Хронична сърдечна недостатъчност



01/06/2007
ARB - алтернатива при непоносимост към ACE инхибиция Данните от проучванията Valsartan heart failure trial (Val-HeFT) и Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)-Alternative показаха, че при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (СН), при които не могат да се прилагат ACE инхибитори поради непоносимост към тези медикаменти, ARB представляват важна алтернатива за блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (1, 2). В CHARM-Alternative ползите от ARBs при болни със СН (ФИ на ЛК40%), които имат непоносимост към ACE инхибитор, бяха убедително доказани – значимо намаляване на смъртността от сърдечносъдови причини и на хоспитализациите поради ХСН при лекуваните с candesartan в сравнение с получавалите плацебо (33% спрямо съответно 40%, редукция на относителния риск с 23% и на абсолютния риск със 7%, p=0.0004). Намаляването на честотата на хоспитализациите е статистически сигнификантно (за да се избегне един случай, е необходимо да бъдат лекувани 14 души), докато редуцирането на смъртността е с гранична значимост. Проучванията Val-HeFT и CHARM-Added показаха също, че добавянето на ARB към ACE инхибитор предлага допълнителни предимства при болни със СН. CHARM-Added установи, че добавянето на ARB (candesartan) към терапията с ACE инхибитор (най-често е прилаган enalapril) понижава значимо при пациенти със СН (ФИ на ЛК40%) първичния комбиниран краен резултат от сърдечносъдова смърт и хоспитализации поради ХСН с 15% (p=0.011), в сравнение с монотерапията с ACE инхибитор (3). Честотата на свързаните със СН хоспитализации бе намалена и в проучавенто in Val-HeFT при болните, взимали комбинирана терапия с ARB (valsartan) и ACЕ-инхибитор (1). Данните от CHARM-Added посочиха също така, че: - ползите от прилагането на ARB не зависят от дозата на ACE инхибитора - благоприятните ефекти на ARB и ACE инхибитор върху първичните резултати (сърдечносъдова смърт и хоспитализации поради СН), както и върху смъртността от всички причини, не се влияят от допълнителната терапия с бета-блокери Обединен анализ на CHARM-Alternative и CHARM-Added (при пациенти със СН и ниска ФИ на ЛК) показа статистически значимо намаляване на общата смъртност с 12% и на сърдечносъдовата смъртност с 16%, без повишаване на смъртността от всички причини. Установена бе също така високо сигнификантна редукция на риска за хоспитализации поради СН с 24%, на внезапната смърт и на смъртта от аритмия, без увеличаване на нуждата от диализа или на бъбречната недостатъчност. Благоприятните ефекти от лечението с candesartan при пациенти със СН с ниска ФИ на ЛК са независими от приложението на бета-блокери. В CHARM-Preserved (при пациенти със запазена ФИ на ЛК) терапията с ARB също бе свързана с намаляване на относителния риск за първичен краен резултат (сърдечносъдова смъртност и хоспитализации) с 11%, но разликата е статистически недостоверна в сравнение с плацебо. Необходимо е провеждането на по-големи рандомизирани проучвания, които да определят най-ефективните лечебни стратегии при подобна популация. Друга спорна област е дали като трета линия терапия на СН да се прилага ARB или spironolactone (ACE инхибитор, бета-блокер, ARB или spironolactone?), като по този въпрос има ограничен брой данни. Проучването Aldactone Evaluation Study (RALES), което бе преустановено предсрочно след средно 24 месеца проследяване, показа намаление на смъртността с 30% при лекуваните със spironolactone в сравнение с групата на плацебо. В това изследване, само 5% от участниците са получавали ACE инхибитор и 11% - бета-блокер. За сравнение, 55% от пациентите в CHARM-Added са взимали бета-блокер и всичките (100%) са получавали ACE инхибитор. Средната продължителност на наблюдението е 41 месеца, и редуцирането на сърдечносъдовата смъртност и хоспитализациите поради хронична СН е с 15% в групата на лечение с candesartan, в сравнение с контролите на плацебо. От участие в проучването са били изключени пациенти с ниво на серумен креатинин 3 mg/dl (265 mcmol/l) и серумен калий5.5 mmol/l Въпреки това, едновременното прилагане на spironolactone и ACE инхибитори повишава риска за животозастрашаваща хиперкалиемия, което налага внимателно наблюдение на пациентите, получаващи тази комбинация. Кумулативната честота на хиперкалиемията, регистрирана в CHARM-Overall, е 5.2% в групата на candesartan спрямо 1.8% при рандомизираните на плацебо, което отговаря на повишен риск с 3.4% за 3.2 години или седем събития на 1000 лекувани пациенти. Това показва, че използваните в CHARM методи за внимателно мониториране на пациентите могат да намалят значимо вероятността за хиперкалиемия. Проблем е обаче, че условията в клиничната практика често не отговарят на тези в рандомизираните контролирани изследвания. Извод за клиничната практика Ползите от ARB при пациенти със СН и систолна дисфункция са доказани – намаляване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, но при използването на този клас в комбинация с АСЕ инхибиция е необходимо внимателно наблюдение на пациентите Използвани източници: 1. Cohn J., Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75 http://content.nejm.org 2. Granger C., McMurray J., Yusuf S. et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-6 www.thelancet.com 3. McMurray J., Ostergren J., Swedberg K. et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767-71 Прогностични фактори при хронична СН Наличието на диабет, по-напредналата възраст, ниската фракция на изтласкване на лявата камера (ЛКФИ), анамнезата за предишна хоспитализация, функционалния клас по New York Heart Association (NYHA), кардиомегалията и ниското телесно тегло са значими предиктори за влошени резултати при хронична СН (Таблица 1). Степента на риск при всеки пациент определя абсолютните ползи от лечението на хроничната СН. Като цяло, пациентите, които имат най-висок риск за неблагоприятен изход са тези, които могат най-много да спечелят от прилаганото оптимално лечение. Хроничната СН остава водеща причина за заболеваемост и смъртност, като годишният леталитет продължава да бъде 20% в повечето европейски страни. Според указанията на ESC за лечение на хронична СН (1) и публикуваните данни, рискови фактори са: - демографски характеристики като по-напреднала възраст, наличие на диабет - клинични променливи като повишена сърдечна честота и ниско артериално налягане - EКГ промени като дължина на QRS - функционални параметри, като максимална кислородна сатурация (VO2 max) по време на физическо натоварване - кръвни биомаркери като повишено ниво на B-натриуретичен протеин и анемия - хемодинамични показатели като ниска ЛКФИ и кардиомегалия В проучването Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM), бе разработен мултивариантен модел, който показва водещите рискови фактори за смъртност от сърдечносъдово заболяване или хоспитализация поради хронична СН (2). Наличието на диабет е най-важният самостоятелен рисков фактор за по-неблагоприятни резултати при СН и съчетаването на диабет и хронична СН е инвалидизираща и смъртоносна комбинация. Анализът на данните от CHARM-Overall (3) установи значимо намалена честота на новопоявил се диабет в групата на ARB в сравнение с контролите на плацебо. Възрастта е също много важен прогностичен фактор – рискът за сърдечносъдова смърт или за хоспитализации поради ХСН нараства с 50% с всяко следващо десетилетие, като това е особено важно при пациенти над 60 години. Използвани източници 1. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of CHG of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Full text update 2005 2. Pocock S., Wang D., Pfeffer M. et al. Predictors or mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006; 27: 65-75 3. Yusuf S., Цstergren J., Gerstein H. et al. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005; 112: 48-53 Нови терапевтични възможности Сърдечната недостатъчност с ниска фракция на изтласкване на лявата камера (систолна СН) е най-изследваната форма на заболяването. Няколко нови терапевтични средства се намират във фаза 3 на клинични проучвания като потенциални възможности за лечение на СН с ниска ЛКФИ: Еplerenone - селективен блокер на алдостерона, който действа на минералкортикоидния рецептор, но не и на стероидния рецептор, поради което не води до някои от страничните действия на spironolactone. Установено е, че еplerenone намалява сърдечносъдовата смъртност и честотата на хоспитализациите при пациенти с дисфункция на ЛК след миокарден инфаркт. В момента алдостероновият антагонизъм с този медикамент се изследва при пациенти с хронична систолна СН (NYHA клас II) в проучването EMPHASIS. Ivabradine – инхибитор на синусовия възел, наричан още инхибитор на „funny“ канала (If), забавя сърдечната честота, без да е свързан с неврохормонални ефекти. Вече се прилага за лечение на пациенти със стабилна стенокардия, които имат непоносимост към бета-блокери. Предварителни данни показаха, че ivabradine може да увеличава ФИ на лявата камера. В момента се изследва за лечение на коронарна артериална болест и лявокамерна систолна дисфункция (в проучването BEAUTIFUL, което се намира в ход) и на хронична СН (SHIFT, подборът на участниците приключи в края на 2006 година). Aliskeren - директен инхибитор на ренина, който може да се прилага в комбинация с АСЕ инхибитор или с ангиотензин рецепторен блокер (ARB). Наскоро бе оценен за лечение на хронична СН при пациенти с артериална хипертония в 12-седмичното проучване ALOFT (Aliskeren Observation of Heart Failure Treatment). През март бе одобрен от FDA да се прилага за лечение на артериална хипертония. Aliskeren блокира ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), като инхибира възможността на ренина да образува ангиотензин I (първото стъпало на каскадата). Не води до увеличаване на активността на ренина в плазмата, за разлика от АСЕ инхибиторите, ARB и тиазидните диуретици. Erythropoietin – демонстрира при животински модели на миокарден инфаркт, че може да намалява резмера на инфарктната зона и да подобрява ЛКФИ, в резултат на увеличената ангиогенеза. В ход се намира фаза 3 клиничното проучване RED-FH (Reduction of Events with Darbepoetin-alfa in Heart Failure). За лечение на сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване на лявата камера (диастолна СН) също се изследват различни терапевтични възможности: АСЕ инхибитори – данните от проучването PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure), докладвани на World Congress of Cardiology 2006, показаха, че приложението на perindopril не води до значимо намаляване на смъртността при възрастни хора с хронична СН и диастолна дисфункция, в сравенние с плацебо. Въпреки това, приложението на АСЕ инхибитора бе свързано с подобряване на симптомите, функционалния статус и с намаляване на честотата на хоспитализациите. Бета-блокери – резултатите от проучването SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention of Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure) посочиха, че терапията с nebivolol намалява смъртността и рехоспитализациите при възрастни хора със СН, независимо от ФИ на лявата камера (1). ARB – данните от проучването CHARM-Preserved, което е първото изследване на СН, в което участваха само пациенти със запазена ФИ на ЛК (>40%), свързаха приложението на candesartan с редуциране на риска за хоспитализации поради СН или за сърдечносъдова смърт с 11%, но разликата е недостоверна в сравнение с плацебо (2). Систолната и диастолната СН са различни фенотипове на едно и също заболяване (3). Използвани източници: 1. Flather M., Shibata M., Coats A. et al. Randomized trial to determinate the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005, 26: 215-25 2. Yusuf S., Pfeffer M., Swenberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2005, 362: 777-81 3. De Keulenaer G., Brutsaert D. Systolic and diastolic heart failure: different phenotypes of the same disease? Eur J Heart Fail 2007, 9(2):136-43