Ендотелна функция и възпалителни процеси при коронарна болест

Промените в ендотелната функция и възпалителните процеси съпътстват всички фази на атеросклеротичния процес. Клиничните проучвания доказват тяхната роля като прогностичен фактор за развитие на исхемични усложнения и неблагоприятен изход при остър коронарен синдром. Подобрението на ендотелната функция и ограничаване на възпалителните процеси водят до пропорционална редукция на сърдечносъдовите инциденти (1).

Коронарната болест е основна причина за смърт и инвалидизация, свързани със значителни здравни разходи в развитите страни. Тя се характеризира с продължителна асимптомна фаза, която евентуално прогресира до формиране на атеросклеротични плаки. Нестабилност или оклузия на плаките води до исхемични синдроми, които са клиничното проявление на атеросклерозата и на коронарната болест.

През последните няколко десетилетия се установи, че възпалителните процеси имат ключова роля не само за възникването и прогресията на атеросклерозата, но и са отговорни за стабилността на вече възникнали атеросклеротични плаки.

Ендотелна функция при коронарна болест

Ендотелът има важна роля в съдовата хомеостаза. Той секретира редица медиатори като азотен оксид/окис, простациклин и ендотелин, които регулират съдовия тонус, активността на тромбоцитите, коагулационните фактори, като в същото време повлиява съдовите възпалителни процеси и клетъчната миграция.

Редица фактори могат да увредят ендотелната структура и функция – механични травми, биохимични процеси и имуномедиирани реакции. Това води до промяна в ендотелната физиология с нарушаване или загуба на нормалната функция. Нарушаването на баланса в освобождаването на вазоконстриктори и вазодилататори предизвиква намалена вазодилатация, която е основна проява на ендотелната дисфункция.

През последното десетилетие се изясни ролята на зависимата от азотния оксид регулация на съдовия тонус в отговор на фармакологични и физиологични стимули в различни съдови русла. Редица инвазивни и неинвазивни изследвания показаха, че при пациенти с повишен сърдечносъдов риск или коронарна болест е налице ендотелна дисфункция.

Много сърдечносъдови рискови фактори са свързани с нарушение на нормалната ендотелна функция. Непроменливите от тях са напреднала възраст и мъжки пол, а променливите – хиперхолестеролемия, тютюнопушене, хипертония и диабет, които са основни рискови фактори едновременно за коронарна болест и за мозъчносъдови инциденти без разлика на възрастта и пола.

Сравнително нов рисков фактор е начинът на живот в развитите страни и по-специално затлъстяването, атерогенната диета и ограничената физическа активност.

Резултати от епидемиологични проучвания показаха, че инфекциите и хроничното възпаление могат да предизвикат ендотелна дисфункция. Съществуват серологични данни, които показват, че експозицията на множествени интрацелуларни патогени и особено на тези, които предизвикват ниска степен на възпалителен отговор, води до повишен риск за коронарна атеросклероза.

Възпалителните съдови заболявания са свързани с персистираща ендотелна дисфункция. Наскоро бе доказано, че леки и неспецифични вирусни инфекции могат да имат пагубно въздействие върху съдовия ендотел.

Откриването на нови етиологични причини доведе до увеличаване на списъка от потенциални рискови фактори, към които спадат повишени нива на серумен хомоцистеин, тегло при раждане и полиформизъм, свързан с експресията на гени, регулиращи ендотелната функция.

Ендотелната вазодилатация е тест, който интегрира влиянието на множество фактори (включително генетични) и може да служи както за диагностичен и прогностичен критерий, така и за потенциален обект на терапия. Изследвания по време на сърдечна катетеризация, макар и с малък брой пациенти, показаха директна връзка между степента на ендотелна дисфункция и честотата на сърдечни усложнения.

Възпалителни механизми при атеросклероза

При наличие на рискови фактори, съдовият ендотел първоначално реагира с активиране на протеин киназа С и транскрипционен нуклеарен фактор кВ. Това индуцира активността на ангиотензин конвертиращия ензим, локалната продукция на ангиотензин II и експресията на адхезионни молекули по ендотелната повърхност. Резултатът е задебеляване на интимата, формиране на плаки и тяхната руптура с поява на клинична симптоматика.

Три клетъчни компонента – моноцити, тромбоцити и лимфоцити, заедно с ендотелните и гладкомускулните клетки, взаимодействат по различни пътища, съвместно с LDL, в създаването на атеросклеротични лезии. Критичен момент в атерогенезата са проинфламаторните цитокини и клетъчните адхезионни молекули, които свързват моноцитите към ендотелната стена.

Адхезионни молекули и моноцити. Една от ранните фази на атеросклерозата включва залавянето на клетки на възпалението от циркулацията върху ендотелната повърхност. Този процес се медиира от адхезионни молекули върху съдовия ендотел и циркулиращите левкоцити в отговор на възпалителни стимули.

Адхезията е стъпаловиден процес, който започва със струпване на левкоцити върху ендотелната повърхност (резултат от свързване чрез селектин). Последващата стабилна адхезия зависи от взаимодействието на имуноглобулиноподобни молекули (съдова клетъчна адхезионна молекула 1 и интерцелуларна клетъчна адхезионна молекула 1) върху ендотела и интегрини върху повърхността на левкоцитите.

Моноцитите и макрофагите имат ключова роля за началото и прогресията на атеросклерозата. Струпването на моноцити върху артериалната стена е един от ранните процеси на атеросклероза. В интимата моноцитите се развиват до макрофаги, които са важни медиатори на възпалението и на имунния отговор при атеросклеротични лезии.

Макрофагите участват в локалния възпалителен отговор чрез продукция на цитокини, свободни радикали, протеази и фактори на комплементната система. Поемането на липопротеини води до акумулиране на холестеролови естери в тях. Макрофагите участват и в еволюцията на атеросклеротичните лезии като предизвикват руптура на плаки чрез секретиране на матриксни металопротеинази.

В и Т лимфоцити. В атеросклеротичните лезии се откриват различни лимфоцитни популации с преобладаване на Т лимфоцитите, които могат да навлязат в съдовата стена още преди моноцитите. Наличието на активирани лимфоцити през всички фази на формирането на лезии е най-важното доказателство за тяхната роля в прогресията на заболяването.

Цитокини и възпалителни маркери при атеросклероза. Цитокините имат различно влияние върху атерогенезата – едни са директно проатерогенни, други – антиатерогенни, а трети променят характеристиките на формираната плака. Проинфламаторните цитокини (интерлевкин 1 и тумор некротизиращ фактор алфа) участват в проатерогенните процеси, докато интерлевки 10 медиира антиатерогенните.

Скорошни проучвания показаха, че С-реактивният протеин (CRP) може да има директна роля в патофизиологията на атеросклерозата. В присъствието на CRP се ускорява поемането на LDL от макрофагите. CRP може да:

– активира комплементната система в атеросклеротичните плаки, което води до тяхната нестабилност

– индуцира експресията на адхезионни молекули върху коронарните артерии

– предизвика ендотелна дисфункция и прогресия на атеросклерозата

Прогностична роля на възпалителните процеси при коронарна болест

Наличието на възпалителна реакция може да повлияе прогнозата при пациенти с коронарна болест не само чрез ускоряване на процеса на атеросклероза, но и с внезапно развитие на нестабилност на съществуващи плаки.

При наличие на остър коронарен инцидент, възпалителните процеси могат да модулират последиците от миокардна исхемия и некроза. Но степента на влияние на тези фактори може да варира при различни групи пациенти.

Общият брой левкоцити е евтин, достъпен и лесен за интерпретиране маркер, който е свързан с неблагоприятна прогноза при пациенти със стабилна стенокардия след миокарден инфаркт. Експериментални проучвания показаха разнообразни механизми чрез които левкоцитите влияят на стабилността на плаките при остър коронарен синдром.

Един от важните фактори е левкоцитния ензим миелопероксидаза, чиито концентрации са повишени при пациенти с ангиографски доказана коронарна болест и лезии, склонни към руптура. Миелопероксидазата е свързана с развитието на меки плаки; активиране на протеазната каскада, която влияе на стабилността и тромбогенността на плаките; продукцията на цитотоксични и протромбогенни оксидазни липиди и консумацията на азотен оксид, което води до вазоконстрикция.

Като се има предвид патофизиологичната й роля, миелопероксидазата би могла да е добър прогностичен маркер на честотата на коронарни инциденти.

Повишените концентрации на други циркулиращи инфламаторни маркери като: CRP, серумен амилоиден протеин А, интерлевкин 6 и интерлевкин 1 рецепторни антагонисти също се откриват при остър коронарен синдром. Тези маркери отразяват степента на миокардна некроза и на исхемично-реперфузионно увреждане.

В момента за най-вероятен маркер за сърдечносъдовия риск е приет CRP. Съществуващите тестове за неговото установяване са с висока чувствителност, което позволява проследяването му в нативна и замразена плазма. Липсата на денонощни вариации в стойностите на CRP го правят подходящ като сравнителен показател на големи популации. Установена е директна връзка между повишените концентрации на CRP и неблагоприятната краткосрочна прогноза, която е независима от степента на некроза и исхемия.

Няколко популационни проучвания показаха, че концентрацията на CRP може да участва в глобалната оценка на сърдечносъдовия риск. При здрави мъже Aspirin намалява плазмения CRP, което е свързано с намаляване на риска за първи миокарден инфаркт. Пациенти на терапия с pravastatin и с ниска степен на съдова възпалителна реакция (измерена чрез концентрациите на CRP и серумен амилоиден протеин А) са имали намаление с 50% на рецидивите на сърдечносъдови усложнения.

Изводи за клиничната практика

– функцията на ендотела и съдовите възпалителни реакции участват във всички фази на атеросклеротичния процес

– маркерите на ендотелна дисфункция и възпалителна реакция са с потенциал за приложение като прогностични фактори при остри исхемични инциденти или след остър коронарен синдром

– редукцията на нивата на инфламаторните маркери е свързана с пропорционално намаление на сърдечносъдовите инциденти

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

Използван източник:

1.Tousoulis D., Charakida M., Stefanadis C. Endothelial function and inflammation in coronary artery disease. Heart 2006; 92: 441-443 http://www.heartjnl.com