За инсулиновите сенситайзерии сърдечната недостатъчност



01/05/2006
Бигванидинът от ново поколение metformin, самостоятелно или в комбинация със сулфонилурейни препарати (СУП), намалява значимо смъртността и честотата на хоспитализациите в сравнение с монотерапията със СУП при болни със СН, показаха резултатите от проучване. В това изследване са участвали 12 272 пациенти с диабет тип 2 и СН на средна възраст 72 години, проследени за около 2.5 години. Не е установена разлика между групите по отношение на времето на първата хоспитализация, но при лекуваните с метформин или с метформин и СУП са възникнали по-малко смъртни случаи или хоспитализации със 17% и съответно с 16% в сравнение с получавалите монотерапия със СУП. Не са били наблюдавани случаи на лактатна ацидоза. Ретроспективен анализ при 16 417 пациенти с диабет тип 2 в САЩ, изписани от болнично заведение с водеща диагноза СН, посочи, че групата с назначен инсулинов сенситайзер (тиазолидиндион или метформин) е имала значимо намалена смъртност с 13% за една година и с 24% при комбинираното им прилагане в сравнение с изписаните на инсулин или на СУП. При лекуваните с метформин са били регистрирани и по-малко рехоспитализации с 8%, докато терапията с тиазолидиндион е била свързана с леко увеличен брой на повторните хоспитализации поради СН (с 6%), което потвърждава, че пациентите на лечение с тиазолидиндион трябва да бъдат наблюдавани за задръжка на течности и за поява на симптоми и признаци на СН. Рехоспитализирани поради „метаболитна ацидоза“ са 2.3% от получавалите метформин пациенти със СН, спрямо 2.2% от тези на терапия с тиазолидиндион и 2.6% от контролните случаи, които са взимали други антидиабетни медикаменти. Няма съобщени случаи на лактатна ацидоза. Метформин е всъщност единственият антихипергликемичен медикамент, който доказано намалява сърдечносъдовите усложнения при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 и наднормено тегло (в проучването UKPDS - Glucophage), поради което е терапия на първи избор при тази популация. Този медикамент се свързва и със загуба на тегло, което също е желан ефект при болните с диабет тип 2 и затлъстяване. Тиазолидиндионите (глитазоните) вероятно също намаляват сърдечносъдовия риск, но могат да водят до наддаване на тегло (вследствие на усилената диференциация на адипоцитите и складирането на триглицериди в подкожната област), задържане на течности (водещо до лека хемодилуция) и до появата на периферни отоци. В проучването PROactive за вторична сърдечносъдова профилактика лечението с pioglitazone бе свързано със значимо намаление на честотата на миокардните инфаркти, инсултите и смъртността с 16% при пациенти с диабет тип 2 и макроваскуларно заболяване, но с цената на повече случаи на СН и повече епизоди на отоци, които не се дължат на СН. Фаза 4 клинично изследване на ефектите на pioglitazone върху сърдечната функция при пациенти със СН (NYHA II до III степен и фракция на изтласкване <40%) показа по-висока честота на хоспитализациите при лекуваните с тиазолидиндиона (9.9%) в сравнение с получавалите СУП (4.7%), но без да е регистрирана разлика между двете групи по отношение на смъртността от сърдечносъдови причини. Ретроспективно случай-контрола проучване свърза монотерапията с тиазолидиндиони, с инсулин или комбинираното им приложение с повишена честота на хоспитализациите 60 дни след започването на съответното лечение при пациенти с диабет тип 2 – за тиазолидиндионите с 37% (p=0.065), за инсулина с 25% и за комбинираната терапия с 35%. Не е била установена връзка между честотата на хоспитализациите за СН и приложението на СУП, метформин или алфа-глюкозидазен инхибитор. Авторите на анализа (Hartung и сътр.) препоръчват внимателно наблюдение на случаите с анамнестични данни за СН при назначаване на терапия с тиазолидиндион; предпазливо титриране на дозата и обучение на всички пациенти, на които се предписва подобна терапия, по отношение на симптомите на СН. Приложението на тиазолидиндиони е отговорно за 4.6% от всичките хоспитализации поради СН при диабетици, смятат тези изследователи. Инсулиновите сенситайзери (очувствители) от класа на тиазолидиндионите (глитазоните, PPARgamma агонистите*) изглеждат подходящи за хора с диабет тип 2 и установена КСБ, но с по-малко напреднало структурно увреждане на миокарда и със запазена сърдечна функция. Тази група има висок риск за животозастрашаващи коронарни инциденти, но е с по-ниска вероятност за изостряне на подлежаща СН поради намалени компенсаторни възможности на миокарда. Въпреки своите благоприятни ефекти върху сърдечносъдовите рискови фактори, тиазолидиндионите са противопоказани за приложение при пациенти със СН или анамнеза за СН (NYHA функционален клас от I до ІV), а метформин – при случаи със застойна СН, налагаща медикаментозно лечение (поради съпровождащата тъканна хипоксия и свързаните с това опасения за повишен риск от възникването на лактатна ацидоза). Болните със застойна СН често имат съпътстваща бъбречна дисфункция, а диабетната популация със СН обичайно е с нефропатия и бъбречна недостатъчност, която също може да повиши риска за лактатна ацидоза (при серумен креатинин над 150 mcmol/l, приложението на метформин е противопоказано). Употребата на мощни диуретици при застойна СН, особено ако тяхната доза не се титрира внимателно, може да доведе до намален кръвен обем и това допълнително да влоши бъбречния кръвоток. Сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при хората с диабет продължава да е висока, като все още не е достатъчно ясно дали това се дължи на по-комплексните взаимоотношения между хипергликемията и сърдечносъдовата патология, на нашата неспособност да понижим достатъчно нивата на кръвната глюкоза или на погрешните терапевтични стратегии, които не повлияват адекватно инсулиновата резистентност. Епидемиологични анализи на данните от обсервационни и клинични проучвания предоставят убедителни доказателства, че по-високите нива на гликемия са свързани с повишен риск за сърдечносъдово заболяване. Теоретично, лекарства, които повишават инсулиновата чувствителност, би трябвало да имат благоприятен ефект при пациенти със СН, поради предполагаемата връзка между инсулиновата резистентност, диабет тип 2 и камерната дисфункция. Проблемът е, че двата класа инсулинови сенситайзери имат своите ограничения за приложение при пациенти с диабет тип 2 и напреднали стадии на СН. Поради това, при тази популация единственият друг терапевтичен избор остават сулфонилурейните препарати или инсулинът. Независимо от субоптималния гликемичен контрол с комбинирана перорална терапия, назначаването на инсулин при диабет тип 2 дълго се отлага поради резистентност както на пациентите, така и на лекарите. Освен това, самият инсулин може да води до задръжка на течности и наддаване на тегло, а лечението с него бе свързано със значимо с по-висока смъртност при пациенти с напреднала СН в сравнение с контролни случаи без диабет или с диабет, контролиран с перорални средства. Според авторите на това сравнително проучване, приложението на инсулин е самостоятелен предиктор за по-лоша прогноза при популацията с напреднала СН (4.5 пъти по-висока вероятност за смърт през първата година от наблюдението). Преживяемостта за една година в трите групи е била съответно: 89.7% от пациентите без диабет спрямо съответно при диабетиците - 85.8% от нелекуваните с инсулин и 62.1% от получавалите инсулин (p<0.00001). Както връзката между СН и диабет тип 2, така и точният механизъм на действие на метформин остават все още неизяснени. Метформин подобрява много от общите характеристики на СН и Д2 като инсулинова резистентност, ендотелна дисфункция, възпаление, оксидативен стрес, хиперсъсирваемост. На по-фундаментално ниво, контрактиращото се сърце си осигурява повечето от необходимата му енергия от метаболизма на свободните мастни киселини – един адаптивен механизъм, който може да бъде допълнително усилен в инсулин-резистентното диабетно сърце поради повишената наличност на този субстрат. Инсулиновите сенситайзери намаляват нивата на циркулиращите свободни мастни киселини, което може да има благоприятен ефект. При състояния на сърдечна исхемия или на повишен стрес на камерната стена, наличието на повече глюкоза, която да може да се използва за енергиен източник, е от растящо значение. Поради това, лекарствата, които увеличават инсулин-медиираното усвояване на глюкозата от миокарда, могат да подобряват камерната дисфункция. Допълнително, стимулирането на AMФ-активираната протеин киназа в сърдечния мускул може да подобрява енергийната динамика. Този ензим участва в потискането на глюконеогенезата в черния дроб, в усвояването на глюкозата при физическо натоварване на мускулите, в инхибирането на липолизата. Той е въвлечен в механизма на действие на метформин, а вероятно и на тиазолидиндионите. Данните от публикуваните през 2005 проучвания (Masoudi и сътр. и Eurich и сътр.) предоставят убедителни доказателства, че противопоказанието за прилагане на метформин при диабетици със СН е неоснователно. При пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване, които са с компенсирана камерна дисфункция и нормална бъбречна функция, предпазливото прилагане на метформин изглежда подходящо решение. Подобряването на инсулиновата чувствителност при болните с диабет тип 2 може да намали цялостния им сърдечносъдов риск и да има благоприятен ефект върху СН поради повлияване на общите характеристики на двете заболявания. При пациенти с намалени компенсаторни възможности на миокарда назначаването и прилагането на тиазолидиндиони трябва да бъде с повишено внимание, тъй като в резултат на задържането на течности, този клас медикаменти може да повиши вероятността за влошаване на субклиничната СН. Необходими са допълнителни проучвания, които да изследват механизмите, посредством които инсулиновото лечение би могло да бъде свързано със смъртността при пациентите с напреднала СН. * PPARgamma агонистите упражняват своето уникално фармакологично действие предимно подобрявайки периферната инсулинова чувствителност посредством ефекти върху адипозната тъкан, скелетната мускулатура и черния дроб. Извън своя глюкозопонижаващ ефект, този клас медикаменти подобрява редица интермедиерни маркери за сърдечносъдов риск и може да запазва бета-клетъчната функция (свързва се и със съхраняване на бета-клетъчната маса, вероятно поради намаляване на апоптозата на бета-клетките). Предполага се, че механизмите, чрез които тиазолидиндионите могат да причиняват задържането на течности, са мултифакторни. Установено е, че назначаването на терапия с тях води до увеличаване на плазмения обем - доказателство за настъпващата хемодилуция са намалението на хемоглобина и хематокрита. Влиянието на глитазоните върху миокардната функция не е напълно изяснено, но данните от клинично проучване отхвърлиха вероятността дългосрочното приложение на тиазолидиндион да причинява кардиомегалия или важни промени във фракцията на изтласкване. Понастоящем, най-разпространено е становището, че новопоявата или екзацербацията на СН при пациенти на терапия с тиазолидиндион се дължи на компроментирана функция на миокарда, който декомпенсира вследствие на увеличения плазмен обем. По-често е съобщавано за СН при пациенти с анамнеза за СН, при хора на възраст над 60 години и при пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност. Тъй като нестероидните противовъзпалителни средства се свързват със задържане на течности, прилагането им заедно с глитазон може да повиши риска за отоци, особено при намалени компенсаторни възможности на миокарда. За допълнителна информация: По-малко миокардни инфаркти, инсулти и смърт при лечение с тиазолидиндион, показа ProActive. Доктор D 2006, 1/пролет: 45-47 http://mbd.protos.bg Тиазолидиндионите могат да водят до задръжка на течности и застойна сърдечна недостатъчност. Доктор D 2003, 3/есен: 57-58 Тиазолидиндиони при пациенти с диабет тип 2 и сърдечносъдово заболяване. Доктор D 2004, 4/зима: 14-16 Използвани източници: 1.Inzucchi S. Metformin and heart failure: innocent until proven guilty. Diabetes Care 2005, 28: 2585-87 2.Eurich D., Majumdar S., McAlister F. et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diadetes and heart failure. Diabetes Care 2005, 28: 2345-51 http://care.diabetesjournals.org 3.Masoudi F., Inzucchi S., Wang Y. et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005; 111: 583-90 4.Cryer D., Nicholas S., Henry D. et al. Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional Approach (COSMIC). Diabetes Care 2005, 2005, 28: 539-43 5.Smooke S., Horwich T., Fonarow G. Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2005, 149: 168-174 www.medscape.com/viewarticle/498487 6.Hartung D., Touchette D., Bulteimeier N, Haxby D. Risk of hospitalization for heart failure associated with thiazolidindione therapy. Pharmacotherapy 2005, 25: 25; 10: 1329-36 www.medscape.com/viewarticle/515331 7.Misbin R. Evaluating the safety of diabetes drugs perspective of a Food and Drug Administration insider. Diabetes Care 2005, 28:2573-2576 8.Is it safe to use metformin in CHF patients? Journal Watch Cardiology 2005, 1104: 5