Enoxaparin е с предимство пред нефракционирания heparin при остър коронарен синдром



01/11/2008
Enoxaparin (Clexane)* е с предимство пред нефракционирания heparin при остър коронарен синдром (ОКС), показаха обобщените резултати от три клинични проучвания, публикувани в края на 2007. Enoxaparin е по-ефективен от нефракционирания heparin при фибринолиза и PCI след STEMI Enoxaparin (Clexane) намалява риска за фатален изход или повторен миокарден инфаркт (МИ) в сравнение с нефракционирания heparin (UFH) при болни с миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI), лекувани с фибринолиза и последваща перкутанна коронарна интервенция (PCI), показа нов анализ на данни от проучването ExTRACT-TIMI 25, публикуван в Journal of American College of Cardiology (1). Изследвани са пациенти на възраст >18 години; с исхемична симптоматика в покой за период от поне 20 min в рамките на шест часа преди хоспитализацията; със ST-елевация от 0.1 mV в две периферни отвеждания или 0.2 mV в поне две последователни прекордиални отвеждания, или с ляв бедрен блок (ЛББ). След проведена терапия с фибринолитик и Aspirin, болните са разделени в две групи: enoxaparin или UFH за времето до дехоспитализацията или за максимум осем дни. Пациентите, подложени на PCI, са получили терапия с enoxaparin 0.3 mg/kg интравенозно (ако последната подкожна доза е приложена 8-12 часа преди това) или не са получили допълнително enoxaparin (ако последната подкожна апликация е била в предходните осем часа). UFH е дозиран според активираното време на съсирване (ACT), като цел на терапията е било да се постигнат 200 s (за пациенти на терапия с инхибитор на гликопротеин IIb/IIIa) или 250 s (при които не е прилаган инхибитор на гликопротеин IIb/IIIa). Първичен краен показател за ефективност е композитен показател, включващ обща смъртност или нефатален повторен МИ в рамките на 30 дни; вторичен краен показател на нетния клиничен ефект е композитна величина, включваща обща смъртност или нефатален повторен МИ, или нефатално TIMI значимо кървене. От общо 20 479 пациенти, включени в ExTRACT-TIMI 25 - 4 676 (23%) са били подложени на PCI до 30 ден, като са били разделени по двойно сляп метод на две групи: enoxaparin (n=1103) и UFH (n=1075). Резултатите показват, че enoxaparin е свързан с намаление на честотата на PCI (22.8% срещу 24.2%, р=0.027). При пациентите подложени на PCI, честотата на фатален изход и МИ до 30 ден е била по-ниска в групата с enoxaparin, в сравнение с UFH (10.7% срещу 13.8%, р=0.001). Тези разлики са се появили преди PCI и са персистирали до 30 ден. Намалената честота на фатален изход и МИ в групата с enoxaparin се е запазила статистически сигнификантна и след корекцията за възраст, предходен прием на Aspirin, време до PCI, тютюнопушене, време от началото на симптомите до приложението на фибринолитик (фибрин-специфичен или streptokinase). Ползотворният ефект на enoxaparin по отношение на редукцията на фаталния изход или на МИ при пациенти, подложени на PCI, се е запазил при различни подгрупи от изследваните. Enoxaparin е бил свързан със сигнификантно по-ниска честота на фатален изход или МИ дори при лекуваните с инхибитор на гликопротеин IIb/IIIa. Приложението на нискомолекулния хепарин е довело до по-ниска честота на повторен нефатален МИ при пациенти, подложени на PCI (7.8% срещу 10.9%, р<0.001). Честотата на PCI не се е различавала между групите с enoxaparin и UFH (11.3% срещу 11%, р=0.53). Фатален изход или МИ са регистрирани по-рядко в групата с enoxaparin (13.0% срещу 16.7%, р=0.013). Намалението на тези показатели се е запазило статистически значимо и след корекция за възраст, предходен прием на Aspirin, продължителност на антитромботичната терапия преди PCI, тютюнопушене, време от началото на симптомите до приложението на фибринолиза, вид фибринолитик (фибрин-специфичен или streptokinase). Не е регистрирана съществена разлика в честотата на значимо кървене (1.8% срещу 2.4% в групата с UFH, р= 0.33). По отношение на показателите за безопасност, честотата на значимо TIMI кървене е била 1.4% (при enoxaparin) срещу 1.6% (при UFH) (р=0.56). В групата с enoxaparin са регистрирани по-малко случаи на инсулт до 30 ден (0.3% срещу 0.9%, р=0.006) преди и след PCI, като честотата на интракраниални кръвоизливи е била сходна между двете групи. Не е отчетена сигнификантна разлика по отношение на честотата на фатално кървене, незначително кървене и композитния показател за значимо и незначимо кървене между enoxaparin и UFH, включително при пациентите, подложени на PCI. Нетните клинични предимства на композитния показател за фатален изход, МИ или значимо кървене до 30 ден са били сигнификантно по-ниски в групата с enoxaparin. Обсъждане Един от интересните въпроси е дали по-добрата ефективност на enoxaparin се дължи на по-значимия антитромботичен ефект или на по-голямата му продължителност на действие, в сравнение с UFH. В подгрупата от пациенти, където двата антикоагуланта са приложени за сходен период от време (63.6 часа за enoxaparin срещу 58.6 часа за UFH), антитромботичната ефективност на enoxaparin е била по-значима в сравнение с UFH, без това да е било съпроводено с увеличение на честотата на фатално и нефатално кървене. Смята се, че по-добрата антитромботична активност на enoxaparin се дължи по-голямото отношение анти-Ха/анти-IIa активност. Необходимо е да се подчертае, че предимства на enoxaparin пред UFH са отчетени както при пациенти, при които медикамента е прилаган без прекъсване, така и при тези, при които терапията е прекратена, а в последствие е подновена поради провеждане на PCI. Една от опасностите за провеждане на PCI след фибринолитична терапия е рискът за инсулт. Настоящите данни сочат, че приложението на enoxaparin е свързано със сигнификантно по-ниска честота на инсулт при болни, подложени на PCI. Приложението на enoxaparin е довело до плавен преход към катетъризационната лаборатория, без необходимост от допълнителни антитромботични средства. Късното начало и намалената честота на МИ удължават времето, в което е възможно извършването на PCI след фибринолиза. Enoxaparin намалява честотата на миокарден инфаркт и фатален изход при остър коронарен синдром Enoxaparin (Clexane) е по-ефективен от UFH като допълваща антитромботична терапия при ОКС, показаха данни от мета-анализ, публикуван в European Heart Journal (2). Антитромботичната терапия се определя като основно средство за лечение на болни с ОКС, въпреки че все още се спори върху оптималната медикаментозна комбинация. Няколко големи проучвания показаха, че при миокарден инфакт със ST-елевация (STEMI) и ОКС без ST-елевация (NSTEACS), нискомолекулният хепарин (LMWH) enoxaparin е по-ефективен от UFH, но в същото време бе съобщено за по-висок риск за кървене. Цел на мета-анализа е да определи баланса ефективност/безопасност на enoxaparin в сравнение с UFH при ОКС. Включени са 12 клинични проучвания с 49 088 души със STEMI или NSTEACS. Случаите със STEMI са били ограничени до тези, в които пациентите са лекувани с Aspirin или фибринолитична терапия. Първична крайна точка е композитен показател, включващ фатален изход, МИ или значимо кървене до 30 ден. От проучванията със STEMI (n=27 131), най-голяма част от пациентите са от изследването ExTRACT-TIMI 25 (n=20 479). Болусната дозировката на enoxaparin е варирала в различите публикации; поддържащата терапия е била 1 mg/kg два пъти дневно с изключение на едно проучване, където е използвана доза от 40 mg три пъти дневно; продължителността на лечението е било 3-8 дни. UFH е прилаган в болусна доза 60 U/kg, последвана от продължителна инфузия 12 U/kg/час. В изследванията с NSTEACS (n=21 945), enoxaparin e прилаган в доза 1 mg/kg за период от 2-8 дни; дозировките на UFH са варирали между различните клинични проучвания. Анализът на данните показва, че в целия спектър на ОКС крайната точка за ефективност (фатален изход и МИ) е била сигнификантно намалена в групата с enoxaparin в сравнение с UFH (9.8% срещу 11.4%, р<0.001). Честотата на нетния композитен краен клиничен показател (фатален изход, МИ и нефатално значимо кървене) също е бил по-нисък при enoxaparin (12.5% срещу 13.5%, р=0.051). По отношение на крайните резултати е регистрирана хетерогенност между групите със STEMI и NSTEACS: - STEMI – в групата с enoxaparin са отчетени: честота на фатален изход 6.6% срещу 7.1% при UFH (р=0.097); МИ 3.4% срещу 5.1% (р<0.001); значимо кървене 2.6% срещу 1.8% (р<0.001). Честотата на фатален изход и МИ е била по-ниска в групата с enoxaparin 9.6% срещу 11.7% (р=0.002). - NSTEACS – не е отчетена сигнификантна разлика по отношение на смъртността между enoxaparin и UFH (3% срещу 3%). Честотата на МИ е била значимо по-ниска в групата с enoxaparin (8% срещу 9.1%, р<0.005), както и на композитния показател за фатален изход или МИ (10% срещу 11%, р=0.043). Честотата на значимо кървене не се е различавала съществено между групите (6.3% срещу 5.4%, р=0.419). Обсъждане Enoxaparin е по-ефективен от UFH като допълваща терапия при различни групи пациенти с ОКС. Въпреки че е регистрирана по-висока честота на значимо кървене, това е компенсирано от сигнификантно по-малкото случаи на фатален изход и нефатален МИ. Антитромботичната терапия е част от стратегията за намаляване на риска за реоклузия след успешна реперфузия при STEMI и за превенция на по-нататъшно тромбобразуване при NSTEACS. Enoxaparin действа по-рано и по-ефективно в коагулационната каскада, в сравнение с UFH (по-голяма анти-фактор Xa/анти-фактор IIa активност), което е свързано с по-малко генериране на тромбин в таргетната артерия. Медикаментът осигурява по-стабилно ниво на антикоагулация, премахва нуждата от мониториране на aPTT и позволява подкожни апликации вместо интравенозна инфузия, което освен че е по-удобно, намалява и разходите за лечение. Предходни мета-анализи изучаваха ефективността и безопасността на enoxaparin в сравнение с UFH отделно при STEMI и NSTEACS. Представеният мета-анализ е първият, който: оценява нетния клиничен ефект на enoxaparin; обхваща пациенти от целия спектър на ОКС; включва резултатите от ExTRACT-TIMI 25, с което общият брой проследени надхвърля 49 000. Нетните клинични предимства на терапията с enoxaparin са очевидни в групата със STEMI и са неутрални при NSTEACS, което се дължи на няколко причини. В проучванията с NSTEACS е отчетена по-висока честота на значимо кървене, в сравнение със STEMI (5.8% срещу 2.2% съответно). Въпреки това, не е регистрирана сигнификантна разлика в честотата на значимо кървене между enoxaparin и UFH в групата с NSTEACS, за разлика от групата със STEMI. От друга страна, намалението на честотата на фатален изход и МИ е било по-значимо в групата със STEMI отколкото при NSTEACS. Тези разлики в ефективността и честотата на кървене могат да се обяснят отчасти с по-честото извършване на коронарна реваскуларизация при NSTEACS; с разлика в съпътстващата терапия; разлика в продължителността на лечение с enoxaparin; по-голяма хетерогенност на групата с NSTEACS в сравнение с тази със STEMI. За постигане на по-точни данни за профила на безопасност на медикамента е необходимо включването и на проучвания с по-ниски дози enoxaparin при високорискови за кървене пациенти, напреднала възраст и нарушена бъбречна функция. Метод за намаление на честотата на кървене при болни с ОКС, подложени на PCI, e канюлирането на a. radialis вместо a. femoralis. Enoxaparin намалява честотата на фатален изход и рекурентен миокарден инфаркт при пациенти с пълно възстановяване на ST сегмента след фибринолитична терапия В сравнение с UFH, enoxaparin (Clexane) намалява честотата на фатален изход и рекурентен МИ при пациенти с пълно възстановяване на ST сегмента след фибринолитична терапия. Приложението на нискомолекулния хепарин подобрява крайния изход предимно чрез превенция на реоклузията при болни с успешна реперфузия след фибринолиза, отколкото чрез улесняване на началната реперфузия. Данните са от допълнителен анализ от проучването ExTRACT-TIMI, публикуван в European Heart Journal (3). Основна цел на терапията на пациенти със STEMI е да се постигне ранна реперфузия и да се поддържа коронарният кръвоток. Възстановяването на ST сегмента на серийните ЕКГ е лесен, неинвазивен сурогатен показател за епикардна и миокардна реперфузия. Ранното възстановяване на ST сегмента е свързано с по-добра краткосрочна и дългосрочна прогноза. Фибринолизата е общоприета стратегия за терапия, която постига реперфузия (възстановяване на ST сегмента) при около повече от половината от случаите. Реоклузията на засегнатата коронарна артерия след първоначална успешна реперфузия, водеща до рекурентен МИ, е свързана с три пъти по-висока честота на смъртност. Поради това, поддържането на нормален кръвоток през засегнатата коронарна артерия след фибринолиза, намалява неблагоприятния краен изход на пациентите. Цел на проучването ExTRACT-TIMI 25 ECG е да се установи връзката между приложението на enoxaparin, ранното възстановяване на ST сегмента и крайния изход при пациенти със STEMI след фибринолиза. При 3208 болни (от общо 20 479 в ExTRACT-TIMI 25) са анализирани ЕКГ (изходни и на 180 min), като изследваните са разделени в две групи – enoxaparin (по време на хоспитализацията или до осмия ден) и UFH (за поне 48 часа). Възстановяването на ST сегмента е дефинирано като пълно (70%), частично (30-70%) или липсващо (<30%), като по този показател не са регистрирани разлики между двете групи. Изводите сочат, че при пациентите с пълно възстановяване на ST сегмента (n=1100), приложението на enoxaparin е довело до сигнификантно намаление на честотата на фатален изход и нефатален рекурентен МИ на 30 ден, в сравнение с UFH (4.4% срещу 9.9%, р<0.001). Подобни резултати не са регистрирани при болни с частично или липсващо възстановяване на ST сегмента. Обсъждане Въпреки че приложението на enoxaparin не е било свързано с по-значимо възстановяване на ST сегмента на 180 min при пациенти със STEMI, подложени на фибринолиза, това е довело до значително по-ниска честота на фатален изход и рекурентен нефатален МИ при болните с пълно възстановяване на ST сегмента. Enoxaparin, приложен за периода на хоспитализация, е подобрил крайния изход при пациентите предимно чрез превенция на реоклузията, а не толкова чрез улеснение на реперфузията, смятат авторите. Клиничните предимства, наблюдавани в проучването, потвърждават известните фармакологични действия на enoxaparin – силно антитромботично действие с анти-Xa/анти-IIa, което осигурява стабилно ниво на антикоагулация, но без собствена фибринолитична активност. Липсата на разлика в честотата на реперфузия между enoxaparin и UFH (установена със степента на възстановяване на ST сегмента на 180 min след фибринолизата) не е неочаквана и е сходна с тази от предходни проучвания. Резултати от едно проучване, сравняващо enoxaparin с плацебо при пациенти, получили streptokinase, установява по-значимо ранно възстановяване на ST сегмента, което предполага, че антитромботичните средства най-вероятно потенцират не-фибрин специфичната фибринолиза, в сравнение с липсата на допълваща антикоагулантна терапия. Сигнификантното и ранно намаление на смъртността или повторния нефатален МИ, наблюдаванo при enoxaparin, най-вероятно се дължи на по-продължителната терапия и по-голямата антитромботична активност в периода, когато рискът за рецидив на тромбозата е най-голям. Сравнително ниската честота на рецидивиращи исхемични събития, наблюдавана при успешна ранна реперфузия след фибринолиза и enoxaparin, потвърждава важната роля на ранния фармакоинвазивен подход при пациенти със STEMI. Степента на възстановяване на ST сегмента след фибринолиза трябва да бъде наблюдавана стриктно, като при липса на такава е наложително извършването на спешна реваскуларизация, независимо от предходното лечение. Пациентите, при които е постигната реперфузия с фибринолитична терапия и които са лекувани с интензивна медикаментозна терапия, имат най-нисък риск за рецидив на исхемичните усложнения. Изводите за клиничната практика - enoxaparin (Clexane) е с предимства пред нефракционирания heparin при пациенти със STEMI, подложени на PCI след фибринолитична терапия - допълващата антитромботична терапия с enoxaparin е свързана със сигнификантно по-добра ефективност в сравнение с нефракционирания heparin при различни групи пациенти с остър коронарен синдром - в сравнение с UFH, enoxaparin намалява честотата на фатален изход и рекурентен МИ инфаркт при пациенти с пълно възстановяване на ST сегмента след фибринолитична терапия *enoxaparin е регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Clexane (на Sanofi-Aventis) За допълнителна информация: Медицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) Enoxaparin е свързан с по-ниска честота на ранно значимо кървене след планова PCI. CardioD 2007, Бр. 2, октомври Превенция на венозния тромбемболизъм при злокачествени заболявания. MD 2007, Бр. 3, май Нови правила за диагноза и лечение на венозния тромбемболизъм. MD 2007, Бр. 2, март Марс и Венера – определя ли полът различен риск за венозен тромбемболизъм? MD 2007, Бр. 2, март Два ефективни начина за профилактика на венозния тромбемболизъм. MD 2007, Бр. 2, март Enoxaparin е с предимство за превенция на венозен тромбемболизъм при остър исхемичен инсулт. MD 2007, Бр. 2, март Предимства на продължителната антитромботична профилактика с enoxaparin (Clexane). MD 2006, Бр. 10, декември Венозен тромбемболизъм. MD 2006; Бр. 8, октомври Използвани източници: 1. Gibson C., Murphy S., Braunwald E. Percutaneous coronary intervention in patients receiving enoxaparin or unfractionated heparin after fibrinolytic therapy for ST-segment elevation myocardial infarction in the ExTRACT-TIMI-25 Trial. JACC 2007; 49 (23): 2238-2246 http://content.onlinejacc.org 2. Murphy S., Gibson C., Braunwald E. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J 2007; 28 (17): 2077-2086 http://eurheartj.oxfordjournals.org 3. Scirica B., Morrow D., Braunwald E. et al. A strategy of using enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy reduces death and recurrent myocardial infarction in patients who achieve early ST-segment resolution after fibrinolytic therapy. Eur Heart J 2007; 28 (17): 2070-2076