24-часов антихипертензивен ефект на метопролол сукцинат с контролирано освобождаване и метопролол тартрат ретард в дозово отношение 1:2

Отчитайки факта, че лошият комплайянс е основна причина за неоптимален контрол на артериалното налягане (АН), Европейското кардиологично дружество препоръча през 2003 година преминаване към медикаменти, пригодени за еднократен дневен прием (1).

Двете форми метопролол, подходящи за еднократно дневно приложение, са metoprolol tatrate retard (MTR) и metoprolol succinate с контролирано освобождаване (MSCR). Според единични съобщения двете форми със забавено освобождаване имат еквивалентен антихипертензивен ефект, оценен чрез офисно АН при дозово съотношение MSCR/MTR = 1:2 (2, 3).

В достъпната литература (www.pubmed.gov) до сега няма данни за сравняване на антихипертензивната им ефикасност в това дозово съотношение, извършено чрез 24-часово мониториране на АН.

Целта на изследването е да се сравни ефикасността на две форми метопролол със забавено освобождаване – метопролол тартрат ретард 100 mg и метопролол сукцинат с контролирано освобождаване 50 mg, по отношение на 24-часовия контрол на АН при пациенти с неоптимално контролирана чрез MSCR 50 mg (монотерапия или комбинирана терапия) лека и умерена есенциална хипертония.

Пациенти и методи

По дизайн наблюдението е мултицентрово, проспективно, кръстосано, отворено (Фиг. 1). Изследвани са 89 амбулаторни пациенти с лека и умерена (1) неоптимално контролирана есенциална хипертония на моно- или комбинирана терапия, включваща MSCR 50 mg с продължителност над осем седмици и валиден запис на АМАН с 24-часово средно ДАН 85 mmHg.

Преди започване на наблюдението, на фона на обичайната терапия, включваща и MSCR 50 mg, се извършваше 24-часово АМАН, след което MSCR 50 mg се заменяше с MTR 100 mg в продължение на осем седмици. На четвъртата седмица след включване на MTR 100 mg се провеждаше клинична визита за оценяване на виталните показатели – сърдечна честота (СЧ) и АН. В края на периода се извършваше второ 24-часово АМАН. В хода на наблюдението съпътстващата терапия (вид медикация и доза) не се променяше.

Приемът на медикаментите се извършваше в 0800 ± 1 часа. В деня на мониторирането дневната доза се приемаше пет минути след започване на измерването. На следващия ден дозата се приемаше едва след сваляне на монитора.

АМАН се извършваше с монитор CardioTens, Meditech Ltd., Budapest по стандартна методика (4). Мониторът се поставяше на пациента между 0830 и 0930 часа. АН се регистрираше на 15 минути. Минималното време на мониториране беше 24 часа. От регистрираните стойности се калкулираха 24-часови; дневни (0700-2159), нощни (2200-0659), сутрешни (0600-1200) и през последните четири часа от приема АН и СЧ; 24-средночасов профил на АН.

Провеждането на клиничното наблюдение беше разрешено от Местната етична комисия при Медицински Институт – МВР. Всички пациенти подписаха информирано съгласие преди започването му.

Статистическият анализ се извърши чрез t-тест на Student и ANOVA тест. Значима разлика се приемаше при р<0.05.

Резултати

В изследването участваха 89 пациенти. 11 от тях не го завършиха – пет поради отказ от повторно АМАН, свързан с причинения от методиката дискомфорт, три поради неуспешно проследяване и три поради невалиден запис на второто АМАН.

Стойностите на офисните АН и СЧ след терапия с MTR и MSCR са представени на Табл. 2. MTR 100 mg редуцира АН и СЧ в по голяма степен, отколкото MSCR 50 mg (p<0.001).

24-часовите профили на АН и СЧ показаха обичайната циркадна характеристика, като тези след лечение с MTR оперираха на значимо по-ниско ниво в сравнение с онези на фона на MSCR (ANOVA, p<0.001) (Фиг. 2, 3).

Обсъждане

Това кръстосано проучване показа, че метопролол тартрат ретард (100 mg) притежава по-изразен антихипертензивен и брадикарден ефект в сравнение с двойно по-ниска доза метопролол сукцинат с контролирано освобождаване (50 mg) както по отношение на офисните, така и по отношение на амбулаторните АН и СЧ.

Напоследък у нас нараства интересът към формите със забавено освобождаване на метопролол. С тях се подобрява комплайянса на пациента и се редуцират страничните ефекти. На нашия фармацевтичен пазар се предлагат метопролол тартрат ретард (Metoprolol Stada Retard на Stada Arzneimittel и Egiloc R на Egis Pharmaceutical) и метопролол сукцинат с контролирано освобождаване (Betaloc Zoc на Astra Zeneca).

Нашето изследване е първото, което сравнява антихипертензивния ефект на две форми метопролол със забавено освобождаване чрез 24-часово мониториране на АН. Резултатите показват ясно изразен дозозависим ефект. Те се различават от резултатите на други две проучвания, демонстриращи еднакъв антихипертензивен ефект на MSCR, сравнен с този на MTR и на конвенционален метопролол в дозово съотношение MSCR/MTR = 1:2 (2, 3).

Bongers и сътр. в едно кръстосано изследване, проведено при 52 пациенти със стабилна стенокардия, демонстрират еквивалентен ефект на MSCR 100 mg и MTR 200 mg по отношение на 24-часовата СЧ и офисно измереното АН, реализиращи в крайна сметка еднакво редуциране на тоталния 24-часов исхемичен товар (2).

Omvik и сътр. намират при 64 хипертоници, че монотерапия с MSCR 50 mg има сходни резултати с тази с конвенционален (бързодействащ) метопролол тартрат 100 mg за редукция на офисното АН и СЧ, измерени 24 часа след приема на дозата (3).

Най-вероятната причина за противоположните на нашите резултати данни е фактът, че и в двете проучвания антихипертензивният ефект е оценяван чрез офисно АН, което от методологичен аспект не е най-удачния вариант.

През последните години 24-часовото мониториране на АН е предпочитаният метод при тестване на антихипертензивна ефикасност, тъй като елиминира грешките, породени от пристрастието на изследователя, и дава представа за денонощния профил на АН.

Освен това, в проучването на Bongers и сътр. не е конкретизирано колко време след приема на медикаментите е измервано офисното АН (2). В работата на Omvik и сътр. се сравнява ефикасността на конвенционална форма, дозирана еднократно дневно, и на формата със забавено действие, което обяснява различието в антихипертензивния ефект на медикаментите, изследван 24 часа след приемане на дозата (3).

От друга страна, конвенционалната форма на освобождаване на метопролол не е одобрена за еднократно дневно дозиране при артериална хипертония, така че сравняването на ефекта му с този на MSCR е без клинично приложение. Настоящите резултати за дозозависим ефект при двете форми метопролол се потвърждават от данните за еквипотентност по отношение на ефекта върху АН и СЧ на еквивалентни дози (100 mg) MTR и MSCR (5).

Заключение

Това изследване показа, че по отношение на антихипертензивните си ефекти метопролол сукцинат с контролирано освобождаване и метопролол тартрат ретард в дозово отношение 1:2 не са еквипотентни. Ефектите на двете форми със забавено освобождаване върху АН и СЧ са дозозависими, като по-високата доза резултира в по-изразен ефект.

Нашите резултати показват още, че дори по-добрият начин на освобождаване на активната субстанция (кинетика от нулев порядък) не може да компенсира недостатъчния ефект на по-ниската й доза. Само оптимално дозирани, двете форми метопролол със забавено освобождаване, предлагайки по-опростен дозов режим в сравнение с конвенционалната форма, са предпоставка за подобряване комплайянса на пациента и от там за по-оптимален контрол на АН.

Доц. д-р Димитър РАЕВ (МИ – МВР – София), Проф. д-р Младен ГРИГОРОВ (II МБАЛ – София), Ст. МИЛАНОВ (МБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ – София), М. ЦЕКОВА (МБАЛ – Плевен), Л. МИХОВ (МБАЛ „Проф. Ст. Киркович“ – Ст. Загора), Ст. ПЕТРАНОВ (МБАЛ – Бургас), Ал. СПАСОВ (СИМП – Перник)

Използвани източници:

1. Guidelines Committee 2003. European Society of Hypertension- European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-1053 http://www.jhypertension.com

2. Bongers V., Sabin G. Comparison of the effect of two metoprolol formulations on total ischaemic burden. Clin Drug Invest 1999;17:103-110

3. Omvik P., Leer J., Istad H., Westergren G. Equal Efficacy and Improved Tolerability with 50 mg Controlled-Release Metoprolol Compared with 100 mg Conventional Metoprolol in Hypertensive Patients. Am J Ther. 1994;1:65-73

4. O`Brien E., Asmar R., Beilin L. et al. ESH recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertension 2003; 21: 821-848

5. Раев Д. 24-часово мониториране на антихипертензивната активност на две форми метопролол с пролонгирано действие – предварителни резултати. Кардио Д 2005; 2: 43-45 http://mbd.protos.bg