IDEAL: интензивна терапия със статин за вторична сърдечносъдова превенция



01/05/2006
Има убедителни доказателства, че интензивната терапия за понижаване на LDL-холестерола (LDL-C, холестерола в липопротеините с ниска плътност) до препоръчваните прицелни нива в актуализираните препоръки на National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) намалява значимо смъртността при пациентите с установена коронарна артериална болест „Статиновата ера“ започна през 1994 година с публикуването на резултатите от проучването за вторична превенция Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). То обхвана 4444 пациенти, разделени в две групи - 2223 души на плацебо и 2221 - на simvastatin в доза 20 mg/ден, титрирана до 40 mg/ден при поддържане на стойност на общия холестерол >5.0 mmol/. Резултатите от 4S бяха недвусмислени: за средно 5.4 години, simvastatin намалява относителния риск за смърт с 30% (р=0.0003) на фона на промяна на общия холестерол, LDL-C и HDL-C с -25%, -35% и +8%, съответно. Данните от 4S бяха първото солидно доказателство, че промяната в липидните показатели със стандартна терапия със статин може да води до понижаване на смъртността. Понастоящем, повече от 10 години след 4S, резултатите от проучването Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering (IDEAL), обхванало двойно повече пациенти - 8888 души, показаха, че битката с LDL-C трябва да бъде още по-сериозна ... (1). Половината от участниците в IDEAL са получавали използваните в 4S дневни дози 20 mg или 40 mg simvastatin, а другата половина – много по-висока доза от друг статин - atorvastatin 80 mg/ден. С други думи, започвайки оттам откъдето 4S завърши, и обхващайки двойно повече пациенти с установена стабилна исхемична болест на сърцето (ИБС), IDEAL потърси отговор какви ще са крайните резултати, ако хиперлипидемичните пациенти получават още по-интензивна терапия за понижаване на LDL-C. IDEAL бе многоцентрово, проспективно, рандомизирано, едностранно сляпо проучване, проведено в 190 медицински центрове в Скандинавия и Холандия. Участниците в него (средна възраст 62 години, 81% мъже, 24% на възраст от 70 до 80 години) с анамнеза за миокарден инфаркт (МИ) - са били рандомизирани на аторвастатин в доза 80 mg/ден или симвастатин в доза 20 mg/ден (увеличена до 40 mg/ден на 24-а седмица при плазмен общ холестерол >5.0 mmol/l или при LDL-C >3.0 mmol/l). Първичният композитен краен показател на проследяване за средно 5.5 години е възникването на главен коронарен инцидент, дефиниран като нефатален МИ, коронарна смърт или ресусцитиран сърдечен арест. Около 33% от участниците са с хипертония и 12% с диабет, 60% са предишни (20% настоящи) пушачи. Съгласно препоръките за вторична сърдечносъдова превенция, 80% са получавали Аspirin, 13% warfarin, 75% бета-блокери, 20% блокери на калциевите канали, 30% инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим и 6% ангиотензин рецепторни блокери. Допълнително, 40% са били с коронарен бай-пас или перкутанна коронарна интервенция. Около 75% са получавали терапия със статин преди началото на проучването; 50% са взимали simvastatin (до 20 mg), 12% - atorvastatin (до 10 mg) и 10% - pravastatin (до 40 mg) дневно. IDEAL - резултати При пациентите без предшестваща терапия със статин, изходните нива на LDL-C са понижени с 33% в края на първата година в групата на simvastatin и с 47% в групата на atorvastatin. По-лекостепенна редукция е постигната при лекуваните преди това със статин - с 5% и с 27%. Средното ниво на LDL-C по време на проучването е 2.7 mmol/l при рандомизираните на simvastatin и 2.1 mmol/l в групата на atorvastatin. Ефектите върху HDL-C на двата статина са сходни. Честотата на първичния композитен краен показател е намалена с 11% при лекуваните с atorvastatin в сравнение със simvastatin (р=0.07), като редукцията на компонента нефатален МИ е със 17% (p=0.02). Статистически значимо намаление в полза на интензивната терапия с atorvastatin е постигнато в три вторични композитни крайни показателя: главен сърдечносъдов инцидент, дефиниран като главен коронарен инцидент плюс инсулт с 13% коронарен исхемичен инцедент (всеки главен коронарен инцидент, всяка коронарна реваскуларизационна интервенция или нестабилна ангина) с 16%, включително намаление с 23% на реваскуларизационните интервенции всеки сърдечносъдов инцидент плюс сърдечна недостатъчност, периферна съдова болест и инсулт с 16% Важно е да се отбележи, че IDEAL не показа тенденция към увеличаване на смъртността в групата на висока доза atorvastatin в нито една категория. Смъртност от неоплазми е възникнала при 2.5% в групата на стандартна терапия със статин спрямо 2.2% в групата на интензивна терапия (съотношение на вероятностите, HR=0.89, р=0.38). Не са регистрирани и разлики по отношение на сериозните странични реакции. Малко по-висок брой пациенти са преустановили взимането на atorvastatin поради миалгия или гастроинтестинално дразнене, но нито една от двете нежелани реакции не е била сериозна. Наблюдавани са единични случаи на миопатия, включително рабдомиолиза, при трима души на simvastatin и при двама на atorvastatin. При повече пациенти в групата atorvastatin е възникнало повишаване на чернодробните ензими, но процентът на тези случаи е малък (<1%). IDEAL е третото поредно скорошно проучване за вторична сърдечносъдова превенция с висока доза статин. TNT се определя като „посестрима“ на IDEAL (и в двете изследвания участваха пациенти с хронична стабилна ИБС). За разлика от тях, в PROVE IT-TIMI 22 бяха изследвани случаи с остри коронарни синдроми (ОКС). PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction) бе многоцентрово рандомизирано проучване, в което бяха сравнени сърдечносъдовите ползи на „стандартната терапия“ със статин (pravastatin 40 mg/ден) спрямо по-интензивната такава (atorvastatin 80 mg/ден) с цел да се постигне ниво на LDL-C до 1.8 mmol/l. Проследяването на двете групи продължи средно две години. Резултатите показаха статистически значима разлика в честотата на първичния композитен краен показател, включващ обща смъртност, нефатален МИ, нестабилна ангина, налагаща болнично лечение или инсулт - 26.3% от групата на стандартна терапия спрямо 22.4% в групата на интензивна терапия или намаление на относителния риск за сърдечносъдов инцидент с 16% в полза на аторвастатин (р = 0.005). Предимствата на интензивната интервенция със статин бяха наблюдавани на 30-ия ден след рандомизирането и се запазиха през целия период на проследяване (2). TNT (Treating to New Targets), сходно на IDEAL и PROVE IT, също имаше за цел да сравни интензивна спрямо умерена стратегия за понижаване на LDL-C, но в него бяха използвани различни дози от един и същи статин - 10 mg/ден спрямо 80 mg/ден atorvastatin за вторична превенция на хронична стабилна ИБС. За около пет години лечение, при пациентите, получавали atorvastatin 80 mg/ден, бе регистрирана намалена с 22% честота (р = 0.0002) на първи главен сърдечносъдов инцидент, дефиниран като коронарна смърт, нефатален и несвързан с процедура МИ, ресусцитация и фатален или нефатален инсулт. Ползите от по-високата дозировка бяха регистрирани рано – три-четири месеца след започване на лечението (3). Всеки един от компонентите на първичния краен показател – коронарна смърт, МИ или инсулт бе значимо намален с около 20%. Само при 1% от пациентите, получавали максималната дозировка 80 mg/ден, са наблюдавани преходни увеличения на нивата на чернодробните ензими. В съответствие с PROVE IT-TIMI 22 и TNT, резултатите от IDEAL подкрепиха изводите от мета-анализа на Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators, обхванал данните от 90 056 пациенти, участвали в 14 рандомизирани проучвания на статини - за период от пет години терапията със статини може да намали главните коронарни инциденти, коронарната реваскуларизация и инсулта с 48 на 1000 пациенти с ИБС (4). Ключови послания: 1. По отношение на понижаването на LDL-C, постигането на по-ниско ниво е по-добро за превенция на главните сърдечносъдови инциденти 2. По отношение на безопасността, статините рядко водят до сериозни странични действия, по-специално миопатия и нарушения в чернодробната функция, но някои лекарствени средства взаимодействат със статините и това може да увеличи риска за странични реакции 3. Резултатите от клинични проучвания на статини, включително IDEAL, предоставят убедителни доказателства в подкрепа на препоръчаното наскоро прицелно ниво на LDL-C <2.6 mmol/l при пациентите с установено сърдечносъдово заболяване и <1.8 mmol/l при тези с много висок риск за бъдещ сърдечносъдов инцидент (5). Подгрупови анализи от тези проучвания могат да помогнат за прецизното идентифициране на онези пациенти със ССЗ, при които е наложителна интензивна терапия за понижаване на LDL-C. 4. Всяко медикаментозно липидопонижаващо лечение трябва да се прилага след оценка на цялостния сърдечносъдов риск при отделния пациент и заедно с програма за нефармакологична промяна в начина му на живот Използвани източници: 1.Pedersen T., Faergeman O., Kastelein J. et al. The Incremental Decrease in Events through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445 http://jama.ama-assn.org 2.Cannon C., Braunwald E., McCabe C. et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004; 350:1495-1504 http://content.nejm.org 3.LaRosa J., Grundy S., Waters D., et al. Treating to New Targets (TNT) investigators. Intensive lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005; 352:1452-1435 4.Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278 www.thelancet.com 5.Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497