e водоразтворима сол и има структура, подобна на никотина. Свързва се в умерена степен със серотониновите рецептори, което е обяснение на проявите на гадене като нежелано странично действие, водещо до отказ от терапията при около 10% от случаите. Коригирането на дозировката и прием на медикамента след хранене с чаша вода, намалява страничните ефекти. Спирането на тютюнопушенето с или без фармакотерапия се свързва с изостряне на подлежащо психично заболяване (особено депресия), поради което клиницистите трябва да наблюдават внимателно пациенти с анамнеза за психично заболяване в периода на отказване от цигарите. * Champix (varenicline) на Pfizer е регистриран в България – пълна лекарствена информация за продукта: www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/champix/H-699-PI-bg.pdf Varenicline се абсорбира напълно при перорално приложение, което не се повлиява от приема на храна; максимална плазмена концентрация се постига след 3-4 часа; свързва се в ниска степен с плазмените протеини (<20%) и не се метаболизира (за разлика от никотина) от чернодробния цитохром Р450 изоензим 2А6; по-голямата част (92%) се екскретира непроменен в урината чрез гломерулна филтрация и активна тубулна секреция (повишена плазмена концентрация при умерени и тежки форми на бъбречни заболявания); полуживотът му е около 24 часа. ** Tabex (cytosine) на Sopharma е оригинално българско лекарствено средство, което се прилага от десетилетия като средство за отказване от тютюнопушене Използвани източници: 1. Potts L. and Garwood C. Varenicline: The newest agent for smoking cessation. Am J Health-Sys Pharm 2007; 64 (13): 1381-1384 www.ajhp.org 2. Foulds J. The neurobiological basis for partial agonist treatment of nicotine dependency: varenicline. Int J Clin Pract 2006; 60 (5): 571-576 www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced/ 3. Cahill K. Nicotine receptor partial agonist for smoking cessation. Cohrane Rev Abstracts www.cochrane.org/reviews/en/ab006103.html