Диференциална диагноза на повишените тропонини



01/06/2007
Европейското дружество по кардиология и Американската колегия по кардиология още през 2000 година дадоха нова дефиниция на миокардния инфаркт (МИ) - повишение на сърдечния тропонин Т (cTnT) или I (cTnI) при наличието на клинични данни за миокардна исхемия. Оттогава cTnT и cTnI изместиха креатинин киназа MB (CK-MB) като предпочитан биохимичен маркер за диагноза на МИ (1). Решението за включването на сърдечните тропонини (cTn) се дължи на високата чувствителност на cTn при детекцията на дори минимални количества миокардна некроза. Наличието на cTn посочва наличието, но не и причината за миокардна увреда. Освен при остър миокарден инфаркт (ОМИ), редица състояния могат да доведат до повишено освобождаване на тропонин (белодробна емболия, сърдечна недостатъчност, миокардит, терминална бъбречна недостатъчност…). Независимо от механизмите, които водят до освобождаване от миоцитите в кръвообращението, повишението на cTnT и cTnI е свързано в повечето случаи с лоша прогноза. Тропониновият комплекс се състои от три субединици – тропонин С, тропонин I и тропонин T, и е локализиран в актиновите филаменти на напречно набраздените (сърдечни и скелетни) мускули. Сърдечните изоформи тропонин Т и I се откриват само в миокарда. Поради това cTnT и cTnI са по-специфични, отколкото креатин киназата (CK) за миокардно увреждане и могат да се повишат дори когато концентрациите на CK-MB са ниски. Комплексът cTn регулира връзката между възбудимост-контракция в миокарда. Сърдечният тропонин С (cTnC) представлява Ca2+ протеин с тегло 18 килодалтона (kD) и регулира активирането на актиновите филаменти. cTnI (23 kD) инхибира контракцията при отсъствие на свързване на Ca2+ с cTnC, a cTnT (най-голямата субединица, 35 kD), свързва целия тропонинов комплекс към тропомиозина и актиновите филаменти. cTn се откриват като структурни (свързани) протеини и в малки количества свободно в цитозола. При някои заболявания (белодробна емболия) или състояния (усилено физическо натоварване) е възможно преходно освобождаване на минимални количества cTn от цитолзола. След миокардно увреждане, cTn преминава бързо (2-4 часа) от миоцитите в кръвообращението и персистира за около 10-21 дни, което го прави удобен диагностичен маркер при спешни състояния. Повишение на cTn при остър коронарен синдром 1. Остър миокарден инфаркт. Текущите указания за лечение предефинираха острия миокарден инфаркт (ОМИ) като повишение на cTn над 99-я персантил на референтна здрава популация при наличие на симптоми за исхемия. Това увеличи възможността за диагностициране на микро инфаркт, който не може да се установи чрез измерване на CK-MB. cTn позволява не само по-точна диагноза на ОМИ, но е и важен предиктор за остър тромботичен риск. Редица рандомизирани клинични проучвания и мета-анализи установиха лошата прогноза, свързана с повишени cTn. Мета-анализ на Ottani и сътр. установи, че рискът за фатален изход и МИ на 30 ден е 3.44 пъти по-висок при повишен cTnT в сравнение с болни с нестабилна стенокардия. От друга страна, данни от рандомизирани изследвания показаха, че намалението на cTn подобрява прогнозата на пациентите. Няколко ангиографски и ангиоскопски проучвания установиха, че големината на интракоронарен тромб е в пряка зависимост от концентрацията на cTn. Поради това, cTn се смята за маркер за наличието на активна плака или интракоронарен тромб. Резултати от редица изследвания сочат индиректно, че пациенти с позитивни тропонини се повлияват по-добре от интензивна антитромбинова или антитромбоцитна терапия, както и от ранна инвазивна процедура. 2. ОМИ след PCI и коронарна хирургия. Текущите указания дефинират като ОМИ повишението на тропонините след перкутанна коронарна интервенция (PCI) или аортокоронарен байпас. Трябва да се има предвид, че често след планова PCI или коронарна хирургия се наблюдават леки увеличения на cTn. Тъй като не може да се поставя под съмнение миокардният произход на тропонините, както и механизмите, водещи до навлизането им в циркулацията, все още не е ясно точната патология и прогностично значение на увеличението им в тези случаи. Повишение на cTn се съобщава при 24-40% от пациентите, след успешна PCI при стабилна и нестабилна коронарна болест. Възможни причини за това са оклузия на клонове на коронарна артерия, дисекация, механично предизвикана преходна исхемия, микроемболия. С помощта на контрастно магнитно резонансно изобразяване (МРИ) е установено, че повишението на cTn след PCI се дължи на миокардна некроза. При директно сравнение, cTn е по-чувствителен метод за установяване на миокардна некроза след планова PCI, от СК или CK-MB. В скорошно проучване върху 316 пациенти със стабилна симптоматика е установено, че повишението на cTnI след PCI корелира сигнификантно с повишен риск за усложнения до 18 месец. Изследване на Ricciardi и сътр. показа, че трикратно увеличение на cTnI след успешна планова PCI е било предиктивно за бъдещи сърдечни усложнения и особено за ранна повторна реваскуларизация. Сърдечните тропонини са винаги леко повишени за период от около пет дни след аортокоронарен байпас. Това увеличение не отразява непременно наличието на периоперативен МИ, но е свързано с клетъчно миокардно увреждане, дължащо се на недобра кардиопротекция, реперфузионна или директна хирургична травма. Засега не е възможно точно диференциране на периоперативния МИ от тези „нормални“ повишения на cTn, тъй като липсва общоприета лабораторна граница. При симптоматични пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) и дори при тези с повишени cTn понякога могат да не се установят лезии на коронарографията. Каквито и да са причините за това, увеличените тропонини в този случай са свързани с повишен риск за фатален изход или за ОМИ. Определянето на увеличените cTn като „фалшиво позитивни“ при пациенти със съмнение за ОКС е неточно, подвеждащо и води до неадекватна вторична превенция. Повишение на cTn при други състояния - сепсис, септичен шок и синдром на системен възпалителен отговор (SIRS). Повишение на cTn се установява при около 36% (cTnT>0.1 ng/ml) и 85% (cTnI>0.1 ng/ml) от пациентите лекувани за сепсис или SIRS в интензивни отделения. Въпреки различните начални причини за сепсис, в повечето случаи се установява сигнификантна коронарна сърдечна болест. Един от патофизиологичните механизми, свързан с отделянето на cTn от миокардните клетки, е нарушен баланс между кислородна доставка и кислородна консумация на миокарда. Наличието на фебрилитет и тахикардия увеличава кислородната консумация на миокарда, а в същото време кислородната доставка е намалена поради системна хипоксемия в резултат на дихателна недостатъчност, микроциркулаторна дисфункция, хипотония и понякога анемия. Локалните и циркулиращите възпалителни маркери като тумор некротизиращ фактор алфа (TNF alfa), интерлевкин 6 (IL6), кислородни радикали и бактериални ендотоксини водят до директно цитотоксично миокардно увреждане, като повишението на cTn корелира с тежестта на състоянието. Проучване на Ver Elst и сътр. установи, че повишението на cTnI е свързано с наличието на левокамерна дисфункция (78% срещу 9% при пациенти негативни за cTnI, p0.2 mcg/l имат повишена смъртност, в сравнение с групата, която е имала по-ниски показатели (83% срещу 38%, p=0.02). - белодробна емболия. При остра белодробна емболия (БЕ) повишение на cTn се наблюдава в около 50% от случаите; за cTnT се съобщава честота 32-50% в зависимост от приетите гранични стойности (0.1 ng/ml или 0.01 ng/ml съответно); за cTnI честотата е 47% при приета гранична стойност >0.4 ng/ml. За сега не са ясни причините, поради които cTn се появява в циркулацията след БЕ. Смята се, че това е резултат от увреждане на деснокамерния миокард в резултат на настъпилата остра дилатация поради рязко повишение на налягането в белодробната артерия. Други възможни причини са намалена коронарна перфузия, хипоксемия в резултат на нарушено съотношение вентилация/перфузия, системна хипоперфузия или комбинация от няколко фактора. Резултати от проучвания показаха, че повишението на cTnT при БЕ е по-малко и продължава по-кратко, в сравнение с ОМИ. Докато при ОКС освобождаването на cTn в циркулацията е белег за необратимо миокардно увреждане, при пациенти с БЕ краткото позитивиране на сърдечни тропонини се дължи най-вероятно на ефлукс от цитозола в резултат на преходна повишена пропускливост на клетъчната мембрана. Напоследък cTn се използва като прогностичен белег при оценка на риска при пациенти с БЕ. Giannitsis и сътр. установиха, че позитивните за тропонин пациенти (>0.1 ng/ml) имат повишен риск за усложнения (фатален изход, продължителна хипотония, кардиогенен шок, необходимост от реанимация). Степента на повишение на cTnT при хоспитализация корелира сигнификантно с тежестта на БЕ, като стойности >0.07 ng/ml са предиктивен показател за общата смъртност, показа проучване на Goldhaber и сътр. Нормалните нива на тропонин са свързани с добра прогноза. Резултати от няколко анализа сочат, че нормалните стойности на тропонините са негативен предиктивен показател в 97-100% от случаите. При пациенти с умерена по тежест БЕ (дефинирана като наличие на стабилна хемодинамика и деснокамерна дисфункция), повишените cTn могат да се използват като насока за терапията. Пациенти с деснокамерна дисфункция (установена ехокардиографски) са с повишен риск за неблагоприятен изход. Този риск е 10 пъти по-висок при наличието на cTn >0.004 ng/ml, което предполага прилагането на по-агресивна терапия (тромболиза или емболектомия). - остра и хронична сърдечна недостатъчност. Повишението на cTn при сърдечна недостатъчност (СН) се дължи на намалена левокамерна фракция на изтласкване и корелира с тежестта на състоянието и прогнозата му. Влошаването на СН (исхемична или неисхемична) е резултат на прогресивна загуба на миоцити поради некроза и апоптоза. Миокардното увреждане се дължи на активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата и симпатиковата системи, както и на наличие на възпалителни медиатори. Загубените миоцити се заместват от фиброзна тъкан, която води до прогресия на сърдечната дисфункция. Повишението на cTn при пациенти със СН отразява степента на миокардна увреда. При декомпенсирана СН освобождаването на cTn се дължи на силно увеличеното напрежение в стената на миокарда, поради острото обемно и тензионно обременяване, което води до субендокардна исхемия. При хронична стабилна СН, повишени нива на cTnI (>0.1 ng/ml) се срещат при 15-23% от случаите, а стойности на cTnT >0.1 ng/ml се откриват при 10-15%. Увеличение на cTnT се регистрира при 52-55% от пациентите, хоспитализирани по повод на остра СН. Наличието на cTn при СН е предиктор за лоша краткосрочна и дългосрочна прогноза. Болните с повишени нива на тропонин са със значимо по-ниска фракция на изтласкване, по-висок клас по NYHA и по-висока смъртност. Серийните проследявания на cTn могат да дадат допълнителна прогностична информация. Намалението на cTn е свързано с подобрение на левокамерната функция, докато персистирането на повишени стойности или нарастването им се наблюдава при пациенти с висок риск от фатален изход. - екстремно физическо натоварване. Няколко клинични проучвания са регистрирали повишение на cTnT или cTnI след екстремни физически натоварвания, въпреки че точните механизми за това са неясни. Тези промени в плазмената концентрация са коренно различни от установяваните при МИ, и вероятно са резултат от преходно освобождаване на cTn от цитоплазмата, а не от структурно свързани тропонини след миокардна некроза. - остър перикардит/миокардит. Част от пациентите хоспитализирани по спешност, при които са налице остра гръдна болка и повишени тропонини, се диагностицират с остър перикардит/миокардит.Макар че тропонините липсват в перикарда, cTnI се установява в около 32-49% от случаите с перикардит, което е резултат от ангажирането на епикарда във възпалителния процес. Повишени концентрации на cTnI са установени при 34% от болните с остър миокардит. Обикновено при пациенти със съмнение за перикардит се извършва коронарография за изключване на МИ. При отсъствие на сигнификантна коронарна болест се взема ендомиокардна биопсия (ЕМБ) за потвърждаване на диагнозата. Само при 10-25% от пациентите с вероятен миокардит на ЕМБ се установява типичната за заболяването миоцитолиза и лимфоцитна инфилтрация. Повишеният cTnT е по-чувствителен показател от ЕМБ и може да потвърди диагнозата дори при отсъствие на хистологични белези на миокардит. - кардиотоксичност в резултат на химиотерапия. Повечето химиотерапевтични средства (антрациклини, алкилиращи агенти, анти-метаболити или средства насочени срещу микротубулите) имат кардиотоксични странични ефекти. Неблагоприятните странични действия на химиотерапията включват исхемия (анти-метаболити, алкилиращи агенти), ендомиокардна фиброза и кардиомиопатия (алкилиращи агенти – антрациклини), перикардит (алкилиращи агенти – cyclophosphamide), ритъмни нарушени (paclitaxel). Кардиотоксичните ефекти на химио­терапията обикновено се установяват чрез ехокардиография, ЕКГ или ендомиокардна биопсия. Нови данни показват, че биохимични маркери като тропонини и натриуретични пептиди могат да са от полза при идентифицирането на пациенти, рискови за миокардно увреждане. - високочестотна аблация, кардио­верзио и дефибрилация. След радио­фреквентна катетърна аблация, повишение на cTn се установява при 90% от пациентите, което е свързано с директно травматично увреждане на миокарда, но това увеличение няма прогностична стойност. Външното кардиоверзио при предсърдно мъждене/фибрилация води до минимално повишение на cTnI и липса на увеличение на cTnT. Многократната външна дефибрилация при камерна тахикардия/фибрилация, както и механичните сърдечни компресии, повишават cTn. Това увеличение насочва към диагнозата ОМИ, който се проявява с животозастрашаващи ритъмни нарушения. - инфилтративни миокардни нарушения. При системна амилоидоза, степента на миокардно увреждане корелира във висока степен с клиничния изход. Проучване на Dispenzieri и сътр. върху 261 пациенти със системна амилоидаза установи, че преживяемостта при наличие на повишени cTnI и cTnT е сигнификантно намалена (шест и осем месеца съответно) в сравнение със случаите без увеличение на сърдечните тропонини (22 и 21 месеца съответно). Екстрацелуларното депониране на амилоид води до компресия на миоцитите и последващо освобождаване на cTn. При много пациенти, миокардното увреждане при системна амилоидоза се установява чрез наличието на позитивни тропонини и отсъствието на белези за ОКС. Предполага се, че при системни заболявания, които ангажират миокарда, проследяването на cTn позволява ранното диагностициране на неблагоприятни сърдечни усложнения. - сърдечна трансплантация. Сърдечните тропонини могат да се повишат за период до три месеца след успешна сърдечна трансплантация. През последните години, cTn се свързват с процес на отхвърляне на алографта. Проучване на Dengler и сътр. установи, че степента на повишение на cTnT корелира със тежестта на реакцията на отхвърляне, а липсата на подобно увеличение се свързва с вероятност от 96.2% за липса на сигнификантна реакция на несъвместимост. Проучване на Labarrerre и сътр. върху 110 пациенти със сърдечна трансплантация показа, че cTnI е повишено при всички пациенти през първия месец след операцията. Персистиращото увеличение на стойностите за период от 12 месеца е било свързано с повишен риск за развитие на коронарна сърдечна болест и недостатъчност на графта. Ендомиокардната биопсия е „златен стандарт“ за диагностициране на отхвърлянето на присадката, като сърдечните тропонини могат да дадат допълнителна информация, особено когато са негативни. - миокардна контузия. Контузия на миокарда се среща при 3-56% от тежките непенетриращи гръдни травми. Тъй като това може да доведе до животозастрашаващи ритъмни нарушения и сърдечна недостатъчност, ранната диагноза е от особено значение. Сърдечните тропонини са повишени при 15-45% от пациентите с миокардна контузия. Липсата на подобно увеличение, заедно с ехокардиографията, има значима негативна предиктивна стойност (21-94%) за изключване на сърдечно увреждане след тежка гръдна травма. Повишение на cTn при бъбречна недостатъчност и терминални бъбречни заболявания - симптоматични пациенти със съмнения за ОКС. При симптоматични пациенти със съмнение за ОКС, повишението на cTn е свързано с неблагоприятна прогноза, независимо от степента на бъбречната недостатъчност. При напреднала бъбречна недостатъчност, концентрациите на cTn имат по-висок пик и се задържат за по-продължително време. Тъй като при терминални бъбречни заболявания има повишено ниво на тропонините преди настъпването на ОКС, е необходимо многократното им измерване за регистрирането на рязко им увеличение в резултат на остра миокардна исхемия. - асимптоматични пациенти без данни за ОКС. Интерпретацията на повишените тропонини при терминални бъбречни заболявания в този случай е трудно. Сърдечносъдовите заболявания са водеща причина за смърт при тази група пациенти, поради което трябва да се подозира наличието на безсимптомна сърдечна патология като причина за повишените cTn. Повечето проучвания за определянето на увеличените cTn като прогностичен маркер при пациенти с терминални бъбречни заболявания са извършени при болни на хемодиализа и редки случаи – на перитонеална диализа. Резултатите показват, че cTnT и cTnI често са повишени при асимптоматични случаи с терминални бъбречни заболявания (до 53% и до 19% съответно), дори когато няма данни за миокардна исхемия. Поради това cTnI може да е по-специфичен маркер за миокардна исхемия в сравнение с cTnT в тази група. Има няколко обяснения за различната степен на повишение на двата тропонина: - свободната фракция в цитозола на cTnI е два пъти по-малка от тази на cTnT (3.5% срещу 7%) - молекулата на cTnI има по-висок афинитет към диализната мембрана - cTnI се освобождава в комплекс със cTnC, като по този начин епитопите, необходими за свързването на антителата при имунологичните лабораторни тестове, са покрити - cTnI протеинът е по-нестабилен от cTnT и може да премине през фрагментация, окисление и фосфорилация, които могат да повлияят свързването на епитопа Има няколко хипотези за появата на cTn при пациенти с терминални бъбречни заболявания: - ре-експресия на cTn при уремична миопатия на скелетните мускули - намален бъбречен клирънс на cTn - наличие на съпътстващи заболявания като тежка сърдечна недостатъчност, левокамерна хипертрофия със субендокардна исхемия, бъбречна анемия с нарушено съотношение кислородна доставка/кислородна консумация Няколко проучвания сочат, че повишената концентрация на cTnT при пациенти с терминални бъбречни заболявания са независим краткосрочен и дългосрочен предиктивен фактор за сърдечна смърт. Проспективно проучване на Apple и сътр. върху 733 пациенти на хронична интермитентна хемодиализа показа, че смъртността за период от две години е корелирала с повишението на cTnT, като е достигнала 47% при cTnT>0.1 ng/ml. FDA препоръча използването на cTnT като фактор за определяне на риска при пациенти с терминални бъбречни заболявания. Фалшиво позитивиране на cTn В клиничната практика повишението на cTn често пъти се определя погрешно като „фалшиво позитивно“, когато коронарографията не установява данни за наличие на сигнификантна коронарна болест при симптоматични или асимптоматични пациенти. Това обикновено води до преустановяване на изследванията и липса на адекватна терапия. При пациенти с голяма вероятност за наличие на ОКС, отсъствието на сигнификантни лезии не може да отхвърли наличието на нестабилна плака. При нисък и умерен риск за ОКС е необходимо извършването на диференциална диагноза. Често пъти cTn е единственият индикатор за сърдечна патология при различни кардиогенни или системни заболявания с ангажиране на миокарда. Определянето на повишението на cTn като „фалшиво позитивно“ трябва да се ограничи единствено до несъвършенства в лабораторните методи при наличие на рабдомиолиза; хетерофилни антитела; ревматоиден фактор; фибринови съсиреци; микрочастици. Д-р Ивайло ТРАЯНОВ Използван източник: 1. Korff S., Katus H, Giannitsis E. Differential diagnosis of elevated troponins. Heart 2006; 92: 987-993 www.heartjnl.com