Нови терапии при дислипидемия



01/10/2007
Резултатите от най-новите рандомизирани клинични проучвания показаха, че прицелните стойности на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) трябва да са по-ниски, отколкото се препоръчваше в досегашните стандарти за лечение, и че голяма част от пациентите не могат да постигнат желаното понижение на LDL-C, въпреки че са на оптимална терапия със статини. Създадени бяха нови схеми за лечение, които включват комбинирана терапия със статини, ezetimibe, никотинова киселина и фибрати. Въпреки наличието на тези медикаменти, продължава търсенето на препарати, които да са по-ефективни за намаляването на LDL-C. Понижаване на LDL-C Lapaquistat (TAK-475 на Takeda) e инхибитор на скваленовата синтетаза, за който се смята, че е с предимства пред инхибиторите на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазата. HMG-CoA катализира конверсията на HMG-CoA до мевалонат, което лимитира чернодробната синтеза на холестерол. Скваленовата синтетаза катализира димеризацията на фарнезил-пирофосфат до сквален и действа по веригата след HMG-CoA. Това е първият етап от системата на холестероловия биосинтез, която изцяло е свързана с продукцията на холестерол. Изследователите смятат, че блокирането на ензимa ще избегне ефектите от намаленото образуване на междинни продукти в процесите след HMG-CoA редуктазата. Инхибиторите на скваленовата синтетаза се проучват през последните няколко години, но досега само lapaquistat (самостоятелно или в комбинация с atorvastatin) е стигнал до фаза 3 клинични проучвания. Медикаментът има два активни метаболита (M-I и M-II) , които инхибират синтеза на холестерол и на триглицеридите. Ранните фармакологични проучвания показаха, че lapaquistat се абсорбира бързо при перорално приложение, метаболизира се в черния дроб и се екскретира с изпражненията. При опити върху доброволци е установено намалението на LDL-C при приложението на медикамента. Фаза 2 клинично проучване изследва ефектите на различни дози lapaquistat в сравнение с atorvastatin при пациенти с първична хиперхолестеролемия, при които той намалява сигнификантно LDL-C, общия холестерол и аполипопротеин В (apoB), макар че тези разлики не са сигнификантни в сравнение с atorvastatin. За разлика от atorvastatin обаче, високите дози lapaquistat (50 и 100 mg) са повишили сигнификантно холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C). Изследването е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, включва пациенти (n=321) без анамнеза за сърдечносъдови заболявания или диабет, които не са приемали липидопонижаваща терапия. Болните са разделени на пет групи: lapaquistat 25 mg, 50 mg и 100 mg; atorvastatin 10 mg или плацебо. Терапията е била за период от осем седмици с допълнително двуседмично проследяване. Нежеланите странични ефекти на двата медикамента са били сходни, като най-често е съобщавано за главоболие и болки в гърба. Преходно повишение на CPK, ALАT и ASАT е наблюдавано при един пациент в групата с lapaquistat 100 mg, но стойностите са се нормализирали след прекратяване на терапията. Изследователите считат, че новите механизми на действие на lapaquistat ще могат да се използват в комбинирани терапии при пациенти с хиперлипидемия. Друго проучване върху 172 пациенти изследва комбинацията от lapaquistat 100 mg и atorvastatin (10 и 20 mg) за период от четири седмици, последван от lapaquistat 100 mg или плацебо за още шест седмици. Резултатите показаха, че комбинираната терапия с lapaquistat и atorvastatin е довела до сигнификантно намаление на: LDL-C (-19.1%); общия холестерол (-13.2%); триглицеридите (-5.8%) и apoB (-15.9%), в сравнение с монотерапията с atorvastatin. Продължаването на терапията с lapaquistat е довело да редукция на LDL-C, в сравнение с плацебо. Най-честите нежелани странични действия са били назофарингит, болки в гърба и артралгия. В момента се провежда клинична програма с фаза 3 международни проучвания при повече от 7000 пациенти с дислипидемия. Изследванията включват сравнение на lapaquistat и плацебо при пациенти с първична хиперхолестеролемия; със simvastatin (самостоятелно или в комбинация); с ezetimibe като допълваща терапия при болни с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия и при пациенти с диабет тип 2. Терапия на хипертриглицеридемията – инхибиране на MTP Инхибирането на микрозомния триглицерид трансферен протеин (MTP) се смята за обещаващо средство за намаляване на LDL-C. MTP медиира триглицеридната абсорбция и секрецията на хиломикрони от червата, както и секрецията на липопротеини с много ниска плътност (VLDL) от черния дроб чрез свързването на липидни молекули с apoB. Инхибирането на MTP намалява нивата на всички съдържащи apoB липопротеини, включително LDL. Съществуват няколко класа MTP инхибитори, достигнали до клинични проучвания, които са ефективни in vitro и in vivo при намаляването на LDL-C. Приложението им обаче е свързано с висока честота на неблагоприятни странични ефекти, особено от страна на черния дроб и на гастроинтестиналния тракт. Поради това, повечето клинични изследвания са прекратени преди или по време на фаза 2. Напоследък интересът към MTP инхибитори се поднови поради наличието на дозировки и лекарствени форми, които са по-ефективни, но с по-малко нежелани ефекти. SLx-4090 (на Surface Logix) е нов MTP инхибитор с перорално приложение за лечение на дислипидемия и фамилна хиперхолестеролемия. Медикаментът действа селективно в ентероцитите на гастроинтестиналния тракт като блокира формирането на хиломикрони, които транспортират триглицеридите и холестерола в системната циркулация. SLx-4090 не се абсорбира в кръвообращението, като по този начин се избягват токсични ефекти на други локализации с MTP експресия (черен дроб, сърце, тестиси, яйчници, очи). При опити върху животни, SLx-4090 намалява сигнификантно нивото на триглицеридите (на гладно и постпрандиално) и не води до натрупване на мастна тъкан в черния дроб. Не са наблюдавани токсични реакции и повишение на ALAT и ASAT. Резултати от две фаза 1 клинични проучвания показаха, че медикаментът редуцира значимо триглицеридите и LDL-C, като повишава нивата на HDL. В момента се провеждат фаза 2 клинични проучвания при пациенти с дислипидемия и с повишени стойности на триглицеридите. AEGR-733 (на Aegerion) e MTP инхибитор, който в предходни проучвания бе свързан с дозо-зависими неблагоприятни странични ефекти. Първоначално синтезиран като BMS-201038 от Bristol-Myers Squibb, при опити върху животни медикаментът намалява плазмените стойности на триглицеридите и VLDL, подобно на atorvastatin. За съжаление, по време на терапията са регистрирани повишени стойности на ASAT и ALAT, поради което разработването му е прекратено през 2001. AEGR-733 се изследва в по-малки дозировки, които едновременно да осигурят намаления на LDL-C, но без да предизвиква чернодробни и гастроинтестинални нарушения. Медикаментът се разработва и в комбинация с други (нестатинови) липидопонижаващи средства, като при успех може да се превърне в алтернатива за пациенти, които не се повлияват ефективно от терапията със статини. Резултати от фаза 2 двойно-сляпо, проспективно, многоцентрово клинично проучване за приложението на AEGR-733 (самостоятелно или в комбинация с ezetimibe) при 84 пациенти показаха, че слабата инхибиция на MTP с AEGR-733 води до сигнификантно намаление на LDL-C, поради адитивен ефект с ezetimibe. В сравнение с редуцирането на LDL-C с 19.9% (при монотерапия с ezetimibe 10 mg) и 18.6% (при монотерапия с AEGR-733 5 mg), комбинацията от двата медикамента е постигнала намаление на LDL-C с 34.5% след четириседмична терапия. В следващите четири седмици, дозировките на двата медикамента са увеличени: ezetimibe на 10 mg и AEGR-733 на 7.5 mg. Резултатите показват, че стойностите на LDL-C са се понижили с 20.8% (при монотерапия с ezetimibe), с 27.9 (при монотерапия с AEGR-733 и с 37.3% (при комбинирана терапия). По време на лечението е наблюдавано леко, дозо-зависимо намаление на HDL в групата с AEGR-733, точните механизми за което не са ясни. И в трите групи не са наблюдавани сигнификантни промени в стойностите на триглицеридите за периода 0-4 седмица и 5-8 седмица. Най-честите неблагоприятни странични ефекти от терапията с AEGR-733 са дозо-зависимо повишение на трансаминазите (2-3 пъти над горната граница на нормата) при 11-18% от пациентите; не са регистрирани повишени стойности на билирубина. В момента се провеждат няколко фаза 2 клинични проучвания, едното от които изследва ефективността на различни дозировки AEGR-733 за понижението на LDL-C в комбинация с atorvastatin. Другото проучва липидопонижаващия ефект в различни комбинации с atorvastatin, ezetimibe, simvastatin, pravastatin и fenofibrate. Aegerion разработват и втори MTP инхибитор – implitapide, който ще премине фаза 2 клинични проучвания през тази година. Повишаване на ниските HDL HDL са независим епидемиологичен рисков фактор с доказан антиатеросклеротичен ефект, който се дължи на ускоряване на холестероловия ефлукс и потискане на оксидацията и възпалението. Редица проучвания са фокусирани върху разработването на медикаменти, които могат да повишат HDL в по-значителна степен от промяната в начина на живот и niacin (най-често прилаганото лекарство за повишаване на HDL). Сред изследваните области са свързаните с метаболизма на HDL – чернодробен Х-рецептор и агонисти на пероксизом пролифератор активирания рецептор (PPAPs); инхибитори на холестерил естер трансферния протеин (CETP); HDL-миметици; apoA-I миметични пептиди и HDL делипидация и реинфузия. CETP инхибитори (torcetrapib). До преди една година, перспективите пред инхибиторите на CETP изглеждаха обещаващи. Резултати от фаза 3 клинични проучвания показаха, че комбинацията от torcetrapib и atorvastatin при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия повишават HDL и намаляват LDL-C сигнификантно, в сравнение със самостоятелното приложение на atorvastatin, макар и свързано с повишение (с 2 mmHg) на систолното кръвно налягане. В последствие Pfizer прекрати разработването на torcetrapib, тъй като резултати от фаза 3 клиничното проучване ILLUMINATE показаха повишена честота на сърдечносъдови усложнения и фатален изход при приложението на медикамента. Фатален изход е регистриран при 82 пациенти в групата torcetrapib/atorvastatin срещу 51 в групата с atorvastatin. И двата клона на изследването са включвали по 7500 пациенти. В момента се очакват резултати от три образни проучвания, които могат да дадат отговор защо медикамента е свързан с тези усложнения. Pfizer е единствената фармацевтична компания, разработваща и други инхибитори на CETP, които преминават ранни фази на клинични проучвания. apoA-I миметици (D-4F). ApoA-I e основната белтъчна съставка на HDL, която определя неговите размери и форма, стабилизира липидните компоненти, отстранява холестерола от периферните клетки, активира лецитин/холестерол ацилтрансферазата (LCAT), и транспортира холестероловите естери в черния дроб (обратен холестеролов транспорт). ApoA-I има противовъзпалителни и антиоксидантни свойства. Известни са няколко генетични варианта, като рекомбинантния apoA-I Milano/фосфолипиден комплекс (ETC216 на Pfizer) има антиатеросклеротични ефекти при опитни животни и води до сигнификантна регресия на коронарната атеросклероза при хора, измерена чрез интравазален ултразвук (IVUS). Недостатъци на apoA-I са, че производството му е скъпо и че има голяма молекула, състояща се от 243 аминокиселини, поради което трябва да се прилага интравенозно. D-4F (на Bruin) е 18-аминокиселинен пептид, състоящ се от D-аминокиселини, поради което може да се прилага перорално. При in vitro изследвания медикаментът демонстрира значими антиатеросклеротични ефекти, поради което теоретично може да се използва и в клинични условия. Резултати от фаза 1 двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване сочат, че приложението на еднократна доза D-4F (30, 100, 300 или 500 mg) при пациенти с коронарна болест, увеличава сигнификантно противовъзпалителните ефекти на HDL, без да променя съществено HDL-C. По време на проучването не са регистрирани значими промени в проследяваните клинични и лабораторни параметри. Най-честият неблагоприятен страничен ефект са били сезонни алергии (9.5%). Novartis придоби лиценза на D-4F от Bruin през 2005 и започва изследването му във фаза 1 клинични проучвания. Одобрение от регулаторните органи се очаква след 2010. Нови ACAT инхибитори Инхибирането на ацил-коензим А:холестерол ацилтрансферазата (acil colesterol acil transferasa - ACAT) е изследвано като ефективна стратегия за ограничаване на атеросклерозата, но разработването на най-проучвания медикамент от тази група (pactimibe) бе прекратено предсрочно след публикуването през 2005 на резултати от ACTIVATE (ACAT IntraVascular Atherosclerosis Treatment Evaluation). Данните сочат, че pactimibe не само че не забавя прогресията на атеросклерозата, но най-вероятно има проатерогенен ефект. За медикамента се предполагаше, че може да увеличи свободния холестерол чрез обратен холестеролов транспорт, което теоретично би намалило акумулацията в атеросклеротичните лезии. В момента се разработват нови ACAT инхибитори, които да са по-ефективни от pactimibe, но без неговите неблагоприятни странични ефекти. Един от тях е K-604 (на Kowa) – селективен инхибитор на ACAT-1, за който има данни че потиска атеросклеротичния процес в артериалната стена. От фирмата-производител смятат, че медикаментът може да стабилизира нестабилните плаки. В момента се провеждат фаза 1 клинични проучвания с K-604. Д-р Ивайло ТРАЯНОВ Използвани източници: 1. Piper E., Price G., Chen Y. TAK-475, a squalene synthase inhibitor improves lipid profile in hyperlipidemic subjects. Circulation 2006; 114 (18 Suppl): II-288. Abstract 1493 http://circ.ahajournals.org 2. Perez A., Kupfer S., Chen Y. Addition of TAK-475 to atorvastatin provides incremental lipid benefits. Circulation 2006; 114 (18 Suppl): II-113 Abstract 675 3. Wetterau J., Lin M., Jamil H. Microsomal triglyceride transfer protein. Biochim Biophys Acta 1997; 1345:136-150 www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/506062/description#description 4. Prince W. SLx-4090: First human experience and proof of concept for an enterocyte-specific microsomal triglyceride transfer protein inhibitor. Program and abstracts from the American Heart Association 2006 Annual Scientific Sessions, November 12-15, 2006, Chicago, Illinois http://scientificsessions.americanheart.org 5. Funatsu T., Suzuki K., Goto M. et al. Prolonged inhibition of cholesterol synthesis by atorvastatin inhibits apo B-100 and triglyceride secretion from HepG2 cells. Atherosclerosis 2001; 157: 107-115 www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/522790/description#description 6. Samaha F., McKenney J., Bloeden L. et al. Efficacy and safety of the MTP-inhibitor, AEGR-733, as monotherapy and in combination with ezetimibe. Circulation 2006; 114 (18 Suppl): II-289 Abstract 1500 7. Revkin J., Ose L., Marais D. et al. Efficacy and safety of combination torcetrapib/atorvastatin alone in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2006; 114 (18 Suppl): II-318 Abstract 1636 8. Nissen S., Tsunoda T., Tuzcu E. et al. Effect of recombinant apoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2292-2300 http://jama.ama-assn.org 9. Navab M., Anantharamaiah G., Hama S. et al. Oral administration of an apoA-I mimetic peptide synthesized from D-amino acids dramatically reduces atherosclerosis in mice independent of plasma cholesterol. Circulation 2002; 105: 290-292 10. Navab M., Anantharamaiah G., Reddy S. et al. Oral D-4F causes formation of pre-beta high-density lipoprotein and improves high-density lipoprotein-mediated cholesterol efflux and reverse cholesterol transport from macrophages in apolipoprotein E-null mice. Circulation 2004; 109: 3215-3220 11. Bloeden L., Dunbar R., Duffy D. et al. Oral administration of the apolipoprotein A-I mimetic peptide D-4F in humans with CHD improves anti-inflammatory function after a single dose. Circulation 2006; 114 (18 Suppl): II-288 Abstract 1496 12. Nissen S. Effect of ACAT inhibition on the progression of coronary atherosclerosis: a randomized, controlled trial. Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials III http://scientificsessions.americanheart.org 13. Nissen S., Tuzcu E., Brewer H. for the ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation (ACTIVATE) Investigators. Effect of ACAT inhibition on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 1253-1263 http://content.nejm.org 14. Kobayashi H., Yoshinaka Y., Ikenoya M. et al. A selective ACAT1 inhibitor, K-604, stabilizes atherosclerotic lesion versus pactimibe in apolipoprotein E-knockout mice. Circulation 2006; 114 (18 Suppl): II-224 Abstract 1197 15. Ikenoya M., Yoshinaka Y., Kobayashi H. et al. A selective ACAT-1 inhibitor, K-604, suppresses fatty streak lesions in fat-fed hamsters without affecting plasma cholesterol levels. Atherosclerosis 2006 Jul 1