Денонощни вариации на артериалното налягане и значението им за клиничната практика



01/11/2006
I.Нощно понижение на артериалното налягане Нормалното понижение на АН през нощния период е известно, като dipping, а хипертониците с такъв тип вариация на АН - като dippers. Според dipping статуса си, хипертониците се обособяват в четири групи: dippers, nondippers, risers и екстремни (супер) dippers. Нощното понижение на АН се определя като процент от дневното АН под формата на така наречения дневен индекс (ДИ): ДИ (%) = 100 х (1-нощно АН/дневно АН) При нормотензивни пациенти, нощното понижение на АН е около 10-20% от дневното АН и се обуславя от различни психоповеденчески фактори (1, 2). То e придружено от вариации на нервохуморалните фактори, включително на симпатиковата нервна система (3) и на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) (4). При пациенти с хипертония, които нямат увреждане на таргетните органи, тази нормална денонощна вариация на АН е запазена. При някои хипертоници, обаче, са налице анормални промени в циркадните вариации, чиято патогенеза в скорошни проучвания се обяснява с увреждане на таргетните органи. В същото време, промененият денонощен ритъм на АН е предиктор на бъдещи сърдечносъдови събития, независимо от стойностите на амбулаторното АН. I. 1. Клинично значение на nondippers и risers Хипертониците с редуцирано нощно понижение на АН са известни като nondippers и се обособяват като отделна група с анормални денонощни вариации. Този вид вариации се асоциират с увеличена честота на увреждане на всички таргетни органи (мозък, сърце, бъбреци) и са лош прогностичен белег за сърдечносъдови инциденти, в сравнение с пациентите, които имат нормално понижение на нощното АН. Честотата на nondippers се увеличава с напредване на възрастта и достига до около 50% при възрастните пациенти. Хипертониците с нощно АН по-високо от дневното АН (risers) имат най-лоша прогноза по отношение на сърдечносъдовата заболеваемост. Според японското проучване JMS ABPM (Jichi Medical School Ambulatory Pressure Monitoring), те са със сигнификантно по-висока честота на диагностицирани с магнитно резонансно изобразяване (MRI) безсимптомни мозъчни инфаркти, в сравнение с нормалните dippers (5). При тях рискът за клинично проявени фатални и нефатални инсулти е от 4 до 10 пъти по-висок. Хеморагичният инсулт е най-честата форма на мозъчен инсулт при risers (6). В допълнение на по-вискота честота на мозъчен инсулт, те имат и сигнификантно по-висок риск за сърдечни инциденти, включително за внезапна сърдечна смърт (7). I. 1. 1. Механизми на контрола на нощното АН при nondippers и risers Механизмите на контрол на АН през нощта при nondippers и risers остават неясни и често са различни при отделните пациенти (8). Nondipping статусът е пряко свързан с повишен вътресъдов обем и солева (NaCl) чувствителност (9). Подобни връзки са регистрирани при пациенти с вторична хипертония в резултат на ендокринни нарушения и при такива с нарушения на автономната нервна система (например диабетна невропатия и синдром на Shy-Drager) (10). Редица проучвания през последните години на връзката автономна нервна система и артериална хипертония показаха, че анормалните денонощни вариации на АН са тясно свързани с нарушения на активността на автономната нервна система. Изследване, проведено с 24-часов спектрален анализ на вариабилитета на сърдечната честота, показа, че денонощната флуктуация на активността на автономната нервна система е редуцирана при nondippers (11). Съотношението нискочестотни/високочестотни вариации на сърдечната честота е редуцирано през нощта при nondippers, което показва автономен дисбаланс с превалиране на симпатикуса над вагуса. Проучването JMS ABPM също установява намалена нощна симпатикова активност при екстремните dippers и намалена дневна симпатикусова активност при nondippers, при които е налице редуцирано повишение на нощната парасимпатиковата активност (12). Ортостатичните промени на налягането и различни неврохуморални фактори също са частично свързани с нарушения dipping статус при възрастни хипертоници (13, 14) и risers, които имат тенденция към ортостатична хипотония (13). Вечернодозираният алфа1-адренергичен блокер doxazosin понижава значимо нощното систолно АН (САН) само при nondippers и risers, което показва връзка между анормалните вариации на АН и нарушенията на автономната нервна система (15). Пациенти с нарушения в съня или на дихателната функция през нощта (например обструктивна сънна апнея) са предимно nondippers. При тези пациенти има чести микросъбуждания в резултат на хипоксията, които нарушават съня и повишават тонуса на симпатикуса, което води до повишение на нощното АН (16). Скорошни проучвания показаха, че при nondippers има повишена физическа активност през нощта, в сравнение с dippers (17). Тя може да е провокирана от нарушението на съня или да се дължи на определени навици (свързани със ставане през нощта). Ставането нощем се съпътства от понякога рязко повишаване на АН. Чести подобни ставания повишават като цяло нощното АН. Възможно е увеличената физическа активност през нощта сама по себе си да активира автономната нервна система, а тя - да модулира ендокринната функция (18). Проучванията показват, че подобряването на качеството на съня чрез прием на сънотворни или антидепресанти и намаляването на нощната физическа активност могат да нормализират нощните вариации на АН, особено при nondippers и така да се редуцира рискът за сърдечносъдови заболявания при възрастни пациенти (18). Засега липсват проучвания върху асоциацията на нощното понижение на АН с времето на настъпване на сърдечносъдови инциденти. Предполага се обаче, че денонощната вариация на настъпване на сърдечносъдови инциденти е намалена при nondippers. Установено бе, че при пациенти с депресия миокардният инфаркт настъпва по-често нощем (19), а при хора с диабет денонощната вариация по отношение на началото на МИ е по-слабо представена (20). Субклинично проявената депресия отскоро се разглежда, като сърдечносъдов рисков фактор. Тя често се асоциира с лошо качество на съня. Резултати от скорошно проучване при мъже с депресия сочат, че заболяването е свързано с тенденция към nondipping статус (21). I. 2. Клинично значение на eкстремните (супер) dippers В противоположност на nondippers и risers, при екстремните dippers редукцията на нощното АН е в по-голяма степен от нормалната (5). При възрастните хипертоници е установено, че екстремните dippers са с по-висок риск за клинично проявен нефатален мозъчен инсулт, в сравнение с dippers (6). Безсимптомните мозъчни инфаркти (диагностицирани чрез MRI) също са по-чести при екстремни dippers в сравнение с dippers (6). Причините за ексцесивното понижение на нощното АН при тази група са комплексни: повишена ригидност на атеросклеротично променените съдове в комбинация с намален циркулиращ кръвен обем. Обикновено това са възрастни пациенти с ортостатична хипертония и повишено АН рано сутрин в резултат на алфа-адренергична хиперактивност (5, 8, 13, 14). При тези пациенти, индивидуализирането на терапията, според амбулаторното АН, може да предотврати хипертоничното увреждане на таргетните органи и настъпването на сърдечносъдови инциденти, дължащи се на ексцесивните вариации на АН (22-26). Трябва да се има предвид, че при екстремните dippers антихипертензивната терапия може да увеличи честотата на миокардни исхемични епизоди през нощта при съпътстваща коронарна стеноза (27). Необходими са допълнителни проучвания, които да потвърдят клиничното значение и поведение при тази група хипертоници. II.Сутрешно повишение на артериалното налягане Сутрешното повишение на АН е един от компонентите на денонощните вариации и е частично свързано с нощното понижение. То е важен сърдечносъдов рисков фактор, тъй като най-често клинично проявените и безсимптомните сърдечни и мозъчносъдови инциденти настъпват рано сутрин (28-31). Все още не е напълно ясно до каква степен сутрешното повишение на АН (СПАН) е директна причина за сърдечносъдов инцидент, макар че подобна асоциация е регистрирана отдавна (32). СПАН съвпада по време с настъпване на сърдечносъдовите събития. Екстремното повишение на АН сутрин е рисков фактор за възрастни пациенти с хипертония и нарушена авторегулация на таргетните органи (33, 44). II. 1. Дефиниция на сутрешното повишение на артериалното налягане Няма общоприети критерии за дефиниране на сутрешното повишение на АН. Най-често то се определя като разлика между сутрешното АН и най-ниското АН през нощта (33). Има и други периоди на повишаване на сутрешното АН, които са важни: –Сутрешно повишение: сутрешно АН – най-ниско нощно АН –Повишение при събуждане: сутрешно АН – АН преди събуждане –Повишение преди събуждане: АН преди събуждане – най-ниско нощно АН –Нощно-сутрешно повишение: сутрешно АН – нощно АН. Стойностите на АН непосредствено преди събуждане зависят от качеството на съня, докато това при събуждане – от барорецепторния рефлекс. Няма и референтни стойности за сутрешно повишение на АН (СПАН). В проучването JMS ABPM средната стойност на СПАН е 34±18 mmHg. Като показател за диференциране, пациентите са разделени в 10% група с най-високо повишение на сутрешното АН (>55 Hg, n=53 пациенти) и останалите (n=466 пациенти). Разликата в СПАН между групите е обяснима поради специфичния подбор на пациентите. Прави впечатление, че в групата със СПАН - най-ниското нощно АН е редуцирано в сравнение с групата без СПАН. Напредналата възраст и повишеното 24-часово АН са детерминанти на ексцесивното СПАН. Трябва да се има предвид наличието и на други дефиниции. Някои автори определят СПАН като разликата между САН след и преди изправяне. Действително, няма значима разлика между нощното АН и това при събуждане при условие, че пациентът не се е изправил (34). В момента на изправяне АН рязко се повишава. Други автори използват за показател разликата от пиковото или средното сутрешно АН и средната стойност по време на сън. II. 2. Сърдечносъдови усложнения Идеята за висок сърдечносъдов риск при повишаване на сутрешните стойности на АН възниква преди 20 години поради честите сърдечносъдови инциденти в ранните сутрешни часове. Досега обаче са налице само две сравнително малки проспективни проучвания, които я подкрепят. Първото е японското проучване JMS ABPM, проведено при възрастни пациенти (средна възраст 72 години) (33). В течение на 41 месеци са проследени 519 хипертоници, изследвани с MRI за безсимптомни мозъчносъдови инциденти и 24-часово АМАН. JMS ABPM показа, че СПАН е статистически сигнификантно свързано с риск за развитие на безсимптомен и/или клинично изявен мозъчен инсулт. Тази асоциация се запазва и при балансиране на групите по възраст и 24-часово АН при релативен риск от 2.7 за пациентите със СПАН. Основни кофактори на тази връзка са възрастта, 24-часовото АН и предшестващите тихи церебрални инфаркти (пол, индекс на телесна маса, тютюнопушене, диабет и хиперлипидемия не са значими кофактори). Последващият анализ, контролиращ влиянието на основните кофактори, показа, че СПАН е независим рисков фактор за мозъчносъдова болест, като всяко негово повишение с 10 mm Hg увеличава риска с 25%, независимо от възрастта, 24-часовото АН и предшестващата мозъчносъдова болест. Второто проспективно проучване бе проведено във Франция при 507 относително по-млади хипертоници (средна възраст 49 години) и демонстрира подобни резултати (34). Включените пациенти бяха разделени на четири групи в зависимост степента на СПАН, дефинирано като разлика между систолното АН, измерено непосредствено преди и след ставане от леглото по време на сутрешно събуждане. Въпреки че не са отчетени значими разлики в 24-часовото АН между групите, степента на левокамерна хипертрофия, вариабилитетът на 24-часовото САН и честотата на сърдечносъдови събития е била най-висока в групата с най-значимо СПАН. Подобно на резултатите на JMS ABPM, при мултивариативен анализ СПАН сигнификантно се асоциира със сърдечносъдовия риск, независимо от възрастта и 24-часовото АН. Добре известно е, че сърдечносъдовият риск варира през седмицата – най-често сърдечносъдовите събития настъпват в понеделник. Резултати от голямо проучване, проведено в Европа, сочат, че честотата на внезапна сърдечна смърт варира значително и е най-висока в понеделник (35). Няколко години по-късно японски автори демонстрираха подобна вариация и на СПАН – то е най-изразено в началото на седмицата (36). Интересно е, че подобна вариация се намира само по отношение на сутрешното и дневното АН, но не и при нощното АН. II. 3. Увреждане на таргетните органи при хипертония СПАН с асоциира с увреда на всички таргетни органи (мозък, сърце, бъбрек, големи съдове). Тихите мозъчни инфаркти са по-чести при хипертониците със значимо СПАН (мозъчна увреда) (33). Степента на СПАН корелира с левокамерната мускулна маса (сърдечна увреда) (34). СПАН се асоциира и с микроалбуминурия – израз на бъбречна увреда. В едно скорошно проучване микроалбуминурията е присъствала по-често при хипертониците с най-изразено СПАН (бъбречна увреда) (37). Скоростта на разпространение на пулсовата вълна (индикатор за ригидността на аортата) е била най-висока при същата група хипертоници (увреда на големите съдове). В друго проучване дебелината на интима-медия е корелирала само със сутрешното АН (38). Хипертониицте със СПАН имат удължен QT интервал, коригиран за сърдечната честота (QTc), и повишена дисперсия на QTc в резултат на левокамерната хипертрофия (39). Интересно е, че тези аномалии на QTc са значими само в ранния сутрешен период. От друга страна, спектралният анализ на вариабилитета на сърдечната честота показва, че съотношението ниска/висока честота (индиректен показател на симпатиковата активност) е по-високо при хипертониците със СПАН. Смята се, че посочените промени имат отношение към електрическата нестабилност на миокарда и са причина за по-честите епизоди на внезапна сърдечна смърт в сутрешния период. II. 4. Усложнения при захарен диабет При хората с диабет неоптималният контрол на сутрешното АН се свързва с по-чести усложнения, които са специфични за диабета. В проучване при 170 пациенти с диабет тип 2 се установява, че тези със сутрешно АН над 130/85 mm Hg значително по-често имат диабетна нефропатия, ретинопатия, микроангиопатия и съдови усложнения, включително коронарна и мозъчносъдова болест в сравнение с нормотониците (40). От друга страна, при нормотензивни пациенти с новооткрит диабет тип 2, сутрешното АН и СПАН са значимо по-високи при тези с микроалбуминурия в сравнение с пациентите без микроалбуминурия, въпреки липсата на сигнификантни разлики в дневните и нощните стойности на АН между двете групи (41). Пациентите с диабет, особено тези с дисфункция на автономната нервна система, по-често са non-dippers. Установено е, че това предхожда появата на микроалбуминурия (42) и е свързано с по-лоша прогноза (43). Тъй като диабетът е един от значимите сърдечносъдови рискови фактори, препоръчителните таргетни стойности за АН са по-ниски при тази популация болни - при тях нощните и сутрешните стойности на кръвното налягане трябва да се проследяват стриктно. II. 5. Увеличение на сърдечносъдовия риск, провокиран от сутрешна хипертония и СПАН при високорискови популации Свързаният със сутрешната хипертония и СПАН риск за увреждане на таргетните органи и сърдечносъдови събития нараства особено много при някои високорискови популации, като например пациентите с нарушена авторегулация на кръвоносните съдове на таргетните органи. При тях сутрешното повишение на системното АН може директно да повиши АН в таргетните органи. Например, в резултат на СПАН може да се повиши интрагломерулното налягане, което от своя страна да влоши бъбречната функция. В този аспект трябва да се има предвид, че пациентите с диабет, дори когато са нормотензивни, могат да имат нарушена авторегулация. Възрастните също имат нарушена авторегулация на таргетните органи, в сравнение с по-млади пациенти. Това обяснява по-голямата честота на внезапна сърдечна смърт в ранните сутрешни часове при тях в сравнение с по-млади болни (35). Затова, сутрешната хипертония и контролът на СПАН трябва да се мониторират стриктно при високорискови хипертоници с нарушена авторегулация (диабет, напреднала възраст и увреждания на таргетните органи). Тези високорискови пациенти трябва да следят сами налягането си у дома или чрез АМАН, дори когато клинично са нормотензивни. III.Механизми на повишения сутрешен сърдечносъдов риск Механизмите, по които СПАН повишава сърдечносъдовия риск, не са напълно ясни, но се смята, че СПАН играе основна роля. В проучването JMS ABPM честотата на сутрешни инсулти е била по-висока в групата със СПАН отколкото в групата без СПАН – 78% срещу 41% (р<0.05). От друга страна, има много допълнителни фактори, действащи в този период от денонощието, които допринасят по един или друг механизъм за настъпване на сърдечносъдово събитие (44). Затова СПАН не може само по себе си да обясни групирането им в ранния сутрешен период. III. 1. Активация на симпатикусовата нервна система и на РА системата Активността на симпатикусовата система се повишава рано сутрин. Веднага след събуждане нивата на адреналина (А) рязко нарастват при леко повишение на тези на норадреналина (НА). Това обуславя леко повишаване на сърдечната честота и АН (45). При последващото изправяне нивото на НА нараства с 200%, а това на А само с 64% и с него се свързва рязкото повишаване на АН и сърдечната честота. Увеличената симпатикова активност, особено на алфа-адренергичния компонент (46), повишава съдовия тонус в резистентните артериални съдове и може да повиши сутрешното АН. Освен това е установено, че коронарният спазъм е по-чест сутрин. Това е в съответствие с факта, че нивата на кортизола, който повиша чувствителността на коронарните артерии към вазоконстрикторното действие на катехоламините, също са по-високи сутрин (47). Доказано е, че СПАН, провокирано от повишената алфа-адренергична активност, е тясно свързано с множествени мозъчни инфаркти при възрастни пациенти с хипертония (48). Рано сутрин, заедно с повишаване на АН, нараства активността на РА система. Тогава нивата на ренин и алдостерон са най-високи (47). III. 2. Ендотелна дисфункция Увредената ендотелна функция се асоциира с висок риск за сърдечносъдови събития. Остро настъпващите, макар и за кратко време, промени в нея може да са една от причините за по-честите ССС в сутрешните периоди. В подкрепа на тази теза са данните за неблагоприятни промени в ендотелната функция рано сутрин дори при здрави лица. Otto и сътр. демонстрират при 30 здрави доброволци, че медиираната от повишения кръвоток вазодилатация е намалена в сутрешните часове в сравнение с другите периоди от деня, докато вазодилатацията, която не е медиирана от кръвотока, е почти постоянна през деня (48). Тези данни се подкрепят от по-ранно изследване, показващо редуцирана кожна вазодилатация рано сутрин. Степента на сутрешната ендотелна дисфункция при здрави индивиди е подобна на тази при високорискови пациенти (диабет, дислипидемия). От друга страна, прогресивният характер на коронарната тромбоза, която може да персистира часове преди да прогресира в инфаркт, показва възможността едно краткотрайно нарушение на ендотелната функция рано сутрин да подпомогне инициирането на процес, който да се прояви часове по-късно. Един от механизмите, по които СПАН може да предизвика съдов спазъм, е повишеният стрес на съдовата стена. III. 3. Тромбоцитна хиперактивност Друг механизъм, допринасящ за групирането на ССС в сутрешния период, е повишената тромбоцитна агрегация рано сутрин, която заедно с повишените нива на хематокрита и фибриногена увеличава кръвния вискозитет. Изследвайки 17 здрави доброволци Andrews и сътр. намират значимо повишение на аденозин-медиираната и колаген-медиираната Tr агрегация (съответно 27% и 71%), нарастване на хематокрита и броя на Tr (7% и 15%), и рязко покачване на нивата на норадреналина и адреналина (189% и 130%) (49). Особенно важно е, че тромбоцитите могат да се активират и от по-високия съдов стрес в стенозираните участъци на коронарните артерии (50). III. 4. Нарушения в хемостазата В допълнение на сутрешната тромбоцитна хиперактивност, на повишения вискозитет и фибриноген, в патофизиологията на сутрешния пик на ССС имат значение и циркадните промени на коагулацията и спонтанната фибринолитична активност. Сутрешният период се характеризира с тенденция към хиперкоагулация, изразяваща се в редуциране на протромбиновото време и активираното парциално тромбопластиново време (51). Изследвайки 10 здрави доброволци, Kapiotis и сътр. демонстрират сутрешно увеличение на фактор VIIa с 39% и на протромбиновите фрагменти F1+2 (индикатор за вътресъдова тромбиновата синтеза) с 19% в сравнение с вечерните им нива (52). Фактор VIIa е изключително важен медиатор на тромбогенните процеси, особено на местата, където кръвта е в съприкосновение с тъканни фактори (атеросклеротична плака) или с тромботично активиран ендотел. Инхибиторът на плазминогенния активатор 1 (PAI-1), който води до нарушения във фибринолизата, също има сутрешен пик. Неговото сутрешно увеличение е било 46%. Синтезът на PAI-1 частично се регулира от системата ренин-ангиотензин (РАС) и от периферния часовников ген (53). Този ген присъства в периферните тъкани и в централните супрахиазматични ядра в централния мозък. Централните и периферни часовникови гени регулират метаболизма и неврохуморалните рискови фактори. Експресията им също има циркадни вариации. По този начин активирането на РАС и часовниковите гени може индиректно да потенцира настъпването на ССС в сутрешния период. III. 5. Стрес и лошо качество на съня При високорискови пациенти със съдово увреждане (диабет, хипертония, хиперлипидемия и тютюнопушене), сутрешното потенциране на споменатите по-горе рискови фактори може адитивно и синергично да тригерира настъпване на ССС. Стресът и лошото качество на съня също може да потенцират тези фактори по всяко време. Kario и сътр., изследвайки 42 хипертоници преди и 10 дни след земетресение (VI степен пи Richter), намират значимо транзиторно повишение на АН, на кръвния вискозитет (хематокрит, фибриноген), нарушена фибринолиза (PAI-1) и пролонгирана ендотелна стимулация (Von Willebrand фактор) (54). В най-висока степен тези промени са били представени при пациентите с най-големи материални щети. IV.Сутрешната хипертония, като предиктор на сърдечносъдовия риск IV. 1. Клинично значение на сутрешните стойности на АН Измерването на АН рано сутрин, преди приема на антихипертензивни медикаменти, самостоятелно от пациента в домашни условия (домашно АН) или чрез АМАН има специфично клинично приложение за оценяване на увредата на таргетните органи при артериална хипертония. В японско епидемиологично проучване, проведено в Ohasama, сутрешното домашно АН се явява най-точният предиктор за сърдечносъдова смърт (55). В друго японско проучване (JMS ABPM) сутрешните стойности на амбулаторното АН (измерени като средна стойност през първите два часа след ставане от сън) са били най-точният предиктор за инсулт при възрастни хипертензивни хора, независим от 24-часовото и конвенционално АН (44). При пациенти на антихипертензивна терапия, мониторирането на сутрешните стойности е важен показател за контрола на АН. В съответствие с препоръките на Европейското дружество по хипертония, расте броят на лекуваните с антихипертензивни медикаменти за еднократен дневен прием. Голяма част от тях получават медикаменти си еднократно сутрин. За съжаление, ефектът на част от тях не е 24-часов. Дори хора с добър контрол на конвенционалното АН се оказват с неконтролирано сутрешно АН. В проучването J-MORE (Jichi Morning-Hypertension Research) са проследени 1027 пациенти с хипертония, за период от три месеца, без да се променя медикаментозната им терапия (56, 57). АН е измервано сутрин преди приема на медикаментите и вечер преди лягане. Резултатите показват, че добър контрол на офисното АН (САН <140 mmHg и ДАН 135 mmHg и ДАН >85 mmHg), т.е. налягането им не е оптимално контролирано. Тази група се дефинира, като „маскирана сутрешна хипертония“. В многоцентровото проспективно проучване ACAMPA (Analysis of the Control of Blood Pressure using Ambulatory Blood Pressure Monitoring) чрез АМАН са установени подобни резултати при 240 хипертоници (58). 22% от тях са били с оптимален контрол на конвенционалното АН (<140/90 mm Hg). През първите часове след събуждане и ставане от леглото по-голяма част от тях са имали сутрешна хипертония (амбулаторно АН 135/85 mm Hg), като през втория час такива са били 62% от пациентите с добър контрол и 82% от пациентите с неоптимален контрол на конвенционалното АН. Резултатите от двете проучвания показват, че голяма част от лекуваните хипертоници имат високи стойности на АН в сутрешните часове. Още по-тревожен е фактът, че над 50% от хипертониците с нормално АН в лекарския кабинет, въпреки лечението си, подържат високо стойности на АН в сутрешния период. Това са пациенти с така наречената „маскирана хипертония“. При неоптимално контролираните хипертоници този процент е още по-висок – над 75% са със сутрешна хипертония. Сутрешното АН трябва да се мониторира за откриване на маскирана сутрешна хипертония, дори при клинично добре контролираните хипертоници. Още по-вече, че адаптирането на терапията според сутрешното АН носи допълнителни ползи за превенция на уврежданията на таргетните органи и сърдечносъдовите инциденти. Проучване, проведено при 108 хипертоници със СПАН, показа, че при тези от тях, при които е постигнат контрол върху сутрешното АН в по-голяма степен се редуцират нивата на редица медиатори на съдовото възпаление (интерлевкин-6, -18, C-реактивен протеин), а дебелината на каротидната интима-медиа се намалява в сравнение с хипертониците с неоптимален контрол на сутрешното АН (59). В момента е в ход проспективното проучване Japan Morning Surge-1, което има за цел да изследва ефекта на оптималния контрол на сутрешното АН върху увредата на таргетните органи (BNP, микроалбуминурия) при хипертоници (60). IV. 2. Мониториране на измереното в домашни условия АН (домашно АН) Измереното в домашни условия АН (домашно АН) не може да даде директна преценка на сутрешното му повишение, както това става с 24-часови мониториращи устройства. От друга страна, комбинирането на сутрешното АН с вечерните стойности (измерени непосредствено преди лягане) осигурява допълнителна клинична информация. За домашно използване се препоръчват апарати с памет за регистрираните стойности. Създадени са и специални мониторни устройства, които записват сутрешните и вечерните показатели на АН, и преизчисляват различни показатели (денонощни вариации, средни стойности, седмични и сезонни промени на АН). В пилотното проучване J-MORE са използвани подобни мониторни устройства за двукратно измерване на АН - сутрин (преди вземането на антихипертензивните медикаменти) и вечер (преди лягане). Анализът на получените по този начин данни от 519 пациенти показва, че средната стойност от сутрешно и вечерно САН (сутрешно АН + вечерно САН/2), както и неговото сутрешно повишение (сутрешно САН - вечерно САН) са свързани с риск за мозъчен инсулт независимо от пола, индекса на телесна маса, захарен диабет, тютюнопушене и медикацията (57). За всяко тяхно повишение с 10 mm Hg рискът от инсулт нараства съответно 1.41 (р<0.0001) и 1.24 (р<0.002) пъти. IV. 3. Дефиниция на сутрешната хипертония Засега липсва единна консенсусна дефиниция за сутрешната хипертония. В проучването JMS ABPM (33) тя се определя на базата на измерените в домашни условия сутрешни и вечерни (преди лягане) стойности на АН, като: средно сутрешно-вечерно САН (Ср-СВ-САН) = (сутрешно САН + вечерно САН)/2 сутрешно-вечерна разлика (Р-СВ-САН) = сутрешно САН - вечерно САН На базата на препоръчителната нормална стойност на домашното и амбулаторно дневно САН <135 mm Hg от American Society of Hypertension и JNC7 (61, 62) и на горния квартил за сутрешно-вечерната разлика на САН, хипертониците се разделят на четири групи, според сутрешните и вечерни стойности на САН (63). Сутрешната хипертония е налице, ако на фона на високо средно сутрешно-вечерно САН (Ср-СВ-САН >135 mm Hg) разликата между сутрешното и вечерно САН (Р-СВ-САН) е над 20 mm Hg. В проучването J-MORE, честотата на така дефинираната сутрешна хипертония, на база на домашно САН, при медикирани хипертоници е 27% (63). Тя е по-честа при възрастни, отколкото при млади пациенти. Хората със сутрешна хипертония имат най-изразена левокамерна хипертрофия. Kuroda и сътр. намират корелация между така класифицираните хипертоници и индекса левокамерна мускулна маса (64). Тези резултати се потвърждават и от друго японско проучване. Пациенти с хипертония и Р-СВ-САН >10 mmHg са имали по-високи стойности на индекса левокамерна мускулна маса, в сравнение с тези, при които Р-СВ-САН е било <10 mmHg (130+25 срещу 100+15 g/m2, p<0.0001) (65). В групата с добър контрол на вечерното систолно кръвно налягане (10 mmHg са имали по-висок индекс, в сравнение с пациенти с Р-СВ-САН <10 mmHg (128+18 срещу 98+18 g/m2, p=0.003) (65). IV. 4. Амбулаторно измерване на АН Има два типа сутрешна хипертония (66): Сутрешен тип – обусловен от сутрешното повишаване на САН. При него вечерното САН е нормално или ниско. При събуждане/изправяне от леглото, САН рязко се повишава и остава високо (<135 mm Hg) до евентуално проявяване на ефекта на сутрешната антихипертензивна медикация. Среща се при dipping/супер dipping хипертоници Нощен тип – обусловен от персистиращо и след събуждането високо нощно САН. Среща се при dippers/risers И двата типа сутрешна хипертония са свързани с повишен риск за сърдечносъдово заболяване, независимо един от друг. Те се асоциират с определени клинични състояния. Сутрешното мониториране на домашното АН е полезно за диагностициране на сутрешната хипертония, но само АМАН може да регистрира повишените стойности по време на сън и да диференцира различните типове сутрешна хипертония (67). IV. 5. Сутрешната хипертония като част от „маскираната хипертония“ При около 10-20% от хипертониците офисното АН е нормално при високо амбулаторно АН. Това е така наречената маскирана (скрита) хипертония. В последно време на нея се обръща особено внимание (68). Резултатите от проспективно проучване при възрастни пациенти показват, че сърдечносъдовият риск е еднакъв при пациентите с маскирана и при тези с трайна хипертония (69). Други проучвания при лекувани хипертоници установяват, че тези с маскирана хипертония имат значително по-лоша сърдечносъдова прогноза, отколкото пациентите с добре контролирано амбулаторно или домашно АН, независимо от стойностите на конвенционалното АН (70, 71). Сутрешната хипертония при нормални стойности на конвенционалното АН, наред с нощната и стрес-индуцирана хипертония (ортостатичен, физически, психически стрес), е проява на маскирана хипертония. Последните две форми на маскираната хипертония може да се регистрират само чрез АМАН. V.Контрол на сутрешната хипертония V. 1. Мониториране на домашното АН – средство за контрол на сутрешната хпертония Стриктният контрол на АН през цялото денонощие осигурява важна защита срещу увреждане на таргетните органи и профилактира сърдечносъдовите заболявания. Антихипертензивна терапия, насочена към сутрешното повишение на АН, е допълнителна протекция по време на най-рисковия период за сърдечносъдови събития. Еднократното дневно дозиране (обикновено сутрин) на антихипертензивни медикаменти се превърна в стандарт на антихипертензивната терапия. Този начин на прилагане на медикаментите подобрява комплаянса на пациентите и оттам оптималния контрол на АН. Въпреки това, сутрешната хипертония остава неконтролирана при повечето пациенти. Тъй като пресорните механизми на сутрешната хипертония са различни при отделните пациенти, домашното измерване на АН е много ценен и препоръчителен метод за контрол на сутрешното АН и за определяне на антихипертензивната терапия при сутрешната хипертония. Най-новите изследвания показват, че измерването на вечерното и сутрешно АН (преди приема на медикаментите) е достатъчно за мониториране на сутрешната хипертония. Постигането на оптимален контрол на сутрешната хипертония означава средното сутрешно-вечерно САН да е <135 mm Hg заедно със сутрешно-вечерната разлика <15 mmHg. В идеалния вариант абсолютните сутрешни стойности на АН трябва да са < 135/85 mmHg. Мониторирането на тези параметри позволява да се следи ефективността на антихипертензивната терапия. V. 2. Специфично и неспецифично антихипертензивно лечение По патогенетичен механизъм антихипертензивните медикаменти за контрол на сутрешната хипертония могат да се разделят на две групи - специфични и неспецифични. Неспецифичните медикаменти понижават 24-часовото АН включително и сутрешното АН, но без да влияят значимо върху сутрешното му повишаване. Те са дългодействащи и се дозират еднократно дневно сутрин. Няма разлика в ефективността им за редуциране на нощното АН в зависимост от времето на приема им – сутрин или вечер. За разлика от тях, специфичните медикаменти редуцират избирателно сутрешното повишаване на АН и повечето от тях понижават и 24-часовото АН. Това действие се постига чрез потискане на различни пресорни механизми, отговорни за сутрешния пик на АН (свръхактивност на симпатикусовата и ренин-ангиотензиновата системи). Вечерният им прием осигурява по-голяма редукция на нощното АН в сравнение със сутрешния. Обикновено оптимален контрол на сутрешната хипертония се постига с комбинация на медикаменти от двете групи. V. 3. Характеристика на антихипертензивните медикаменти по отношение на ефективността им върху сутрешната хипертония V. 3. 1. Диуретици Диуретците осигуряват дългосрочно намаление на АН и тяхната ефективност за превенция на сърдечносъдовите събития е установена отдавна. Трябва да се има предвид, че прилагането на диуретици при сутрешна хипертония при non-dippers променя dipping статуса към dippers (72). V. 3. 2. Блокери на калциевите канали Дългодействащите дихидропиридинови блокери на калциевите канали имат силен редуциращ ефек твърху сутрешното АН. Осемседмично лечение с lercanidipine 10 mg постига значимо понижение на 24-часовото и сутрешното АН (73). В друго проучване с АМАН, сравняващо ефекта от еднократното дневно приложение на valsartan 160 mg и amlodipine 10 mg при хипертоници, се установява по-добър антихипертензивен ефект на amlodipine по отношение на редуциране на сутрешното повишаване на САН (разликата от сутрешното и най-ниската стойност на САН през нощта е -6.1 mmHg срещу +4.5 mmHg, p<0.02) (74). Освен това броят на нереспондерите (без намаление на сутрешните стойности на АН) е бил значително по-нисък в групата с amlodipine. V. 3. 3. Aлфа-адренергични и алфа/бета-адренергични блокери С вечерно дозиране на алфа-адренергичните блокери се постига пиков ефект сутрин, което осигурява по-значима редукция на сутрешното повишаване на АН. В проучването HALT (Hypertension and Lipid Trial), вечерното приложение на алфа1-адренергичния блокер doxazosin намалява предимно сутрешните стойности на АН, като ефектът е най-изразен при non-dippers и risers (75, 76). В друго проучване при пациенти с хипертония, сутрешното АН и сутрешното повишение на АН са били най-добре повлияни при вечерно прилагане на doxazosin, в сравнение с приема на медикамента през други периоди от деня, регистрирано с амбулаторно измерване на кръвното налягане (77). Алфа-адренергичното повишаване на сутрешното АН се дефинира като редукция, постигната след прием на doxazosin. То е тясно свързано с множествени безсимптомни мозъчни инфаркти и не зависи от възрастта и 24-часовото САН. Ефективността на бета-блокерите по отношение на кардиопротекцията е добре установена. Скорошни проучвания показват, че те са ефективни за редуциране на сутрешното АН (78, 79). Все още обаче няма данни за тяхно влияние върху сутрешното повишаване на АН. V. 3. 4. АСЕ инхибитори Нивата на циркулиращите в кръвта ренин, ангиотензин и алдостерон (РАА системата) са най-високи в раните сутрешни часове – около 8 часа. Напоследък бе установено, че и тъканната РААС също има денонощни вариации (4, 80, 81). Активирането на РАСС допринася за сутрешното повишение на АН и съответно на сърдечносъдовия риск. АСЕ инхибиторите с продължително действие, които са одобрени за еднократно дневно дозиране, намаляват 24-часовото амбулаторно АН без да нарушават дневните му вариации. Приети сутрин, с тях се постига значима редукция на сутрешното АН и неговото повишение в този период. Осемседмично проучване с 20 mg lisinopril, дозиран еднократно сутрин, демонстрира понижение на АН не само през всички периоди на денонощието, но и на сутрешното повишаване на САН с 6.1 mm Hg (82). През последните години все повече се налага хронотерапевтичният подход за контрол на сутрешната хипертония. Редица изследвания демонстрираха, че еднократното вечерно приложение на дългодействащи АСЕ инхибитори редуцира сутрешното АН и степента на повишаването му по-добре, отколкото ако те се приемат еднократно сутрин. Trandolapril е един от най-дългодействащите АСЕ инхибитори, благодарение на високата си липофилност. Приемът на медикамента вечер преди лягане реализира по-значимо намаление на сутрешното АН в сравнение с приема сутрин без да причинява резки понижения през нощта, при еднаква редукция на 24-часовото АН (83). Освен това, по-голям брой от пациентите на вечерен прием постигат нормализиране на сутрешното АН. Проучването HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) показа, че ramipril значимо редуцира с 25% сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с висок сърдечносъдов риск (84). Ефектът му само частично може да бъде обяснен с намаляване на стойностите на клинично измереното АН – 2.4 mm Hg за САН и 1.0 mm Hg за ДАН. Едно от обясненията е постигнатият добър контрол на сутрешното АН (ramipril е прилаган вечер преди лягане). В допълнение на това, едно от подпроучванията на HOPE, проведено с АМАН показа, че редукцията на нощното АН е била по-голяма от тази на дневното АН (85). V. 3. 5. Ангиотензин-рецепторни блокери Проучванията LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), SCOPE (Study of Cognition and Prognosis in Elderly patients) и CHARM (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Mortality and Morbidity) показаха, че ангиотензин-рецепторните (АР) блокери осигуряват ефикасна протекция на прицелните органи и намаляват сърдечносъдовите инциденти (86, 87, 88). Това се дължи и на понижаващия им ефект върху сутрешното АН. Някои AR блокери реализират дори по-голяма редукция на сутрешното АН в сравнение с ACE инхибиторите. Изследванията PRISMA I и II, сравняващи ефекта върху АН на 80 mg telmisartan и с този на 10 mg ramipril, демонстрираха по-голяма редукция на сутрешното АН (89, 90) и по-голямо понижение на сутрешното повишаване на САН при групата с telmisartan (91). Candersatan също има по-добра ефективност за редукцията на сутрешното АН в сравнение с lisinopril. Резултатите от кръстосано проспективно проучване върху 73 пациенти с есенциална хипертония демонстрират, че при еднаква ефективност по отношение на 24-часовото АН, candersatan понижава в по-голяма степен СПАН, отколкото lisinopril (92). Различните AР блокери имат различен по-сила ефект върху сутрешното повишение и сутрешните стойности на АН. Това се дължи на различния им плазмен полуживот и на степента на свързване/дисоциация от съдовите ангиотензинови рецептори (93, 94). Изследванията MICADO I и II показаха по-силна редукция на АН в края на дозовия период при telmisartan в сравнение с valsartan (95). VI.Заключение Циркадните вариации на АН имат изключително значение за увредата на таргетните органи при пациентите с артериална хипертония. Както редуцираната степен на нормално понижаване на нощното АН, така и високото сутрешно АН, и отделно повишаването на сутрешното АН са предпоставки за сериозен риск за сърдечносъдови инциденти при хипертониците. Значението на тези феномени е още по-голямо, като се има предвид ниската честота на оптимално контролираните хипертоници и фактът, че над половината от тях имат неконтролирана сутрешна или нощна хипертония. В този аспект по-честото използване на амбулаторното мониториране на АН ще помогне в откриване на неконтролираната хипертония. Добра икономическа алтернатива на този метод е честото мониториране на домашното АН, чрез което голяма част от случаите на сутрешна хипертония могат да бъдат открити и съответно да бъдат взети мерки за контролирането й. Доц. д-р Димитър Раев, дм Клиника по кардиология и интензивно лечение Медицински институт – МВР, София Използвани източници: Библиографичната справка съдържа 95 източника. Редакцията на Кардио D може да я изпрати по електронна поща на всеки от читателите ни, който прояви интерес