Коронарните стентове поглед в бъдещето



01/05/2006
Рестенозата на коронарните стентове (in-stent restenosis – ISR) е един от недостатъците на перкутанната коронарна интервенция (percutaneous coronary intervention – PCI), която се среща при 10-40% от пациентите. Освобождаващите медикамент стентове (drug-eluting stents – DES) успешно предотвратяват рестенозата през първата година след поставянето. Един от проблемите при поставяне на DES е, че при около 40% от пациентите се налага имплантирането на стент в много дълъг сегмент от коронарна артерия. Допълнително затруднение създават калцираните и силно нагънатите кръвоносни съдове. Напоследък се разработиха стентове с нов дизайн, покрити с противовъзпалителни, антипролиферативни и други медикаменти, което се очаква да доведе до намаление на честотата на ISR (1). Бъдещето развитие на DES е основно в три направления: нов дизайн на стентовете покритие с биологични полимери използване на нови и повече от един медикаменти Някои от DES са ефективни за превенция на ISR, въпреки че липсват големи проучвания с продължително проследяване. Най-дълго (за период от две години) са проследявани пациентите в изследванията RAVEL, SIRIUS и TAXUS-I. Резултатите показват, че честотата на таргетна реваскуларизация на лезии не се е увеличила значително между първата и втората година. Все още не е напълно ясен биологичният механизмът на взаимодействие на отделяния медикамент и комплексните механизми, които настъпват при съдовата увреда по време на имплантацията на стента, поради което е необходимо дългосрочно клинично и ангиографско проследяване на пациентите. Дизайн на стента „Идеалният“ стент трябва да е гъвкав, неподдаващ се на деформация и с достатъчно голяма повърхност за осигуряване на покритие с един или повече медикамента. Разстоянията между порите на стента трябва да са малки, за да се осигури равномерно разпределение на медикамента в таргетната лезия. Теоретично DES, който се разгражда с времето, би бил идеално средство за превенция на ISR. Ранните процеси на увреждане се потискат от отделения медикамент; загубата на еластичност и ремоделирането на стената на коронарния съд се предотвратяват от стента; разграждането му след известен период от време не води до хронично увреждане на кръвоносния съд. Бъдещите DES ще могат да отделят различни медикаменти през определен период от време. Conor стентът има стотици малки отвори, всеки от които играе роля на резервоар за полимерна композиция от множество медикаменти, с подобрен контрол на освобождаването им. Това се постига чрез различен начин на „натоварване“ на полимерите и медикаментите на стента (2). Conor стентът е способен да отделя едновременно мастно- и водоразтворими медикаменти, протеини, пептиди и олигонуклеотиди. Дълбоките резервоари имат по-голям капацитет, което позволява отделянето на по-голямо количество медикаменти за по-продължителен период. Janus Sorin стентът има вдлъбнатини по външната повърхност, в които се поставя медикаментът, поради което отпада нуждата от полимерно покритие. Благодарение на специфичния дизайн, медикаментът се отделя директно в съдовата стена, без загуба в кръвообращението. Рискът за ранна и късна тромбоза е намален, а ендотелизацията на стента – ускорена (3). Резултатите от опити върху животни с покрит с tacrolimus Janus Sorin стент показват, че пикова концентрация на медикамента в артериалната съдова стена настъпва няколко дни след имплантацията и намалява постепенно през следващите седмици. Около 50% от tacrolimis се освобождават през първия месец без загуба на медикамент в кръвообращението. Използването на стента е довело до значително намаление на неоинтималната пролиферация. В момета се провежда фаза I клинично проучване JUPITER със стента Janus Sorin, разделено на два етапа. JUPITER I включва 30 пациенти с възникнали de novo лезии, при които за първия месец от проследяването е установена 100% липса на инциденти. JUPITER II е двойно сляпо, рандомизирано проучване за клиничното приложение на стента при стенотични коронарни лезии, което включва 331 души от 16 страни в Европа. Полимери Прикрепването на медикаменти към металната повърхност на стента е невъзможно, ако тя не е покрита с полимер. Полимерното покритие променя и кинетиката на отделяне на медикамента; използването на множество полимерни слоеве осигурява неговото равномерно отделяне във времето. Първоначално използваните полимери са предизвикали възпалителна реакция и са ускорявали неоинтималната хиперплазия. В последствие започват да се прилагат биологично инертни полимери, които запазват стабилността си в продължение на минимум шест месеца. Нова разработка е биосъвместимо неорганично покритие на стентовете, което наподобява повърхността на нормалната тъкан и има по-добри електромеханични свойства. Това води до намалено активиране на тромбоцитите и на възпалителния отговор. Фосфорилхолин не влияе на ендотелизацията и степента на неоинтимална формация, поради което може да се използва за покритие на стентове; керамични стентове с микрокухини, съдържащи tacrolimus, са друга насока на интензивно проучване. полиепсилон-капролактонен (polyepsilon-caprolactone - PCL) DES е създаден за контролирано отделяне на медикаменти. Покритието на стента с paclitaxel или sirolimus е довело до намаление на задебеляването на интимата, отчетено на третата седмица. Удълженото освобождаване на антирестенотичните медикаменти (продължило около 20 дни) е било ограничено в рамките на съдовия сегмент, без наличие на неблагоприятни системни реакции (4). фосфорилхолин (phosphorylcholine - PC) DES са одобрени за лечение на коронарни лезии; няколко проучвания потвърдиха стабилността и здравината на PC покритието. При опитни животни, това е намалило честотата на тромбоза на метални стентове (bare-metal stents – BMS). PC покритието е използвано за отделяне на мощното антипролиферативно съединение ABT-578, което блокира участващите в клетъчната пролиферация регулаторни протеини (5). Проучванията ENDEAVOR I, II и III изследват ефекта на покритите с PC стентове, отделящи ABT-578 за превенция на ISR. ENDEAVOR I изследва ангиографските резултати на четвъртия месец при 100 пациенти с de novo фокални лезии. Регистрирани са стеснение на диаметъра на стенозата с 14% и късна загуба на лумен с 0.3 мм, при ниска честота на таргетната съдова реваскуларизация (1%). ENDEAVOR II (1500 души, разделени в групи с ABT-578 или BMS) и ENDEAVOR III (436 болни, разделени в групи с ABT-578 или DES със sirolimus) ще оценят покритите с PC и отделящи ABT-578 стентове. биоразграждащите полимери се хидролизират в организма до нискомолекулни продукти, които след това се метаболизират. При опити с животни е установен минимален възпалителен отговор към този вид полимери. Честотата на ISR на покритите с полимер стентове е била сходна с тази на BMS. EuroSTAR е проспективно, многоцентрово проучване с 320 пациенти, което има за цел да установи ефективността на различни стентове, покрити с paclitaxel и биоабсорбиращ полимерен матрикс (polylactic/glycolic acid - PLGA) при възникнали de novo коронарни лезии. При покритите с PLGA стентове не се открива ранна (до седмия ден) възпалителна активност. аморфният оксид (amorphous oxide) притежава уникални химични и физични свойства, които биха го направили идеален заместител на полимерното покритие при DES. Досега са изследвани покрити с аморфен оксид метални стентове и натоварени с heparin, покрити с аморфен оксид метални стентове. Резултатите показват намалена метална корозия на стента, минимална възпалителна реакция и намалена честота на късна тромбоза и рестеноза (6). плазмид ДНК-отделящ биоразграждащ се полимерно покрит метален стент представлява диспергирана в микроемулсия плазмидна ДНК с фина полимерна мрежа между опорната структура на стента. При имплантиране на стента, полимерната структура не се фрагментира. Необходими са бъдещи дългосрочни проучвания, които да докажат ефективността на това покритие (7). Медикаменти Медикаментът, отделян от стента има за цел да инхибира неоинтималната хиперплазия чрез потискане на тромбоцитната активация, възпалителния отговор, миграцията и пролиферацията на гладкомускулни клетки. Освен постигане на оптимални тъканни нива, медикаментът трябва да има химични свойства, които да позволяват натоварването му на стент. Тъканната концентрация зависи от липофилните/липофобни характеристики, молекулното тегло и степента на свързване с плазмените протеини на лекарствата. Някои медикаменти могат да се натоварят директно на металната повърхност на стента, но повечето изискват полимерно покритие, което играе ролята и на депо за бавно освобождаване. тирфостин AGL-2043 (tyrphostin AGL-2043) инхибирa PDGF бета-рецепторната тирозинкиназа (PTK), което води до намалена миграция на гладкомускулни клетки, пролиферация и неоинтимална формация (8). При опитни животни е приложен биоразграждащ се PLGA стент на лява предна десцендентна коронарна артерия (LAD) със или без AGL-2043. Резултатите показват намаление с 50% на ISR; намаление с 44% на неоинтималната зона и по-голям (с 57%) лумен на съда в групата с AFL-2043, в сравнение с контролната група. Очаква се провеждането на дългосрочни проучвания, които да установят ефективността и безопасността на този медикамент при хора. аденовирус TIMP-3 (adenovirus TIMP-3) експресира тъканната металопротеиназа-3 (RAdTIMP-3), която инхибира неоинтималната формация и миграцията на гладкомускулни клетки; стабилизира екстрацелуларния матрикс и стимулира клетъчната апоптоза. Бъдещето вече започна DES са ефективни за лечение на атеросклеротични коронарни лезии, въпреки че биосъвместимостта на наличните синтетични полимерни покрития на стентовете, които медиират отделянето на медикаментите, все още е проблем. Като алтернатива са тествани биологични покрития с фибрин, колаген, хиалуронова киселина... отделящи гени стентове (gene-eluting stents) са резултат от хипотезата за локално приложение на гола плазмидна ДНК, кодираща човешкия съдов ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor – VEGF), за намаление на неоинтималната хиперплазия. Прилагането на покрит с плазмид на PhVEGF-2 BiodivYsio фосфорилхолин полимерен стент е довело до почти пълна реендотелизация на 10-ия ден (значима разлика с контролната група) при опитни животни с нормо- и хиперхолестеролемия (9). Извършеният на третия месец интравазален ултразвук е установил и сигнификантно по-голямо напречно сечение на кръвоносния съд в групата с VEGF стент, в сравнение с контролите. Ускоряването на реендотелизацията, чрез отделящ VEGF-2 ген стент, може да се използва като алтернатива за превенция на рестеноза. биологично биоразтворимо покритие за стентове (ZISCOAT) - използвано е за покритие на стентове при опити върху животни. Резултатите показват, че на петия ден след имплантирането възпалителният отговор и пристенната тромбоза са били сходни с BMS. След едномесечен период на проследяване е установено напълно заздравяване на стентирания сегмент и по-ниска степен за възпалителна реакция, в сравнение с контролната група. Това биоразтворимо покритие, което показва отлични краткосрочни резултати, може да е от голяма полза при локално отделяне на медикаменти от стента. биоабсорбционен магнезиев стент – част от стратегията за временни импланти с биосъвместими материали. Идеята е да се разработят временни стентове, които да осигуряват механична поддръжка на засегнатия сегмент в най-рисковия период и след това да се разградят спонтанно. Разграждането на имплантите ще доведе до по-добро физиологично възстановяване на локалния съдов комплаянс (10). Експериментални модели дават обещаващи резултати с използването на магнезий при исхемична реперфузионна увреда (намаление на зоната на инфаркт и миокарден stunning). Първоначални данни от проучвания показват, че имплантирането на биоабсорбционен магнезиев стент може да подобри ранните (остри) и дългосрочни резултати след PCI. Изводи След използването на различни медикаменти в клинични проучвания на хора и при опитни животни, основен проблем при DES е намаляване на честотата и превенцията на ISR. Докато ефикасността и безопасността на DES се определя от вида медикамент и от отделящата система, напоследък усилията са насочени към промяна на различни елементи на стентовете – структура, различни полимерни покрития и фармакокинетични параметри на използваните фармакологични средства. Промяната в повърхността на стента прави възможно натоварването на определен медикамент, но остават въпросите за количеството, равномерността и продължителността на отделяне на лекарството. Средносрочните резултати с отделящи sirolimus и paclitaxel стентове са обещаващи, но честотата на рестеноза остава значим проблем (около 5% от пациентите с отделящ sirolimus стент се подлагат на реваскуларизация). Не са за пренебрегване и други усложнения като подостра тромбоза, реакции на свръхчувствителност, лекарствена резистентност към sirolimus/paclitaxel и аневризмална дилатация на стентирания сегмент. Бъдещето на коронарните стентове е в отделянето на повече от един медикамент през определени периоди от време, благодарение на нов дизайн. Биоразграждащите се полимери имат потенциал за натоварване с голямо количество медикаменти, които се отделят равномерно до пълното разграждане на стента. Отделящите гени стентове са в процес на изследване, като тяхното клинично приложение се очаква в близко бъдеще. DES вероятно ще могат да се използват за превенция на остър коронарен синдром чрез укрепване на нестабилни плаки в коронарни артерии с лека и умерена стеноза (<50%), която не води до стенокардна симптоматика. Ефектът на DES при лезии на ствола на лява коронарна артерия, бифуркационни лезии и хронични тотални оклузии е в процес на изследване. Д-р Ивайло ТРАЯНОВ За допълнителна информация: ACC 2005. Фокус върху покритите с медикамент стентове. Кардио D 2005; Брой 1 (3): 43-45 Стентът Cypher - ефективен и безопасен при клинично приложение. КардиоD 2005; Брой 2 (ноември): 34-38 Факти за стентираната ангиопластика. MD 2005; Брой 7 (септември): 23-25 Алергия към метали и риска от рестеноза на стентирани пациенти. MD, 2005; Брой 10 (декември): 38 Стентовете - анализ на съотношението цена/ефективност. MD, Брой 10 (декември): 40-41 Посочените статии могат да бъдат намерени в Медицинска база данни D http://mbd.ptotos.bg Използвани източници: 1. Anis R., Karsch K.The future of drug eluting stents. Heart Online 2005 10.1136/hrt.2005.068288 http://heart.bmjjournals.com 2. McClean D., Eigler N. Stent Design: Implications for restenosis. Rev Cardiovascular Medicine 2002; Vol. 3, Suppl. 5 www.medreviews.com 3. Bartorelli A., Trabattoni D., Fabbiocchi F. et al. Synergy of passive coating and targeted drug delivery: the tacrolimus-eluting Janus CarboStent. J Interv Cardiol 2003: 16: 499-505 www.blackwell-synergy.com 4. Pires N., Hoeven B., Vries M. et al. Local perivascular delivery of anti-restenotic agents from a drug-eluting poly (epsilon-caprolactone) stent cuff. Biomaterials 2005; Vol. 26, 26: 5386-5394 www.intl.elsevierhealth.com/journals/biom 5. Boland J., Corbeij H., van der Giessen W. et al. Multicenter evaluation of the phosphorylcholine-coated biodivYsio stent in short de novo coronary lesions: the SOPHOS study. Int J Cardiovasc Interv 2000; 3: 215-225 www.tandf.co.uk 6. Shih C., Lin S., Su Y. et al. Amorphous oxide, a platform for drug delivery. Journal of Controlled Release 2005; Vol. 102, 3: 539-549 www.controlledrelease.org/publications/index.cgi 7. Klugherz B., Jones P., Cui X. et al. Gene delivery from a DNA controlled release stent in porcine coronary arteries. Nature Biotechnology 2000; 18: 1181-1184 www.nature.com 8. Banai S., Gertz S., Gavish L. et al. Tyrphostin AGL-2043 eluting stent reduces neointimal formation in porcine coronary arteries. Cardiovascular Research 2004; Vol. 64, 1: 165-171 www.elsevier.com 9. Walter D., Cejna M., Diaz-Sandoval L. et al. Local gene transfer of phVEGF-2 plasmid by gene-eluting stents, an alternative strategy for inhibition of restenosis. Circulation 2004; 110: 36-45 http://circ.ahajournals.org 10. Mario C., Griffiths H. Drug-eluting bioabsorbable magnesium stent J Interv Cardiol 2004; Vol. 17, 6: 391-395