ACC 2006 – резултати от най-новите проучвания за антитромботична терапия при остър коронарен синдром

Представяме ви в обобщен вид най-новите проучвания на антитромботичната терапия при остър коронарен синдром (ACS, ОКС*), докладвани на годишната среща на Американската колегия по кардиология (ACC**), подробности за която може да научите на http://www.acc.org.

Антикоагулантни стратегии при пациенти със STEMI

Представени бяха резултати от две проучвания за различни подходи в антикоагулантната терапия при пациенти с миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI):

ExTRACT-TIMI 25 сравнява ефекта от терапията с enoxaparine и нефракциониран heparin (UFH***) при пациенти с тромболитична терапия

OASIS-6 сравнява fondaparinux с плацебо или UFH

ExTRACT-TIMI 25 включва случаи със STEMI, подложени на тромболитична терапия с TNK, tPA, rPA или streptokinase по преценка на лекуващия лекар. Всички болни са вземали Aspirin, като към края на изследването са могли да получат и clopidogrel за по-добър ефект. В крайна сметка ограничен брой пациенти са лекувани с clopidogrel, който в повечето случаи е прилаган към момента на коронарно стентиране. Проучването предвижда допълнителен анализ на тази група.

След провеждането на тромболитичната терапия, пациентите са рандомизирани в две групи: enoxaparin и UFH. Групата с UFH е получила медикамента в дозировки препоръчани от ACC/AHA**** с болус доза според телесното тегло (60 U/kg, максимум 4000 U), последвана от интравенозна инфузия в доза 12 U/kg/час (максимална начална доза 1000 U/час). Терапията е коригирана според стойностите на APTT (50-70 сек).

Групата на enoxaparin е получила интравенозна болус доза от 30 mg, а след това – 1 mg/kg подкожно на всеки 12 часа. При пациенти на възраст >75 години начална болус доза не е използвана, а е приложена терапия с 0.75 mg/kg подкожно на всеки 12 часа. При наличие на бъбречна дисфункция, дозата на enoxaparin е била коригирана.

Контролната група е получила UFH за период от минимум 48 часа (според насоките за лечение на ACC/AHA), докато терапията с enoxaparin е била по-продължителна – до момента на дехоспитализация или до осмия ден (което от двете събития настъпи по-рано).

Резултатите показват, че първичната крайна точка на проучването (композитен показател за миокарден инфаркт (МИ) и фатален изход до 30-я ден) е била сигнификантно намалена в групата с enoxaparin, в сравнение с UFH. Ползата от терапията с enoxaparin се е изразила в 2% абсолютно намаление на честотата на МИ и смърт (9.9% срещу 12% при UFH, p<0.001).

Нефатален МИ е регистриран при 3% от пациентите на enoxaparin срещу 4.5% в групата с UFH (намаление на относителния риск с 33%, p<0.001); по отношение на смъртността не е имало значими разлики в двете групи, макар че като абсолютни цифри те са били по-ниски в групата с enoxaparin (6.9% срещу 7.5%, p=0.11).

Композитният показател за фатален изход, нефатален МИ или спешна реваскуларизация е бил с честота 11.7% при enoxaparin срещу 14.5% при UFH (p<0.001). Композитният показател за фатален изход, нефатален МИ или нефатален интракраниален кръвоизлив (показател за общата клинична полза от терапията) е бил 10.1% при enoxaparin срещу 12.2% при UFH (p<0.001).

Предимствата от терапията с enoxaparin са започнали през първите два дни (когато и двете групи пациенти са получавали антикоагуланти) и са достигнали пик на 5-8 ден от терапията, когато пациентите са продължили терапията с enoxaparin в болнични условия.

Изводи от ExTRACT-TIMI 25

– enoxaparin предотвратява успешно МИ и фаталния изход при пациенти със STEMI

– честотата на кървене е по-голяма отколкото при UFH, но без сигнификантна разлика по-отношение на интракраниални кръвоизливи

– ефектът от терапията с enoxaparin превъзхожда значително UFH

OASIS-6 има по-сложна постановка и сравнява ефекта на селективния инхибитор на фактор Xa fondaparinux с различни терапевтични подходи за лечение на STEMI: първична PCI, медикаментозно лечение или тромболитична терапия. Изследването също така сравнява fondaparinux с две контролни групи – плацебо и UFH.

OASIS-6 е международно двойно-сляпо проучване, което включва 12 092 пациенти със STEMI, които са рандомизирани да получат fondaparinux 2.5 mg/ден за осем дни или стандартно лечение (страта 1 – плацебо при противопоказания за прилагане на UFH и страта 2 – UFH за 48 часа, последван след това от плацебо). Всички участници са били на fondaparinux или на плацебо между 3 и 9 ден, съгласно дизайна на проучването.

Първична крайна точка е бил композитен показател за фатален изход или реинфаркт до 30-я ден, с последваща вторична оценка на 3-6 месец.

След период на проследяване от 30 дни е установено предимство на fondaparinux в сравнение с плацебо: сигнификантно намаление на първичната крайна точка в групата с fondaparinux – съответно 9.7% срещу 11.2% (редукция на относителния рискa с 14%, p=0.008), като тези предимства са регистрирани през целия период на наблюдение.

Ползите от fondaparinux са регистрирани още на 9-и ден (съответно 7.4% срещу 8.9%, намаляване на рискa със 17%, р=0.003) и са се запазили по края на проучването (съответно 13.4% срещу 14.8%, редукция с 12%, р=0.008).

Fondaparinux е превъзхождал и UFH за профилактика на смъртта и реинфаркта на 30-и ден (намаляване на рискa със 18%, р=0.08) и до края на проследяването (редукция с 23%, р=0.008).

При лекуваните с инхибитора на фактор Ха е наблюдавана тенденция към по-малко тежки кръвотечения (79 в контролната група срещу съответно 61, р=0.13), като са възникнали значимо по-малко случаи на сърдечна тампонада на 9-и ден (48 при плацебо срещу съответно 28, р=0.02)

Медикаментът e бил свързан със значими ползи при пациентите на тромболитично лечение с UFH (намаление на първичната крайна точка с 21%, р=0.003), както и при тези без извършена реперфузионна терапия (редукция на риска с 20%, р=0.03).

Авторите са отчели две тенденции против приложението на fondaparinux при първична PCI:

– по-голяма честота на фатален изход или МИ при подложени на първична PCI и fondaparinux (5 mg i.v.), в сравнение с пациенти, лекувани с PCI и UFH.

– потвърждават се наблюдаваните резултати от проучването OASIS-5 за случаи на катетерна тромбоза при болни на fondaparinux, докато такива проблеми с UFH/enoxaparin почти не са наблюдавани (0.9% срещу съответно 0.2%, 3.58 пъти по-голяма вероятност, p<0.001)

Изводи от OASIS-6

– при пациенти със STEMI и особено при тези, които не са подложени на първична PCI, fondaparinux намалява значимо смъртността и МИ както рано след възникването на инцидента, така и в дългосрочен план, без да увеличава риска за кървене и инсулт

– при пациенти с първична PCI не се препоръчва приложението на fondaparinux

– The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators (OASIS-5) сравни ефектите на fondaparinux (2.5 mg/ден) и enoxaparin (1 mg/kg два пъти дневно) при 20 078 пациенти с ACS – UA/NSTEMI. Резултатите показват, че fondaparinux е сходен с enoxaparin по отношение намалението на исхемични инциденти, подобрява в дългосрочен план показателите за заболеваемост и смъртност и е свързан със сигнификантно по-ниска честота на масивни кръвоизливи.

Изводи

– за клиничната практика

– съществуват предимства при продължаване на антикоагулантната терапия по време на болничния престой

– терапията с антикоагулант има предимства дори при пациенти, лекувани със streptokinase; enoxaparin е с предимства пред UFH в същата група пациенти

– към момента има три антикоагулантни стратегии:

– класическа – UFH в доза според телесното тегло (максимум болус 4000 U)

– fondaparinux – 2.5 mg/ден подкожно до момента на дехоспитализация

– enoxaparin – болус доза 30 mg i.v. и 1 mg/kg подкожно на всеки 12 часа; при пациенти на възраст >75 години – 75% от тази доза и без начална болус доза

последните два режима са с предимство пред UFH

въпреки че enoxaparin е свързан с по-висока честота на кървене, като цяло той води до най-малко усложнения и може би за момента е най-добрият избор за терапия

Инхибиторина гликопротеин IIb/IIIa

Представени бяха две проучвания – ISAR-REACT-2 и ACUITY – за приложението на инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa (GP IIb/IIa) при пациенти с нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без ST-елевация (UA/NSTEMI)

– ISAR-REACT 2 изследва високорискови пациенти с UA/NSTEMI, подложени на PCI и подготвени с clopidogrel 600 mg поне два часа преди интервенцията. След това пациентите са рандомизирани да получат abciximab в стандартна дозировка или плацебо. Първична крайна точка на проучването е била фатален изход, МИ или спешна реваскуларизация до 30-я ден.

Получилите GP IIb/IIIa инхибитори са имали сигнификантно (с 25%) намаление на инцидентите, като най-значима (с 30%) е била редукцията при пациенти с позитивен тропонин. В същото време, подобно предимство не е отчетено при болните с негативен тропонин.

Резултатите от ISAR-REACT 2 могат да се разглеждат заедно с изводите от други четири проучвания за приложението на GP IIb/IIIa инхибитори при UA/NSTEMI – CAPTURE, PRISM, PARAGON-B и PRISM-PLUS. Всяко от тези изследвания е установило намаление с 50-70% на усложненията при приложение на GP IIb/IIIa инхибитори при позитивни на тропонин пациенти с ACS.

Изводите от изследванията са, че към предимствата на подготовката с clopidogrel се добавят и ползите от GP IIb/IIIa инхибиторите при високорискови позитивни за тропонин пациенти.

Изводи от ISAR-REACT 2

– необходимо е добавянето на GP IIb/IIIa инхибитори при тропонин-позитивни пациенти, подложени на PCI

– подготовката с clopidogrel при PCI има предимства, което бе доказано и от проучванията PCI-CURE, CREDO и PCI-CLARITY

– ACUITY е проучване, което има за цел да установи най-подходящия момент за приложение на GP IIb/IIIa инхибитор при високорискови пациенти с UA/NSTEMI. Пациентите са разделени в три групи: група с eptifibrate и група с tirofibran, приложени в спешно отделение; група с GP IIb/IIIa инхибитор, приложен в катетеризационната зала (преди извършването на PCI).

Изводи от ACUITY

Липсва значима разлика по отношение на крайния изход при пациентите, на които GP IIb/IIIa инхибитор е приложен в спешното отделение или катетеризационната зала, преди извършването на PCI.

– CHARISMA е проучване, което сравнява дългосрочните ефекти от самостоятелното приложение на Aspirin с антитромботичната комбинация Aspirin/clopidogrel при над 15 000 пациенти за среден период на проследяване от 2.5 години.

В изследването са включени случаи със стабилна коронарна болест, периферно съдово или мозъчносъдово заболяване, като много от тях са били с предхождащ МИ, инсулт или множествени рискови фактори за коронарна болест и особено за диабет.

Резултатите показват несигнификантно (със 7%) намаление на честотата на фатален изход, МИ или инсулт при комбинираната антиагрегантна терапия. Дори при включването на показатели като честота на рехоспитализация за исхемични инциденти, разликата е била 7.5% (почти сигнификантна).

Интересен е фактът, че крайните резултати са били повлияни от това за какви индикации са прилагани медикаментите – първична или вторична профилактика. Докато при първична профилактика не са регистрирани предимства на терапията с clopidogrel в сравнение с плацебо (p=0.22), при пациенти с документирани коронарна, мозъчносъдова или периферна артериална болест е регистрирано значимо (с 12%) намаление на крайния композитен показател за смърт, МИ, инсулт или хоспитализация поради исхемичен инцидент (p=0.048).

Допълнителен анализ на резултатите показва, че при болни с предхождащ МИ, инсулт или периферна артериална болест има сигнификантно (със 17%) намаление на честотата на фатален изход, МИ или инсулт.

Интерес представляват и резултатите при пациенти с предхождащ инсулт, където добавянето на clopidogrel към Aspirin e довелo до значими ползи по отношение на крайния изход. От друга страна, резултати от сходното проучване MATCH, показаха липса на ефект от добавянето на clopidogrel към терапия с Aspirin при пациенти след исхемичен инсулт.

Изводи от CHARISMA

– за първична превенция при пациенти с коронарни рискови фактори не трябва да се прилага комбинация от Aspirin и clopidogrel

– за вторична превенция комбинацията от Aspirin и clopidogrel e с предимство, но приложението й трябва да е след преценка на риска за кървене и ползата от терапията при всеки отделен пациент

– резултатите от изследването (както и от другите проучвания с clopidogrel) не променят настоящите показания за приложение на медикамента, особено при UA/NSTEMI, PCI, STEMI, периферна артериална болест и предхождащ инсулт

необходими са допълнителни изследвания, на основата на които да се създадат правила за приложението на clopidogrel за период над една година при тази група болни

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* ACS – Acute Coronary Syndrome

** American College of Cardiology

*** unfractionated heparin

**** American Heart Association http://www.americanheart.org

Акроними на клиничните проучвания:

ACUITY – Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy

CAPRIE – Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events

CAPTURE – c7E3 F2b Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina

CHARISMA – Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance

CREDO – Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation

ExTRACT-TIMI 25 – Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment

ISAR-REACT-2 – Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2

MATCH – Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke

OASIS-6 – Sixth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes

PARAGON-B – Platelet IIb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network-B

PCI-CLARITY – PCI-Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy

PCI-CURE – Percutaneous Coronary Intervention in the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events

PRISM – Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management

PRISM-PLUS – Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms

За допълнителна информация:

(Mедицинска База Dанни http://mbd.protos.bg)

Clopidogrel при остър коронарен синдром. Кардио D 2006, Бр. 1 (май)

Тандемът сlopidogrel и aspirin е ефективен при ОМИ. MD 2006; Бр. 1 (февруари)

Нови антиагреганти. MD 2005; Бр. 9 (ноември)

Предварителната подготовка с clopidogrel намалява усложненията преди и след PCI. MD 2005; Бр. 9 (ноември)

Новини от годишната среща на Европейското дружество по кардиология. MD 2005; Бр. 8 (октомври)

Директни инхибитори на тромбина – клинично приложение. MD 2005; Бр. 8 (октомври)

Clopidogrel е ефективен и при ОМИ със ST-елевация. MD 2005; Бр. 3 (април)

Новости за реперфузията/реваскуларизацията. Кардио D 2005, Бр. 1 (април)

Нови указания за лечение на миокарден инфаркт със ST елевация. MD 2004; Бр. 8 (октомври)

enoxaparin е регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Clexane на Sanofi-Aventis

clopidogrel е регистриран в България с търговското име Plavix на Sanofi-Aventis

fondaparinux sodium (Arixtra на GlaxoSmithKline) не е регистриран в България. Одобрен е да се прилага за профилактика на венозен тромбемболизъм, включително дълбока венозна тромбоза и белодробна тромбемболия при пациенти, подложени на ортопедична хирургия (операции на тазобедрена и колянна става), както и за лечение на остра дълбока венозна тромбоза и белодробна тромбемболия

abciximab е регистриран в България с търговското име ReoPro на Centrocor

eptifibrate не е регистриран в България

tirofibran не е регистриран в България