Бъдещето на липидопонижаващата терапия



01/11/2008
При терапията на дислипидемиите се прилагат два основни класа медикаменти: инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини) и липидорегулиращи средства като никотинова киселина (niacin) и fenofibrate. Статините са с доказана ефективност за намаляване на нивата на липопротеините с ниска плътност (LDL-С) и за протекция срещу коронарни събития. Липидорегулиращите средства се считат за допълваща терапия към статиновата за модифициране на субфракциите липопротеини в допълнение на LDL-C. За съжаление, нито един от съществуващите медикаменти (или комбинации) не са ефективни при всички форми и степени на дислипидемия, поради което продължава разработването на нови средства за допълнително намаляване на риска за коронарна болест (КБ). За пациенти, които не могат да постигнат прицелните стойности на липидните субфракции, препоръчвани от стандатите, съществуват някои нови средства за намаление на LDL-C и non-HDL-C, повлияване на триглицеридите или повишение на HDL-C. 1. CEPT (трансферен протеин на холестериловия естер) инхибитори. Разработването на първият представител на тази нова група медикаменти (torcetrapib) бе спряно от фирмата-производите Pfizer след публикуването на резултати от фаза 3 клиничното проучване ILLUMINATE, поради сигнификантно по-високи сърдечносъдови събития и фатален изход. Последващ анализ на данните показа, че описаните усложнения не са директно свързано с инхибирането на CEPT. Създадените на основата на химическата структура на torcetrapib съединения не показват същите неблагоприятни страничи ефекти (повишаване на кръвното налягане и активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон) при опитни животни и ранни клинични изпитвания. - RO4607381 (известен и като R1658/JTT-705) е разработен от Roche, като в момента преминава фаза 3 клинични проучвания. Обобщените резултати от пет фаза 2 изследвания (представени през тази година на конгреса на American College of Cardiology) сочат, че приложението на медикамента (самостоятелно или в комбинация със статини) като цяло се понася добре и не е свързано с повишение на сърдечносъдовите усложнения при болни с тип 2 хиперлипидемия, КБ (или еквивалент). В едно от изследванията (с четири седмична продължителност) при болни с тип 2 дислипидемия е приложен RO4607381 300 mg, 600 mg, 900 mg или плацебо. В три други проучвания е използвана комбинирана терапия с RO4607381 300 mg, 600 mg, 900 mg или плацебо, и при болни с тип 2 дислипидемия, КБ или еквивалент на КБ са използвани 300 mg, 600 mg, 900 mg, плацебо в комбинация с pravastatin, atorvastatin, или simvastatin. Данните от 12-седмичното комбинирано лечение с pravastatin са анализирани отделно. Резултатите показват сходна честота на неблагоприятни сърдечносъдови странични ефекти на RO4607381 (независимо от приложената доза) и плацебо. Като свързани с терапията са преценени един случай на палпитации (при доза 900 mg), един случай на стенокардия (при доза 300 mg), един случай на гръдна болка и диспнея (при доза 600 mg) и един случай на миокарден инфаркт (при доза 900 mg). Не са регистрирани промени в стойностите на средното систолно и диастолно налягане, както и на сърдечната честота при различните дозировки на медикамента. Най-честите странични ефекти са били главоболие, миалгия, световъртеж, диария, болки в корема и флатуленция. В момента RO4607381 преминава фаза 3 клинична програма при високорискови пациенти, за които се предполага, че ще се повлияят значимо от инхибитор на CEPT. Изследванията са рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани и ще оценят ефекта на медикамента върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при клинично стабилни болни със скорошен остър коронарен синдром (ОКС). Пациентите (n=15 600) са разделени в две групи: RO4607381 600 mg или плацебо, приложени веднъж дневно, заедно със стандартна терапия за ОКС, включваща Aspirin, антихипертензивни средства и статини. Окончателните резултати се очакват през 2012. Още две проучвания изследват ефектите на инхибирането на CEPT. В първото се измерват стойностите на кръвното налягане и ендотелната функция за период от 12 месеца при 500 болни с КБ (или еквивалент), разделени в две групи: RO4607381 или плацебо. Второто е двугодишно образно изследване с позитронна емисионна томография (РЕТ), компютърна томография (СТ) и магнитно резонансно изобразяване (MRI) за влиянието на медикамента (в доза 600 mg) върху обема на атеросклеротични плаки при 100 болни с КБ (или еквивалент). - anacetrapib e СЕРТ инхибитор, който преминава през фаза 2 клинични проучвания и за който се предполага, че не притежава неблагоприятните странични ефекти на torcetrapib. 2. Инхибиторите на фосфолипаза А2 (PLA2) имат липидомодифициращ ефект in vitro, който се изразява в хидролизиране на фосфолипидите и усиленото им поемане от макрофагите. Крайните метаболити са лизофосфолипиди и мастни киселени (основно арахноидонова киселина). За рискови фактори са изследвани както липопротеин-свързаната фосфолипаза А2 (Lp-PLA2), така и секреторната фосфолипаза А2 (sPLA2). Lp-PLA2 може би е връзката между окислените LDL-C и нестабилността на атеросклеротичните плаки. Високите плазмени нива на Lp-PLA2 са свързани с повишен риск за сърдечносъдови събития. Поради това, инхибирането на Lp-PLA2 може да има потенциална роля в анти-инфламаторните процеси за намаляване на сърдечните усложнения. - darapladib (SB 480848) е селективен Lp-PLA2 инхибитор на GSK, който преминава фаза 2/3 клинични изследвания за лечение на атеросклероза. Резултатите от фаза 2 клиничните aпроучвания показват, че медикаментът (в комбинация с atorvastatin) е свързан с продължителна, дозо-зависима инхибиция на Lp-PLA2 активността при болни с КБ (или еквивалент). Проучването е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и включва 959 болни на терапия с atorvastatin 20 или 80 mg, разделени в четири групи: darapladib 40, 80, 160 mg или плацебо веднъж дневно за период от 12 седмици. Резултатите показват значимо и продължително потискане на активността на Lp-PLA2 във всички дозови режими, в сравнение с плацебо. Сигнификантно намаление на инфламаторните биомаркери е наблюдавано при доза от 160 mg. След период на наблюдение от 12 седмици, darapladib 160 mg е понижил нивата на interleukin 6 (IL-6) с 13% и на С-реактивния протеин (CRP) с 13%, в сравнение с плацебо, което предполага значително намаление на възпалителните реакции. Не са наблюдавани съществени промени в активността на миелопероксидазата и матриксната металопротеиназа. По време на изследвания период, не са наблюдавани значими неблагоприятни ефекти върху ЕКГ и кръвните показатели, в сравнение с плацебо; не са регистрирани епизоди на повишение на креатинкиназата или случаи на рабдомиолиза. Darapladib не е предизвикал промени в биомаркерите на тромбоцитна активност (P-селектин, CD40 лиганда и уринния 11-дехидротромбоксан В2). Значими странични ефекти са наблюдавани при 3% от болните, а неблагоприятни сърдечносъдови усложнения – при <1% (най-често стенокардна симптоматика). С най-голяма полза от терапията с darapladib са пациентите, рискови за или с нестабилни атеросклеротични плаки преди и след МИ или исхемичен инсулт, е заключението на авторите. Тази група болни могат да се идентифицират с Plac-тест, който измерва плазмената Lp-PLA2 и е одобрен като средство за оценка на риска за КБ и исхемичен инсулт, свързани с атеросклероза. Резултатите от друго фаза 2/3 проучване с медикамента (IBIS-2) се очакват в края на годината. В него са включи 330 пациенти с ангиографски доказана КБ, които получават стандартна терапия. Изследването е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и оценява ефектите на darapladib върху състава на атеросклеротичните плаки. Ефективността и безопасността на медикамента е на базата на измерваните обем на ендотелните плаки и циркулиращите биомаркери. - varespladib (A-002) на Anthera Pharmaceuticals е перорален инхибитор на sPLA2, потискащ три от 10 идентифицирани изоформи на ензима (IIA, V и X), за които се смята, че участват активно в процесите на атеросклероза. sPLA2 е значим рисков фактор за ендотелна дисфункция при пациенти с КБ. Резултати от фаза 2 клиничното проучване PLASMA показаха, че varespladib намалява с 69-96% активността на sPLA2 и стойностите на LDL-C (с 8-11.9%), в сравнение с плацебо. Изследването е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и включва 393 пациенти със стабилна КБ, 66% от които са добре контролирани на терапия със статини. За период от осем седмици е приложен varespladib 50 mg (n=79), 100 mg (n=80), 250 mg (n=78), 500 mg (n=77) или плацебо (n=79) два пъти дневно към стандартна за заболяването терапия. Резултатите сочат значимо (с 87%) намаление на sPLA2 IIA, в сравнение с плацебо (р<0.0001), като максималната редукция е наблюдавана в края на втората седмица от терапията. Намалението на LDL-C в края на осмата седмица е било значимо за всички режими на дозировка на медикамента в сравнение с плацебо, като максималната редукция е била по-голяма при комбинираното приложение със статин. Стойностите на окисления LDL са намалели с 6.7%, а тези на CRP – с 56% срещу 25% в плацебо групата. Честотата на неблагоприятни странични ефекти е била сходна между групите с varespladib и плацебо (47% срещу 44%), като най-чести са били: главоболие (6.4%), гадене (5.4%) и диария (3.8%). Повишение на стойностите на ALAT и ASAT е съобщено съответно при 3.2 и 2.9%. При един пациент в групата с varespladib е отчетено обостряне на ХОББ при доза от 50 mg. Според авторите, проучването е от особено значение, тъй като при него е установен липидомодифициращ ефект на фона на терапията със статини. Приложението на varespladib ще е от полза при болни с КБ, които въпреки приема на статини са изложени на повишен риск за сърдечносъдови събития. Първоначални данни от второ фаза 2b клинично проучване показаха, че еднократният дневен прием на varespladib намалява стойностите на sPLA2 и LDL-C, което потвърждава резултатите от PLASMA. Изследването е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и включва 140 болни с КБ, които са на терапия (веднъж или два пъти дневно) с медикамента или получават плацебо, плюс стандартно за заболяването лечение за период от осем седмици. Първична крайна точка е намалението на нивата на sPLA2, а вторична – нива на серумните липиди и възпалителните маркери. Окончателните резултати се очакват в края на годината. 3. Fenofibrate се прилага в комбинация със статини за намаление на LDL-C, общия холестерол, триглицеридите и аполипопротеин B (Аpo B), както и за увеличение на HDL-C при възрастни пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия. Стандартите на NCEP ATP III препоръчват фибратите да се прилагат в комбинация със статин при случаи с висок LDL-C и/или повишени триглицериди/нисък HDL-C. Fenodibrate се препоръчва за комбиниране със статини, тъй като за разлика от останалите фибрати не повлиява катаболизма им и не увеличава риска за миопатия. Резултати от клинични проучвания доказаха ефективността на комбинацията fenofibrate/статин върху липидните нива, в сравнение с монотерапията със статин при болни със смесена дислипидемия и диабетици с комбинирана хиперлипидемия. Резултати от голямо проучване, което сравнява ефектите на fenofibrate/simvastatin с монотерапия със simvastatin при пациенти с диабет тип 2, се очакват през 2013. Fenofibrate след прием се хидролизира до фенофибратна киселина. Сол на фенофибратната киселина (choline fenofibrate на Abbott и Solvay) преминава обзор от FDA като монотерапия или за терапия в комбинация със статини. Тъй като медикаментът представлява активна субстанция, неговият фармакокинетичен профил се различава от този на fenofibrate. Две фаза 3 клинични проучвания на choline fibrate плюс atorvastatin или simvastatin показват, че комбинираното лечение подобрява плазмените нива на ключовите липиди при пациенти със смесена дислипидемия, в сравнение със съответната монотерапия. Изследванията са рандомизирани, многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани и включват 2698 болни със смесена дислепидемия, при които choline fenofibrate e прилаган в доза от 135 mg. Данните сочат, че комбинираната терапия с atorvastatin или simvastatin 20 или 40 mg води до сигнификантно по-значимо увеличение на HDL-C и намаление на триглицеридите и LDL-C, в сравнение със съответната монотерапия. Choline fibrate е свързан и с подобрение на вторичните крайни точки на изследването (не-HDL-C, Apo B, общ холестерол и VLDL-C). Комбинираната терапия е толерирана добре, като не са наблюдавани случаи на рабдомиолиза, чернодробни, бъбречни и мускулни усложнения. Резултати от фаза 3 клинично проучване за комбинацията на choline fibrate и rosuvastatin при повече от 1400 болни се очакват в края на годината. Друго важно изследване с медикамента оценява ефектите при комбинации със simvastatin, atorvastatin и rosuvastatin при 1911 пациенти със смесена дислипидемия за период от 52 седмици. При одобрение от страна на FDA, choline fibrate ще се продава в САЩ с търговското име TriLipix. В момента Abbott и AstraZeneca разработват комбиниран препарат с фиксирани дози choline fibrate и rosuvastatin.