Diovan (valsartan) потиска тромбоцитната активност при лека до умерена хипертония



01/11/2006
Резултати от проучването VIP Valsartan инхибира тромбоцитната агрегация и намалява експресията на ангиотензин I рецепторите върху тромбоцитната мембрана при пациенти със стадий 1 (лека) или стадий 2 (умерена) артериална хипертония (систолно налягане 140-179 mmHg, диастолно налягане 90-109 mmHg; препоръки на Световна здравна организация, 1999), показаха резултатите от проучването VIP (Valsartan Inhibits Platelets), публикувани в American Heart Journal(1). Антитромбоцитните свойства на медикамента не са дозозависими, заключиха авторите на изследването. Подгруповите анализи при пациенти с диабет тип 2 и артериална хипертония са установили по-изразена тромбоцитна инхибиция при тази популация, което налага по-нататъшно изследване за възможните допълнителни ползи от valsartan при хора с висок сърдечносъдов риск. В рандомизираното двойно-сляпо проучване VIP са участвали 75 пациенти с лека до умерена хипертония и сходни изходни характерстики, които са получавали valsartan 80 (n=25), valsartan 160 (n=29) или valsartan 320 mg/ден (n=21) за девет седмици. Критерии за изключване от участие е било приложението на антитромбоцитни средства (инхибитори на GP IIb/IIIa, clopidogrel или ticlopidine) - един месец, както и на ARB или на ACE инхибитори - три месеца преди подбора. На лечение с Аspirin са били съответно 56%, 66% и 38% от пациентите в групите, получавали 80, 160 и 320 mg/ден valsartan. Функционално изследване на тромбоцитите е проведено в началото, на петата и деветата седмица с конвенционална оптична агрегометрия на цитратна плазма, поточна цитометрия на цяла кръв (за определяне на експресията на девет рецептори върху повърхността на тромбоцитите с помощта на моноклонални антитела)* и с експресен автоматичен анализатор PFA-100 за оценка на хeмостазната функция на тромбоцитите (адреналин/колаген камера за симулиране на процеса на първична хемостаза след увреждане на стената на малък съд). Проучването е одобрено от Western Institutional Review Board. Valsartan е довел до ранна и сигнификантно трайна инхибиция на аденозин-дифосфат (АДФ)-индуцираната тромбоцитна агрегация, до понижаване на индуцираната хeмостазна активация на тромбоцитите, измерена с PFA-100, и до намаляване на активността на GP IIb/IIIa. Антитромбоцитните свойства на valsartan са били по-изразени в подгрупата с диабет (n=28) в сравнение с останалите участници (n=47). В пациентите с диабет е била установена по-силна инхибиция на тромбоцитните рецептори, значимо намаляване на аденозин-дифосфат- и колаген-индуцираната агрегация на тромбоцитите и по-силна инхибиция на активността на GP IIb/IIIa. Редица рандомизирани проучвания на ангиотензин рецепторните блокери (ARB) при пациенти с хипертония, сърдечна недостатъчност и диабет демонстрираха благоприятните ефекти на тези медикаменти за намаляване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност. Тези резултати повдигнаха въпроса за възможните допълнителни ползи на ARB в сравнение с останалите антихипертензивни средства. Мозъчносъдовите усложнения на хипертонията са в повечето случаи с тромботичен произход. Хипертонията се свързва с ендотелна дисфункция, усилена коагулация, намалена фибринолиза и тромбоцитна агрегация, които промотират протромботично състояние. Активирането на ангиотензиновите рецептори на тромбоцитите може да води до по-нататъшно прогресиране на тромботичните събития. Valsartan (Diovan на Novartis) е непептиден, перорално активен ARB, който действа върху ангиотензиновия (AТ) рецептор подтип 1. Медикаментът инхибира свързването на ангиотензин II с AТ1 рецептора в много тъкани и клетки, включително в гладкомускулните съдови клетки, надбъбречните жлези и тромбоцитите. При повечето от участниците в проучването VIP е била установена увеличена изходна тромбоцитна активност (по-изразена в подгрупата с диабет), като терапията с valsartan е довела до нейното чувствително намаляване. Не е била открита зависимост между промените в тромбоцитните биомаркери и прилаганата доза или продължителността на лечението с медикамента. Приложението на valsartan от 80 до 320 mg/ден при пациенти с лека до умерена хипертония води до инхибиране на АДФ-индуцираната конвенционална тромбоцитна агрегация, с изразена по-ранна тенденция към намаляване на колаген-индуцираната агрегация (на пета седмица след началото на лечението). Установена е била и намалена експресия на редица рецептори върху тромбоцитната мембрана след назначаването на терапията като: инхибиране на GPIb и на активацията на GP IIb/IIIa, измерена с PAC-1 антитяло (само за valsartan 160 mg/ден); инхибиране на витронектин, P-селектин, LAMP-1 или на лиганда на CD40. Valsartan не е оказал ефект върху PECAM-1, GP IIb/IIIa антигена или върху рецептора на тромбина. В подгрупата с диабет Diovan е довел до значимо инхибиране на АДФ-индуцираната конвенционална тромбоцитна агрегация на пета седмица и до значимо понижаване на колаген-индуцираната агрегация на девета седмица. Терапията с него е била свързана с допълнителна инхибиция на експресията на GP IIb/IIIa антигена на петата седмица и на активността на GP IIb/IIIa на деветата седмица в сравнение с участниците без диабет. Тромбоцитната инхибиция с valsartan не зависи от дозата и не се променя с времето – сходен ефект при доза 80 mg/ден и при по-високите дози (160-320 mg/ден). Антитромбоцитният ефект се наблюдава на 5-а седмица и активността на експресията на повечето от тромбоцитните биомаркери не се намалява в по-голяма степен на 9-а седмица. Антитромбоцитните ефекти на ARB не са свързани с понижаването на артериалното налягане, смятат авторите на проучването. Няма данни, които да сравняват антитромбоцитните свойства на ARB и ACE инхибиторите. В бъдеще, е необходимо да се изследва доколко промените в тромбоцитните биомаркери, свързани с различните групи антихипертензивни медикаменти, могат да оказват влияние върху сърдечносъдоватата прогноза. Важно е също така да се провери дали valsartan може да усилва недостатъчната тромбоцитна инхибиция и/или неадекватните антитромботични свойства на монотерапията с Aspirin. Няма доказателства, че приложението на ARB увеличава риска за кървене и тези медикаменти могат да се прилагат безопасно в комбинация с Аspirin и/или clopidogrel. Липсата на клинично значими хеморагични епизоди, които да са свързани с ARB, ги прави много подходящи за прилагане при хипертензивни пациенти с висок сърдечносъдов риск, които се нуждаят от по-агресивна антитромбоцитна терапия. Valsartan води до тромбоцитна инхибиция дори при ниска доза (80 mg/ден), като този ефект се потвърждава с различни лабораторни методи за функционално изследване на тромбоцитите, наблюдава се на петата седмица от началото на лечението, не зависи от дозата (резултатите при доза 160-320 mg/ден са сходни) и не се променя с течение на времето (няма разлика на деветата седмица), е основният извод от проучването. Доколко този ефект на медикамента може да води до намаляване на оклузивните съдови събития посредством модулиране на допълнителен алтернативен път на тромбоцитна инхибиция при пациенти с хипертония, диабет, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт налага допълнително изследване. *За оценка на експресията на различните рецептори върху повърхността на тромбоцитите са използвани следните моноклонални антитела: CD41 антиген (GP IIb/IIIa); CD42b (GPIb), CD62p (P-селектин); PAC-1 (активация на GP IIb/IIIa), CD31 (тромбоцитно/ендотелноклетъчна адхезионна молекула - PECAM-1), CD51/CD61 (рецептор на витронектин), CD107a (лизозомно-свързан мембранен протеин - LAMP-1), CD154 (лиганд на CD40); разцепен (WEDE15) и интактен (SPAN12) рецептори на тромбоцитния тромбин. Използван източник: 1. Serebruany V., Pokov A., Malinin A et al. Valsartan inhibits platelet activity at different doses in mild to moderate hypertensives: Valsartan Inhibits Platelets (VIP) trial. Am Heart J 2006; 151(1):92-99