Ендотелна дисфункция, артериална хипертония и атеросклероза – обзор на ефектите на лацидипин



01/10/2007
Lacidipine*, дихидропиридинов калциев антагонист от трето поколение, има изразен антиатеросклеротичен ефект, показаха резултатите от предклиничните изследвания. Медикаментът повлиява няколко етапа на атерогенезата и има антихипертензивни и антиоксидантни свойства, като предпазва опитните животни с хипертония от фатален изход и съдови увреждания. Лацидипин намалява нивата на холестерола в съдовите стени на хиперхолестеролемични опитни животни и забавя прогресията на съществуващите атеросклеротични лезии. Европейското проучане на лацидипин при атеросклероза (European Lacidipine Study on Atherosclerosis - ELSA)** доказа, че медикаментът може да забави прогресията на атеросклерозата, измерена обективно като дебелина на интима-медия слоя на каротидната артерия, с 40% в сравнение с лечението с атенолол (р=0.0073). Този ефект е независим от антихипертензивните свойства на медикамента и се наблюдава както на нивото на бифуркацията, така и в областта на общата сънна артерия. Това предполага по-скоро наличието на директен ефект върху интимата, а не толкова на промяната в артериалното налягане, която повлиява атерогенезата при другите типове антихипертензивни средства. Въпреки че за потвърждаване на този благоприятен ефект е необходимо провеждането на допълнителни проучвания, резултатите от ELSA сочат, че лацидипин ще се превърне в един обещаващ медикамент за лечение на пациенти с атеросклеротични изменения. Прогресията на атеросклерозата е свързана с влиянието на редица фактори и се обуславя от различни патофизиологични механизми. Натрупването на холестерол и калций в съдовата стена е един от основните механизми на развитие на заболяването. През последните няколко години бяха проведени няколко in vitro проучвания и изследвания при опитни животни, насочени към оценка на ролята на вътреклетъчния калций и клетъчната активация при пациентите с атеросклероза, които потвърдиха, че калциевите антагонисти имат антиатерогенни ефекти. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти (блокери на калциевите канали) са разнородна група медикаменти, по отношение на калций-антагонистичната им активност. Първото им поколение има краткотраен ефект, което налага неколкократно дневно приложение и не се препоръчва за лечение на пациенти с артериална хипертония или стенокардия освен в ретардна форма. Те до голяма степен вече са изместени от следващото поколение, което има по-благоприятен фармакокинетичен профил и по-продължително действие. Втората генерация медикаменти от този клас имат по-висока селективност по отношение на съдовете и по-рядко странични ефекти, свързани с настъпващата вазодилатация. Лацидипин е представител на третата генерация дихидропиридинови калциеви антагонисти. Той се различава от останалите медикаменти в този клас по своята висока липофилност и уникалното свойство за бавно освобождаване. Лацидипин има мощен антиоксидантен ефект, повлияващ благоприятно намалените нива на азотен окис (NO) в условията на оксидативен стрес и ендотелната дисфункция, свързана с развитието на атеросклеротичните промени. In vitro и in vivo проучванията показват, че основният механизъм, по който дихидропиридиновите калциеви антагонисти оказват своето антиатеросклеротично действие, е техният антиоксидантен ефект, а не калций-антагонизиращото им действие. Лечението с калциеви антагонисти намалява ендотелната експресия на адхезионни молекули и дихидропиридините изглежда повлияват пропускливостта на ендотела и намаляват индуцираното от глюкозата повишаване на пропускливостта на последния. Данните от изследванията на циркулацията в областта на предмишницата при пациенти с артериална хипертония показват, че калциевите антагонисти (лацидипин и нифедипин) са в състояние да намалят степента на ендотелна дисфункция посредством възстановяване на резервите от NO. Проучване върху кръвотока в областта на предмишницата при 20 пациенти с артериална хипертония, рандомизирани да получават лацидипин (n=10) или атенолол (n=10), показа, че лацидипин, но не и атенолол, увеличава индуцираната от ацетилхолин и брадикинин вазодилатация. Лацидипин потиска инхибиторния ефект на NG-монометил-L-аргинина върху NO-синтазата и ендотел-зависимата вазодилатация без да повлиява отговора към натриев нитропрусид (ендотел-независим вазодилататор). Освен това, лацидипин, но не и атенолол, увеличава ендотел-зависимата вазодилатация посредством възстановяване на резервите от NO. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти имат двойнствен антиатерогенен ефект. От една страна, те притежават калций-антагонистичен ефект, а от друга – антиоксидантни свойства, независими от блокирането на калциевите канали. Вазопротективният ефект на калциевите антагонисти зависи от тяхната съдова селективност и от антихипертензивните им свойства. Лацидипин има по-висока съдова селективност от нифедипин, верапамил и амлодипин. Антиоксидантният ефект на лацидипин е друг важен механизъм, отговорен за съдово-съхраняващите свойства на медикамента. Вазопротективният ефект се наблюдава и в дози, които не променят артериалното налягане, което говори, че не е свързан с калций-зависимото действие на лацидипин. Съвременното лечение на атеросклерозата е свързано с намаляване на риска за развитие на породениете от нея усложнения. Профилактиката на поява на плаките или тяхното обратно развитие също биха имали благоприятен клиничен ефект, но засега няма медикаменти с подобни свойства. Някои лекарства, като инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ), диуретици, бета-блокери и калциеви антагонисти, намаляват неблагоприятните ефекти на артериалната хипертония върху процеса на атерогенеза и имат положителен ефект спрямо усложненията на атеросклерозата. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти имат висока антихипертензивна активност. Резултатите от редица проучвания показаха, че те повлияват някои от калций-зависимите процеси във формирането на атеросклеротичната плака. Калциевите антагонисти имат мощен антиоксидантен ефект, предпазващ клетките от действието на свободните радикали и развитието на ендотелна дисфункция и формиране на оксидирани LDL, което ги определя като антиатеросклеротични агенти. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти от трета генерация се различават от останалите групи калциеви блокери по своята уникална способност да взаимодействат с някои специфични и високо афинитетни зони в калциевите канали и по значителната продължителност на действие им. Проспективното рандомизирано проучване върху съдовите ефекти на Norvasc (PREVENT) изследва ефективността на амлодипин при пациенти с исхемична болест на сърцето и показа намаляване на честотата на исхемичните инциденти без видими промени в ангиограмата. Протективните антиатерогенни ефекти на медикамента вероятно се опосредстват от функционални промени в коронарната циркулация. Фармакологичните ефекти на лацидипин го определят като потенциално ефективен медикамент за намаляване на прогресията на атеросклеротичните плаки и като обещаващ антихипертензивен агент. Той се различава от останалите дихидропиридини по своята висока липофилност и възможност за проникване и разполагане в дълбочина на вътремембранните липидни компоненти. Така, медикаментът има продължително освобождаване и достига терапевтични нива в зоните на оксидативна увреда, избягвайки резките промени в артериалното налягане. Лацидипин има висока съдова селективност и не показва нежелани сърдечни, мозъчни или бъбречни ефекти. Стабилността на антихипертензивния отговор към медикамента е сравнима с тази на стандартните антихипертензивни агенти от първа линия при добра поносимост. Освен това, лацидипин няма негативни ефекти върху липидограмата. В условията на хиперхолестеролемия при животни, медикаментът има по-висока антиатерогенна ефективност в сравнение с нифедипин, верапамил и амлодипин. Лацидипин повлиява няколко етапа от развитието на атеросклеротичния процес - потиска оксидирането на липопротеините с ниска плътност, поемането и естерифицирането на холестерола и формирането на пенести клетки, а също така и отлагането на холестерол в атеросклеротичните плаки. Лацидипин притежава мощен антиоксидантен ефект, предпазващ гладкомускулните клетки от претоварване с калций, намалява вътреклетъчната продукция на реактивни кислородни радикали (индуцирана от оксидираните LDL в ендотелните клетки) и предпазва ендотелните клетки от увреждане. Медикаментът инхибира пролиферацията и миграцията на гладкомускулните клетки и тромбоцитната агрегация. Антиоксидантните ефекти на лацидипин са от голямо значение за неговите антиатерогенни свойства. Той намалява вътеклетъчното формиране на реактивни кислородни радикали под влияние на оксидираните LDL в ендотелните клетки и намалява активирането на транскрипционния фактор NF-kappaB. Предполага се, че вътреклетъчните реактивни кислородни радикали са ключов компонент в активацията на NF-kappaB и в експресията на адхезионни молекули. Лацидипин повлиява вътреклетъчните нива на реактивните кислородни радикали по три начина: инхибиране на източника на тяхното образуване (никотинамид аденин динуклеотид фосфат [NADPH] оксидаза), антиоксидантен ефект и запазване на редокс-потенциала в зоните на действие на свободните радикали. Лацидипин има протективен ефект върху стимулираните от TNFalpha ендотелни клетки, обусловен от намаляване на експресията на адхезионни молекули – вътреклетъчната адхезионна молекула-1 (ICAM-1), VCAM-1 и Е-селектина. Този ефект се наблюдава и при лечение с високи дози лерканидипин и амлодипин и не се отчита при терапия с нимодипин или нифедипин. Способността на лацидипин да намалява експресията на адхезионните молекули се обуславя от високата липофилност на медикамента и на неговия вътрешен антиоксидантен ефект. Експресията на гена за клетъчна адхезионна молекула се индуцира от NF-kappaB. Лацидипин намалява индицираната от TNFalpha или от TNFalpha + оксидирани LDL експресия на ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектин в HUVECs (human umbilical vein endothelial cells – човешки ендотелни клетки в умбиликалната вена), като този ефект корелира със значима редукция на активацията на NF-kappaB. Съдържанието на холестерол в мембраните на гладкомускулните клетки се променя в хода на прогресията на атеросклеротичната плака. Лацидипин се различава от останалите дихидропиридинови калциеви антагонисти по това, че неговите терапевтични нива остават в рамките на желаните дори и при високо съдържание на холестерол в мембраните на клетките. Въпреки че мембранният коефициент на разпределение на лацидипин зависи до голяма степен от съдържанието на холестерол в клетъчните мембрани (подобно на останалите медикаменти от този клас), фармакокинетиката на медикамента се повлиява съвместно от коефициента на разпределение и скоростта на отмиване на лацидипин от мембраните. Калциевите антагонисти имат вазодилататорен ефект, подобряват регионалния кръвоток и намаляват исхемичните увреждания на тъканите. Действието на тези медикаменти се обуславя до голяма степен от инхибиране на специфичните L-тип калциеви канали в гладкомускулните клетки и миоцитите. Калциевите антагонисти имат ефекти и върху ендотелните клетки, които нямат L-тип калциеви канали. Директните ефекти върху ендотела имат важно значение, тъй като той играе ключова роля в развитието на съдовите увреждания и в атерогенезата. Виталните функции на ендотелните клетки, като експресия на адхезионни молекули, освобождаване на NO и регулиране на пропускливостта на ендотелния слой, се увреждат значително в условията на исхемия. Калциевите антагонисти повлияват и тъкани, които не експресират L-тип калциеви канали. Orth и сътр. наскоро доказаха, че калциевите антагонисти потискат пролиферацията на мезангиалните клетки. Сред вероятните независими от калциевите канали L-тип ефекти на дихидропиридините са инхибирането на усвояването на аденозинтрифосфата (АТР), блокиране на калиеви канали, инхибиране на взаимодействия агонист-рецептор или инхибиране на протеинкинази. Heller и сътр. доказаха инхибиране на протеинкиназа С (РКС) от калциеви антагонисти в ендотелните клетки. Този ефект е най-изразен при липофилните дихидропиридини, които се свързват в по-голяма степен с мембраните. Инхибирането на РКС от дихидропиридините е едно от възможните обяснения за намаляването на експресията на адхезионни молекули, на намалената пропускливост на ендотела и на повишеното освобождаване на NO от ендотелните клетки. Тези механизми допринасят за благоприятния ефект на калциевите антагонисти върху функцията на ендотелните клетки. Лацидипин има мощен антихипертензивен и антиоксидантен ефект, свързани с инхибиране на няколко етапа от развитието на атерогенезата, което носи потенциал за широко приложение в клиничната практика. Лацидипин инхибира освен ранните етапи от атерогенезата (ендотелна дисфункция) и по-късните фази (прогресия на съществуващите лезии). Медикаментът повлиява няколко етапа от атеросклеротичния процес и може да се прилага самостоятелно, алтернативно на прилаганите понастоящем комбинирани схеми. Лацидипин** може да се използва като разумна алтернатива, намаляваща броя медикаменти, приемани от пациентите с атеросклероза. Х. ХАЛЕ, Ф. КОСЕНТИНО, Т. ЛЮШЕР Център по сърдечносъдови заболявания, Университетска болница и Център за сърдечносъдови изследвания, Институт по физиология, Цюрихски Университет * lacidipine e регистриран в България с търговско име Lacipil на GSK www.bda.com ** Проучването ELSA (1,2) сравни ефекта на лацидипин 4 или 6 mg на ден с този на бета-блокера атенолол 50 или 100 mg на ден върху развитието на каротидни лезии при пациенти с лека и умерено тежка артериална хипертония. При недостигане на прицелните стойности на артериалното налягане при пациентите и в двете групи е добавян хидрохлоротиазид 12.5 до 25 mg на ден. Това мултицентърно, сравнително, 4-годишно, клинично проучване върху пациенти с лека и умерено тежка артериална хипертония обхвана 2259 пациенти от седем европейски страни *** Лечението с lacidipine няма негативен ефект върху глюкозния метаболизъм при пациенти с диабет тип 2 и дори може да подобрява инсулиновата чувствителност, показа сравнително проучване с lisinopril, използвало еугликемичен хиперинсулинемичен кламп Използвани източници: 1. Zanchetti A., Gene Bond M., Hennig M. et al, on behalf of the ELSA investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106:2422 2. Agabiti-Rosei E., Trimarco B., Muiesan M. et al. A ELSA Echocardiographic Substudy Group. Cardiac structural and functional changes during long-term antihypertensive treatment with lacidipine and atenolol in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 2005; 23(5):1091-8