Felodipine ER – втора генерация дихидропиридинов калциев антагонист в лечението на артериалната хипертония



01/05/2006

Въвеждането на калциевите антагонисти в клиничната практика през 80-те години на миналия век е едно от постиженията в терапията на сърдечносъдовите заболявания. Те се определят като „златен стандарт за антихипертензивна ефикасност“. Понастоящем калциевите антагонисти (блокерите на калциевите канали) са най-широко използваните антихипертензивни медикаменти в света.

Клиничното им приложение се мотивира от факта, че те са физиологично и рационално лечение на артериалната хипертония, тъй като Са+ е основен фактор в патогенезата на това широко разпространено заболяване.

През 1980 година беше направено откритието за нарушение на трансмембранния електролитен транспорт, с дефект в нивото на клетъчните йони при артериална хипертония. През 1984 се установи наличието на директна корелация между цитозолния свободен калций в тромбоцитите и съдовия контрактилитет.

(На фиг. 1 е представена йонна хипотеза за сърдечносъдовите и метаболитни заболявания. На фиг. 2 е представена клиничната класификация на калциевите антагонисти.)

Клиничното приложение на дихидропиридиновите калциени антагонисти (ДХПКА) се основава на мощния вазодилататорен ефект, който те упражняват предимно на ниво прекапилярни артериоли (резистивни съдове) с последващо значително понижаване на периферното съдово съпротивление.

Клетъчният механизъм на действие на ДХП калциеви антагонисти се основава на блокадата на L тип (long-acting) калциевите канали в клетките на миокарда, съдовете и мускулите.

В този основен клетъчен механизъм участват и допълнителни фактори:

1. ДХПКА стимулират ефектите на NO, допълнително осигуряват вазодилатация и протекция на ендотела

2. Взаимодействат с <alpha1 адренорецепторите и АII T1 рецепторите, които се стимулират от симпатикусовата нервна система и ангиотензин II и по този начин допълнително вкарват Сa+ в съдовите гладкомускулни клетки. Следователно ДХПКА блокират допълнителния калциев поток и препятстват увеличаване нивото на цитозолния Сa+.

Дългодействащите дихидропиридинови калциеви антагонисти, към които принадлежи felodipinе, са показани за начално и продължително лечение на артериалната хипертония.

Показани за ДХПКА, според Европейските и Американските методични указания от 2003 година, са:

възрастни пациенти със систолнодиастолна и изолирана систолна хипертония

хипертоници с диабет

бременни с хипертония

хипертоници с повишен риск за коронарна болест

хипертоници с ХАНК

хипертоници с каротидна атеросклероза

В Европейските методични указания за поведение при симптоматична систолна левокамерна дисфункция и съпътстващи заболявания (2005) е посочено, че калциевите антагонисти втора генерация могат да бъдат прибавени към стандартното лечение (АСЕ инхибитор, бета-блокер, диуретик) при липса на успех, т.е. непостигнати прицелни норми на артериалното налягане.

Felodipine ER (Extended Release), втора генерация ДХПКА, е с доказана ефикасност и сигурност при лечение на артериалната хипертония. Удълженият ефект (extended release) се постига чрез постепенното освобождаване на активната субстанция – при контакт със соковете на храносмилателната система, матрикса на таблетката преминава в гел, който контролирано отделя лекарственото вещество. Дневната доза при еднократен прием е 2.5, 5 и 10 mg.

Felodipine е с предвидим, дозозависим ефект както върху систолното, така и върху диастолното артериално налягане. 2/3 от пациентите, които получават 5 mg felodipine ER, отговарят на лечението (нормализират или понижават диастолното АН >10 mmHg) след осем седмично лечение.

При 24-часово амбулаторно мониториране на артериалното налягане felodipine ER осигурява дозозависим ефект, без да променя циркадния ритъм. През 2002 бяха публикувани резултатите от 24-часово амбулаторно мониториране на АН при 35 възрастни пациенти (средна възраст 69+/-4 години) с лека до умерена хипертония, лекувани с 5 mg felodipine ER, титриран до 10 mg при недостатъчен ефект, при еднократен дневен прием.

Резултатите показаха, че felodipine ER 5 до 10 mg меко и сигурно понижава АН при възрастни хипертоници – висок Smoothness Index.

Felodipine ER се отличава с висока съдова селективност, в резултат на което няма негативни ефекти върху миокардния контрактилитет и проводната система на сърцето, и води до повишаване на коронарния кръвоток.

Лечението с felodipine ER води до статистически значима редукция на левокамерната хипертрофия. След третия месец се доказва с 2Р ехокардиография намаляване дебелината на задната стена на лявата камера и на междукамерната преграда.

Felodipine ER има доказан съдовопротективен ефект – задържа прогресията и води до регресия на съдовите промени при хипертоници, като благоприятният ефект е установен за съдовете от различен калибър – както резистивни, така и капацитивни.

Експериментални и клинични проучвания при пациенти с артериална хипертония доказват и ренопротективен ефект на felodipine ER – статистически значимо повишаване на скоростта на гломерулната филтрация (GFR).

Проучвания с felodipine ER

Едно от най-големите международни клинични проучвания върху ефекта на интензивното понижаване на АН – Hypertension Optimal Treatment (НОТ trial), бе проведено с felodipine ER. В него 18 790 пациенти от 26 страни на възраст от 50 до 80 години (средна възраст 61.5) с артериална хипертония и диастолно АН между 100 и 115 mmHg бяха разпределени за три различни таргетни стойности на АН: 90 mmHg; 85 mmHg и 80 mmHg. Базисната терапия е felodipine, към който са добавени и други медикаменти в пет-стьпков режим.

Проучването НОТ (Hypertension Optimal Treatment) доказа тезата за нисък сърдечносъдов риск при интензивно понижаване на АН. Най-ниска сърдечносъдова смъртност е отбелязана при достигане на диастолно налягане 86.5 mmHg, а най-ниска сърдечносъдова заболяемост – при достигнато диастолно АН 82.6 mmHg.

Първите резултати от проучването бяха публикувани през 1998. От последвалите субпроучвания и фармако-икономически анализи се изведоха някои основни насоки в съвременното лечение на артериалната хипертония, а felodipine се утвърди с безспорна ефикасност и сигурност за дългосрочно приложение.

Felodipine ER в доза 2.5-5 mg дневно понижава систолното АН при възрастни пациенти със систолна хипертония в степен сравнима с ефекта от комбинирана диуретична терапия (triamterene/HCTL 25/12.5 mg), но при по-добър метаболитен профил. Felodipine ER не повишава серумните нива на пикочната киселина, креатинина и уреята.

Рандомизираното, двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване FEVER (Felodipine Event Reduction Study) имаше за цел да оцени ефекта на ниска доза felodipine спрямо плацебо върху високорискови хипертоници, при които вече е приложено антихипертензивно лечение с ниска доза диуретик.

FEVER бе проведено върху близо 10 000 пациенти в Китай. Първоначалните резултати показаха, че след три годишно лечение с felodipine мозъчните инсулти (както фатални, така и нефатални) са редуцирани статистически значимо с 28%.

Статистически значимо са понижени и:

всички сърдечносъдови инциденти (с 28%)

всички сърдечни индиценти (с 32%)

сърдечната недостатъчност (с 24%)

общата смъртност (с 30%)

коронарните инциденти (с 32%)

карциномите (с 40%)

Резултатите са забележителни, особено по отношение на сърдечната недостатъчност, общата и коронарната смъртност, както и по отношение на значителната редукция на риска от карцином.

Към тези впечатляващи показатели биха могли да се отнесат и резултатите от експериментални проучвания с felodipine, които показват съдовопротективния му ефект посредством потискане генерирането на свободните радикали в гладкомускулни човешки клетки.

От 2004 година в клиничната практика в България се използва лекарственият продукт Auronal – таблетки 2.5 mg, 5 mg и 10 mg с удължено освобождаване, съдържащи felodipine. Auronal се прилага съобразно индикациите за ДХПКА при широк кръг пациенти с артериална хипертония:

като монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни медикаменти

във всички възрастови групи

при различни режими на прием на сол с храната

при неусложнена и усложнена артериална хипертония

при съпътстващи сърдечно съдови заболявания

при съпътстващи рискови фактори и заболявания, включително захарен диабет и метаболитен синдром

Проф. д-р Светла ТОРБОВА