Дългосрочна ефективност и безопасност



01/11/2008
След първата балонна ангиопластика, извършена през седемдесетте години, перкутанната коронарна интервенция (PCI) се превърна в един от основните методи за лечение на коронарна болест (КБ). Съвременната PCI се базира на напредъка в технологиите и фармакологичната терапия, като има за цел да преодолее три основни проблема: механични проблеми, свързани с балонната дилатация и имплантирането на стент; превенция на тромбоцитната активация и агрегация, свързани с образуването на тромб; намаление на честотата на рестеноза (1). Съвременният дизайн и новите материали позволяват ефективно достигане с балони и стентове до дистални отдели на коронарните съдове, които често са ригидни, нагънати и с една или повече стенози. Двойната антитромбоцитна терапия – комбинация от acetylsalicylic acid (ASA) и тиенопиридиново производно (най-често clopidogrel), намали честотата на свързаната с PCI тромбоза. Навлизането в клиничната практика на медикамент-отделящите стентове (drug eluting stents - DES) намали и честотата на рестеноза с 60-70% при различни типове лезии и разнородни групи пациенти. DES бяха определени като „революционна технология“, поради което получиха бързо одобрение от страна на регулаторните органи. Натрупаният с тях опит позволи да се извърши оценка на средносрочната и дългосрочната им ефективност и безопасност. Все още обаче е актуален въпроса дали DES окончателно преодоляват проблема с рестенозите, които са „Ахилесовата пета“ на PCI, и ако „да“ – на каква цена? Ефективност на DES Въпреки съществения напредък в областта на дизайна на балона, честотата на значима стеноза (20-40%) остава основният недостатък на PCI без имплантиране на стент. Намалението на честотата на рестенози чрез системно прилагане на rapamycin при опитни животни доведе до създаването на покрити с полимери стентове, които отделят минимални количества антипролиферативни медикаменти, потискащи неоинтималната хиперплазия. За клинично приложение са одобрени повече от 20 вида DES, но основните изводи за ефективността и безопасността им идват от три модела: Cypher (отделящ sirolimus, SES); Taxus (отделящ paclitaxel, PES); ENDEAVOR (отделящ zotarolimus, ZES). Първото проучване, проведено с DES при 30 пациенти, установи, че приложението на SES е свързано с 0% стенози на четвъртия месец от имплантирането. В последствие са проведени две рандомизирани контролирани клинични изследвания – RAVEL (240 пациенти) и SIRIUS (1058 пациенти), които сравняват ефектите на SES с метални стентове (BMS). Резултатите показват сигнификантно намаление на честотата на рестенози в групите със SES - 0% срещу 28.8% (в RAVEL) и 3.2% срещу 35.4% (в SIRIUS), след шест месечно ангиографско проследяване. По подобен начин, честотата на значими неблагоприятни сърдечни събития (МАСЕ) е била сигнификантно по-ниска в групите със SES, в сравнение с BMS. На основата на резултатите от тези две проучвания върху 1296 болни, FDA препоръча през 2003 приложението на SES при пациенти с нелекувана коронарна стеноза с дължина <30 mm и диаметър на съда 2.5-3.75 mm. Подобни резултати доведоха до регистрирането на PES (през 2004) и ZES (одобрен в Европа, очаква регистрация в САЩ). Наличните данни за ефективността и безопасността на DES обхващат повече от 50 рандомизирани и нерандомизирани клинични проучвания. Общите изводи показват, че в краткосрочен и средносрочен план DES са високоефективни за превенция на рестенози, а безопасността им е сходна с тази на BMS. Скорошен мета-анализ върху 8987 пациенти (4574 с DES и 4413 с BMS) показа сигнификантно по-ниска честота на рестенози и MACE при DES (10.1 срещу 19.9%, р<0.001), както и по-ниска честота на ангиографски доказана рестеноза (10.5 срещу 31.7%, р<0.001). Не са установени значими разлики по отношение на смъртността, честотата на тромбоза на стента или наличието на Q- и non-Q миокарден инфаркт (МИ). Въпреки че всички модели DES са със сигнификантно предимство пред BMS, те се различават помежду си. Проучване, което сравнява SES и PES, установи по-висока честота на MACE при PES на шестия месец (6.2 срещу 10.8% съответно, р=0.009), което се е дължало основно на по-ниската честота на реваскуларизация в групата със SES (4.8 срещу 8.3%, р=0.3). ENDEAVOR III сравнява директно ефектите на SES и ZES. Резултатите от проучването показват по-висока честота на ангиографска загуба на лумен и бинарна рестеноза при ZES. Въпреки по-слабите антипролиферативни свойства на ZES, крайният клиничен изход между двете групи е бил сходен – таргетна реваскуларизация на лезия (TLR) 3.5% при SES срещу 6.3% при ZES (р=0.34). ENDEAVOR IV сравнява директно ZES с PES; резултатите на деветия месеца и в края на първата година показват, че ZES има сходни с PES качества по отношение на първичната крайна точка - таргетна съдова недостатъчност (TVF), TVR, фатален изход и МИ. Въпреки че DES са високо ефективни за намаление на честотата на рестенози при de novo лезии с умерена дължина и диаметър, данните за анатомично комплексни лезии (дълги и бифуркационни стенози; стенози на ствола на лява коронарна артерия; хронична оклузия; венозни графтове; високорискови пациенти с диабет и остър коронарен синдром) са ограничени. - дълги стенози. Част от наличните данни подкрепят прилагането на DES при дълги стенози. При подгрупа от 100 пациенти в C-SIRIUS (лезии с дължина 15-32 mm; честота на ангиографски рестенози – SES - 2.3%, BMS - 52.3%; и TLR – SES - 4%, BMS - 18%) и 96 болни от регистъра RESERCH (средна дължина на лезията 61.2 mm; честота на ангиографска рестеноза 11.9%; TLR 4.2%) се доказва клиничната ефективност на DES при дълги коронарни стенози. Нови резултати от TAXUS IV (448 пациенти със средна дължина на лезията 20.6 mm) потвърди сигнификантно по-ниската честота на TLR (PES-6.8%; BMS-18.9%; p<0.001). Допълнителен анализ на данните показа, че дължината на лезията е независим предиктор за рестеноза, дори при имплантирането на DES. Отношението честота на ангиографска рестеноза/дължина на лезията е 4% (при 51 mm). - бифуркационни стенози. Изследванията с DES при бифуркационни стенози са ограничени, като не съществуват рандомизирани клинични проучвания, които директно да сравняват DES с BMS при тази коронарна патология. Повечето публикации са насочени към оптималната техника за поведение на коронарни бифуркационни стенози – сравнение между два DES на основния и страничния клон (MV+SB) или стентиране на основния клон плюс оптимална терапия на страничния клон (MV). Nordic Bifurcation Study е най-голямото проучване за бифуркационни стенози със SES (413 пациенти), разделени в две групи: MV+SB или MV. Резултатите показват липса на сигнификантна разлика по отношение на честотата на MACE и ангиографската рестеноза между двете групи; честотата на TLR е била 5-18%. Крайният изход при бифуркационни стенози зависи от способността за постигане на оптимална поддръжка на стените на кръвоносния съд, което при наличния дизайн на стентовете не винаги е възможно. За преодоляването на този недостатък се разработват бифуркационни стентове (включително саморазгъващи се), които в момента преминават различни етапи на проучване. - хроничните оклузии на коронарните артерии са част от индикациите за PCI (до 5% от всички случаи). До сега не е провеждано рандомизирано клинично проучване за ролята на DES в тези случаи. Резултати от малки (с участието на до 100 души) изследвания, които сравняват честотата на рестеноза и TLR при тази група болни, показват предимство на DES пред BMS - честота на рестенози 2-19% (при DES) срещу 32-51.1% (при BMS). - стенозата на ствола на лява коронарна артерия е друга важна област за приложение на DES (традиционен обект на сърдечната хирургия). Няколко малки проучвания показват ниска честота на рестеноза, MACE и TLR при DES, в сравнение с BMS. Липсва сигнификантна разлика по отношение на най-важните клинични показатели за крайния изход (фатален изход; композитен показател за фатален изход, Q-МИ, или инсулт; TVR) при стентиране или аорто-коронарен бай-пас (CABG) при пациенти с патология на ствола на лява коронарна артерия, показаха резултатите от MAIN-COMPARE, публикувани през март. Авторите са включили 1102 пациенти, разделени в две групи: имплантиране на стент (n=1102) и CABG (n=1138), проследени за 2.8 години (в групата с PCI) и 3.2 години (в групата с CABG). С интерес се очакват резултатите от проучването SYNTAX, което директно сравнява DES с CABG при комплексни стенози в тази област, където оперативното лечение е високо ефективно и с отлични дългосрочни резултати. - венозни графтове. Наличните данни за приложението на DES при стеноза на венозни графтове са противоречиви и са основно от нерандомизирани клинични проучвания. Някои от тях показват подобрен краткосрочен и средносрочен резултат (честота на рестеноза 10%; TLR – 3.3%) в сравнение с BMS (честота на рестеноза 26.7%; TLR – 19.8%), но други изследвания не са така категорични. Резултати от германски регистър (Prospective Multicenter German Cypher Stent Registry) сочат сходна честота на реоклузия при SES и BMS (около 20%) при стеноза на венозни графтове. Окончателните изводи от проучването RRISC не подкрепят приложението на SES за тази индикация. - високорискови пациенти. Все още продължават дискусиите за мястото на DES при високорискови пациенти (например с диабет и ОКС). Диабетиците са с най-лош краен изход след коронарна реваскуларизация, независимо от приложения метод. Първоначалните резултати от подгрупови анализи при болни с диабет от проучванията RAVEL, SIRIUS и TAXUS IV са окуражаващи по отношение на сигнификантното намаление на честотата на рестеноза, TLR и/или MACE при имплантиране на DES. ARTS II сравнява SES и CABG по отношение на честотата на MACE след едногодишно проследяване при диабетици, като крайните резултати са сходни в двете групи (SES-15.7%; CABG-14.6%). Въпреки това, честотата на TLR е била значително по-висока в групата със SES (12.4% срещу 4.2% съответно). Изводите са окуражаващи, но не трябва да се забравя, че броят на включените пациенти с диабет е сравнително малък. Към момента съществуват само две рандомизирани клинични проучвания при болни с диабет. DIABETES сравнява крайните резултати при 80 пациенти, разделени в две групи: SES или BMS. На деветия месец от проследяването е установено, че честотата на TLR и MACE е била значително по-ниска в групата със SES. ISAR-DIABETES изследва приложението на SES и PES при диабетици. Въпреки че при SES е регистрирана по-ниска честота на късна загуба на лумен, по отношение на крайните резултати не е имало съществена разлика между двете групи. За сега съществува ограничена информация за оптималната фармакологична терапия при диабетици, подложени на PCI с DES. За окончателното решаване на проблема се очаква публикуването на резултати от протичащи в момента изследвания (FREEDOM и CARDIA), които имат за цел да оценят специфичните проблеми при тази група болни. първична PCI. До сега са публикувани седем рандомизирани клинични проучвания за приложението на DES при ОМИ – четири показват сигнификантно намаление на MACE, а останалите три – несигнификантно намаление на събитията при DES. Данни от скорошен мета-анализ сочат, че честотата на MACE (фатален изход, повторен МИ и реваскуларизация) е сигнификантно по-ниска при DES (DES 4.8% срещу BMS 17.6%), което се е дължало основно на значимо намаление на TLR в групата с DES (4.8% срещу 12% съответно). Трябва да се има предвид, че честотата на фатален изход, повторен МИ и тромбоза на стента е била сходна между групите с DES и BMS. Все още липсват данни за дългосрочна (>1 година) честота на тромбоза на стента или преживяемостта при DES след първична PCI. Въпреки ограничените данни за приложението на DES при различни клинични ситуации е налице значително увеличение на имплантирането на този тип стентове, включително при нерегистрирани (off-label) индикации. Според някои критици, само 20% от случаите на използване на DES са доказателствено базирани. През последните години това засили интереса към средносрочните и дългосрочните данни за безопасността на този модел стентове. Безопасност на DES Одобрението на DES от регулаторните органи в Европа и САЩ бе последвано от редица проучвания, свързани с безопасността и най-вече с риска за фатален изход, тромбоза на стента и честотата на инфаркт. Оценката на резултатите е затруднена поради използването на различни дефиниции за смъртност (обща смъртност срещу сърдечна смъртност срещу несърдечна смъртност) и тромбоза на стента (определена по клинични или ангиографски критерии), както и времето на настъпването на тромбозата (ранна, късна или много късна). Тромбозата на стента е най-значимият фактор за ранен и късен фатален изход и МИ след PCI, поради което тя заема централно място в клиничните изследвания. Перипроцедурното приложение на двойна антитромбоцитна терапия и интрапроцедурното използване на heparin и/или инхибитори на glycoprotein IIb/IIIa намали честота на тромбоза на BMS <1% до 30 ден. Въпреки това, съществува загриженост за честотата на късната тромбоза при DES, тъй като продължителността на първоначалните постмаркетингови проучвания бе до една година след имплантирането. Данни от мета-анализ на Bavry и сътр. върху 14 рандомизирани клинични проучвания с 6675 пациенти показа, че честотата на много късната (>1 година) тромбоза е 4-5 пъти по-висока при DES, в сравнение с BMS. В подобен мета-анализ на Nordmann и сътр. (17 клинични проучвания с 8221 пациенти) не бе установена значима разлика между DES и BMS по отношение на тромбозата в края на първата година. В края на втората година от проследяването е отчетена по-висока несърдечна смъртност в групата с DES. В отговор на тези резултати, бе проведен допълнителен анализ на данни от наличните клинични проучвания с DES. Нов мета-анализ на Stone и сътр. (девет изследвания с 5300 пациенти) показа липса на съществена разлика в честотата на тромбоза на стента при DES и BMS, отчетена в края на четвъртата година. Трябва обаче да се има предвид, че честотата на тромбоза при DES за периода между 1-3 година е била сигнификантно по-висока от тази при BMS (р=0.028). Проучване на Daemen и сътр. върху 8146 болни за средносрочните усложнения при имплантиране на стентове също показа по-висока честота на тромбози при DES (средно 0.6% годишно). Тромбозирането на стента може да настъпи във всеки един момент и не винаги е свързано със спиране на двойната антитромбоцитна терапия. Най-честите предиктори за усложнението са били диабет и остър коронарен синдром към момента на хоспитализация. Въпреки че тромбозата на стент и несърдечната смъртност са редки (засягат 0.5-1% от пациентите), при имплантиране на повече от един милион DES годишно, те са отговорни за 10 000 случая на късни усложнения. Данни от скандинавския регистър SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry) с 6033 пациенти с DES и 13 738 с BMS показват, че след шестия месец от процедурата се наблюдават сигнификантно по-висок процент усложнения (фатален изход и МИ) при DES, в сравнение с BMS. От друга страна, честотата на тромбози, макар и по-висока при DES, не е била статистически значима. Както и при проучването на Daemen и сътр., е установен 0.5% годишен риск за фатален изход и 0.5-1% повишен риск за МИ при DES. Точният механизъм на тромбозата на стента не е ясен. Патоанатомични проучвания показват, че за разлика от BMS, имплантирането на DES води до изразена локална възпалителна реакция, която в последствие преминава през фаза на реендотелизация и ремоделиране на стената на засегнатата коронарна артерия. Клинично тези промени могат да доведат до късна малпозиция на стента и формирането на съдова аневризма. Изследвания с интравазален ултразвук (IVUS) сочат късна малпозиция на стента в 21% (в RAVEL) и 10% (в TAXUS-I); честотата на късно формиране на аневризма е била 1.4% (в TAXUS-V). Локални промени в стентирания участък, комбинирани с повишена тромбогенност (често причинена от прекратяване на антитромботичната терапия 6-12 месеца след процедурата), създават условия за възникване на интракоронарен тромб. Тази хипотеза се потвърждава от данни за повишена честота на късна тромбоза на стент след преминаване от двойна към единична антитромбоцитна терапия при DES. Наличните данни предизвикват тревога поради неяснотите за дългосрочната безопасност при широкото приложение на DES. В този смисъл е и последното становище на FDA (от декември 2006), според което използването на DES за одобрените индикации е безопасно и ефективно, а рискът от късна тромбоза не надвишава предимствата на DES (намалена честота на рестеноза и необходимост от повторна реваскуларизация). От друга страна, отношението риск/полза при употребата на DES извън тези индикации („off-label“) е неясно и с превес на късните усложнения. Д-р Ивайло ТРАЯНОВ За допълнителна информация: Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) DES или BMS? MD 2007 Брой 8, декември Коронарните стентове – поглед в бъдещето Кардио D 2006; Брой 1 ACC 2005. Фокус върху покритите с медикамент стентове. Кардио D 2005; Брой 1 Стентът Cypher - ефективен и безопасен при клинично приложение. MD 2005; Брой 7, септември Факти за стентираната ангиопластика. MD 2005; Брой 7, септември Алергия към метали и риска от рестеноза на стентирани пациенти. MD, 2005; Брой 10, декември Стентовете - анализ на съотношението цена/ефективност. MD, 2005 Брой 10, декември Коронарните стентове могат да предизвикат алергични реакции. MD, 2006; Брой 2, февруари Използван източник: 1. Melikian N. et Wijns W. Drug-eluting stents: a critique. Heart 2008; 94: 145-152 http://heart.bmj.com