Clopidogrel при остър коронарен синдром



01/05/2006
FDA прие за одобрение по ускорена процедура ново показание за приложение на clopidogrel* - за лечение на пациенти с остър миокарден инфаркт със ST-елевация (ST-segment elevation myocardial infarction – STEMI). Фирмите производители - Sanofi-Aventis и Bristol-Myers Squibb, са подали подобна заявка и в Европейската лекарствена агенция (EMEA) (1). STEMI заедно с нестабилната стенокардия и миокардния инфаркт без ST-елевация (non-ST segment elevation myocardial infarction – NSTEMI) са трите състояния, класифицирани като остър коронарен синдром (acute coronary syndrome – ACS). Всяка година в света се регистрират около десет милиона случая на остър миокарден инфаркт (ОМИ). Само за САЩ броят е 500 000 случая на STEMI годишно, което е една от основните причини за спешна хоспитализация и повишен риск от повторен ОМИ, инсулт и смърт, особено през първия месец след инцидента. Новата индикация за приложение се базира на две наскоро завършили едномесечни проучвания при пациенти със STEMI (2, 3). COMMIT/CCS-2 проследява 45 852 пациенти с ОМИ със ST-елевация, ЛББ (ляв бедрен блок) или ST депресия в рамките на 24 часа от началото на симптоматиката, като показаните за PCI са изключени, тъй като при тях комбинираното прилагане на Aspirin и clopidogrel е поначало показано. Резултатите показват, че добавянето на clopidogrel 75 mg дневно към стандартната фармакологична реперфузионна терапия на ОМИ с Aspirin или фибринолиза редуцира значимите сърдечносъдови събития и смъртността при минимални странични действия. Пациентите са рандомизирани на група с прием на clopidogrel 75 mg дневно (22 961 души) и група на плацебо (22 891) в добавка към лечението със 162 mg Aspirin дневно. Терапията е продължила до изписването от болница или до 28-ия ден от стационарния престой (среден период на проследяване 15 дни), като 93% от участниците са го завършили. Във всяка група 26% от болните са били над 70 години, а 34% са рандомизирани до шестия час от началото на симптомите. При 50% от пациентите е приложена фибринолиза, включително при 68% от болните със STЕMI до 12-ия час от началото на симптомите. Два са първичните критерии, използвани за оценка на ефикасността на clopidogrel: композитният критерий от смъртност, реинфаркт или инсулт и смъртността от всяка причина по време на изследвания терапевтичен период. Сравнението е извършено чрез намерение за лечение, като е използван log-rank метод. Анализът на резултатите показва значителна редукция на композитните критерии в групата на clopidogrel. За първичния критерий от смърт, реинфаркт и инсулт е регистрирано сигнификантно намаление от 9% в групата на комбинирана терапия - 2121 случая (9.2%) спрямо 2310 (10.1%) от получавалите Aspirin и плацебо (р=0.002). Налице е и пропорционално намаление на риска за летален изход поради всяка причина със 7% - 1726 събития (7.5%) при лекуваните с clopidogrel и 1845 (8.1%) при получавалите плацебо (р=0.03), при липса на ексцесивен риск за фатално или церебрално кървене, или повишаване на необходимостта от хемотрансфузии. Прибавянето на clopidogrel е било свързано със значимо намаление на реинфаркта (фатален или нефатален) с 14% по време на лечението (p=0.02), но в малко по-голяма степен това важи за нефаталния миокарден инфаркт (редукция с 19% спрямо намаление със 7% на фаталния МИ). Постигната е редукция и на честотата на инсултите с 14%, независимо от типа им – исхемичен или хеморагичен, но разликата между двете групи не е статистически достоверна. При лекуваните с комбинираната антитромбоцитна терапия не са регистрирани повече хеморагични инсулти както общо (0.2% спрямо 0.2%), така и фатални (0.17% спрямо 0.18%) или нефатални (0.07% спрямо 0.07%). Не са наблюдавани значими разлики и по отношение на други критерии на проследяване като: кардиогенен шок, сърдечна недостатъчност, камерна фибрилация, сърдечен арест от други причини, белодробен емболизъм. CLARITY-TIMI 28 проследява 3491 пациенти с данни за STEMI в рамките на 12 часа от началото на симптомите, които са разделени на две групи – група с clopidogrel 300 mg натоварваща и 75 mg/ден поддържаща доза, и плацебо-група, плюс стандартна фибринолитична терапия и Aspirin. Първична крайна точка на проучването е била композитен показател, включващ реинфаркт на засегнатата коронарна артерия, смърт или реинфаркт преди извършването на ангиография. Резултатите показват, че добавката на clopidogrel намалява с 20% честотата на реинфаркт на засегнатата коронарна артерия, както и общите исхемични усложнения (от 14.1 на 11.6%, р=0.03). Clopidorel при остър коронарен синдром без ST-елевация Обзор на Британското кардиологично дружество При пациенти с остър коронарен синдром без ST-елевация (non-ST segment elevation acute coronary syndrome – NSTE-ACS), трябва да се приложи натоварваща доза clopidogrel 300 mg, последвана от поддържаща доза 75 mg/ден в комбинация с Aspirin (<100 mg/ден) за период от 12 месеца, се казва в обзор на най-важните рандомизирани клинични проучвания за приложението на медикамента, публикуван от British Cardiac Society и Royal College of Physicians of London през 2005 в списание Heart (4). Clopidogrel е тиенопиридиново производно, което инхибира тромбоцитния ADP рецептор. Метаболизирането на clopidogrel от цитохром Р450 в черния дроб, води до образуването на активен тиолов дериват и неактивен циркулиращ метаболит (производно на карбоксиловата киселина). Пиковата концентрация на неактивния метаболит е един час след орално приложение. Полуживотът на clopidogrel е около осем часа; екскретира се основно с урината и изпражненията. Около 50% от орално приложената доза clopidogrel се абсорбира в червата, като бионаличността на медикамента не зависи от приема на храна. Не е необходима корекция на дозировката при бъбречно заболяване. Равновесна плазмена концентрация (steady state) може да се постигне след осем дни. Clopidogrel е селективен и необратим инхибитор на индуцираната от ADP тромбоцитна агрегация, която се медиира чрез свързване с тромбоцитния P2Y12 рецептор. Нормално, ADP се свързва с P2Y12, като инхибира аденилатциклазата и намалява тромбоцитния cAMP. Това води до ADP индуцирана активация на гликопротеин IIb/IIIa рецептора. При здрави доброволци, натоварваща доза от 300 mg clopidogrel води до намаляване на времето за достигане на максимална инхибиция на тромбоцитната агрегация. При пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция (PCI), приложението на 300 mg от медикамента 3-24 часа преди поставянето на стент води до по-голяма инхибиция на агрегацията, в сравнение с доза от 75 mg, дадена по време на интервенцията. CREDO е проучване, което показа, че за постигане на максимален ефект при поставянето на стент, медикаментът трябва да се приложи в натоварваща доза 300 mg най-малко шест часа преди интервенцията. Антиагрегантният ефект на clopidogrel може да се засили с увеличение на натоварващата доза на 600 mg. Тази доза е използвана и при пациенти с NSTE-ACS. Важно е да се отбележи, че приложението на clopidogrel е свързано със силно вариращ отговор, което е довело до определянето на някои пациенти като „clopidogrel-резистентни“. Установено е, че това се дължи на различна метаболитна активност на цитохром Р450 3А4. Коронарната сърдечна болест (КСБ) е най-честата причина за смърт във Великобритания (всеки четвърти мъж и всяка шеста жена умират от заболяването). Острият коронарен синдром (ACS) възниква в резултат на миокардна исхемия със или без миокарден инфаркт (МИ). Има три групи клинични диагнози: миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI) миокарден инфаркт без ST-елевация (non-STEMI) нестабилна стенокардия Фокус на настоящия обзор е NSTE-ACS (non-STEMI и нестабилна стенокардия). Според проучването Euro Heart Survey за ACS, честотата на NSTE-ACS е по-висока от тази на ACS със ST-елевация (51% срещу 48% съответно). За пациентите с NSTE-ACS, болничната смъртност и смъртността на 30-я ден, са били съответно 2.4% и 3.5%. Според проучването PRAIS-UK, смъртността на шестия месец след ACS без ST-елевация е била 12.2% (5). Поради това се смята, че NSTE-ACS е важна причина за заболеваемост и смъртност, което налага активно лечение за подобрение на крайния изход. CAPRI е първото голямо, рандомизирано, контролирано проучване (публикувано през 1996), което изследва клиничното приложение на clopidogrel (6). Изследването установява ефикасността и безопасността на clopidogrel като вторична профилактика в сравнение с Aspirin при пациенти с анамнеза за преживян исхемичен инсулт (начало >1 седмица), миокарден инфаркт (начало <35 дни преди рандомизирането) или симптоматично периферно артериално заболяване. Въпреки, че проучването не се отнася директно до пациенти с ACS, се установява известно предимство в групата с clopidogrel, пред тази с Aspirin. Резултатите от CAPRI поставиха началото на много други проучвания, изследващи клиничното приложение на clopidogrel. CURE е изследване, което показа ефикасността на clopidogrel за сигнификантно намаление на сърдечносъдовата смърт, нефатален МИ и инсулт (7). В проучването са включени 12 562 пациенти, хоспитализирани до 24-я час след началото на гръдна болка и диагноза за ACS. В началото са подбирани пациенти >60 години, с анамнеза за КСБ, но без данни за промени в ЕКГ. След първите 3000 пациенти, в проучването са включвани само пациенти с данни за миокардна некроза или ЕКГ промени. Всички болни са получавали Aspirin (75-325 mg/ден), като са били разделени на две групи: с clopidogrel - 300 mg/ден, след това – 75 mg/ден и плацебо група. Средната продължителност на лечението е била девет месеца. Резултатите показват, че добавянето на clopidogrel е довело до сигнификантно намаление на честотата на първичната крайна точка (сърдечносъдова смърт, нефатален МИ и инсулт) – от 11.4% на 9.3% (р5 min с нови ЕКГ промени, при пациенти на оптимална терапия, която е наложила допълнителни интервенции) също е била значимо намалена (р< 0.001). Благоприятните ефекти на clopidogrel са били без разлика от възрастта на пациентите (65 години); наличие или отсъствие на ST-елевация; със или без наличие на повишени ензими; със или без диабет; лекувани или не с реваскуларизация. PCI-CURE е част от проучването CURE, което изследва ефектите на clopidogrel при пациенти с инвазивни процедури (PCI) и NSTE-ACS. В проучването са включени 2658 души, разделени в две групи: clopidogrel (n=1313) и плацебо (n=1345). Всички участници са получавали Aspirin плюс изследвания медикамент за период от шест дни преди PCI. След извършването на PCI, повечето пациенти са получили като назначение thienopyridine за четири седмици, след което – clopidogrel или плацебо за осем месеца. Първичната крайна точка на проучването с била сърдечносъдова смърт, МИ или спешна таргетна съдова реваскуларизация до 30-я ден след PCI. Резултатите показват, че в групата с clopidogrel, честотата на първичната крайна точка до 30-я ден след PCI, е била сигнификантно по-ниска, в сравнение с контролната група (р=0.03). Освен това, пациентите на clopidogrel са имали сигнификантно по-малко миокардни инфаркти и миокардни инфаркти с Q-зъбец на 30-я ден. Тенденцията за намаление на усложненията в групата на clopidogrel се е запазила и след 30-я ден, и до края на периода на проследяване (сърдечносъдова смърт или МИ – 25.3% срещу 28.9% в плацебо групата). CREDO е проучване, чиято цел е да се установи ефектите на продължителната терапия с clopidogrel (75 mg/ден) за период от 12 месеца, при пациенти с планова PCI (8). Отделно е изследван ефектът на натоварваща доза от 300 mg на медикамента. При всички болни е прилаган Aspirin (325 mg/ден за периода 1-28 ден и 81-325 mg/ден за периода 29-ти ден – 12-ти месец). В проучването са включени пациенти със симптомна КСБ, подходящи за PCI. Участниците са разделени в две групи: на clopidogrel 300 mg натоварваща доза (n=1035) или плацебо (n=1063) 3-24 часа преди PCI. И двете групи са получили clopidogrel 75 mg/ден за 28 дни след интервенцията. След 29-я ден, групата с натоварваща доза clopidogrel е получила поддържаща терапия с clopidogrel 75 mg/ден, а плацебо групата – плацебо за период до 12-я месец. Голям брой от пациентите, включени в проучването, са били с нестабилна стенокардия (53%) или скорошен МИ (14%). За съжаление, авторите на проучването не са регистрирали дали пациентите са били със STEMI или NSTEMI, или колко от болните с нестабилна стенокардия са имали позитивни биохимични маркери за миокардна некроза, но повечето са били с NSTE-ACS. Резултатите показват, че приложението на clopidogrel не е довело до сигнификантно намаление на първичната крайна точка на проучването (смърт, МИ или таргетна съдова реваскуларизация), отчетено на 28-я ден. Значима разлика обаче е наблюдавана по отношение на периода на прилагане на clopidogrel преди интервенцията. При пациенти, на които медикаментът е прилаган 3-6 часа преди PCI, не са регистрирани сигнификантни ползи от терапията, докато получилите clopidogrel >6 часа преди интервенцията, са значимо (с 38.6%) намаление на относителния риск по отношение на първичната крайна точка на 28-я ден. Продължителната терапия с clopidogrel също е била свързана със сигнификантно (с 26.9%) намаление на относителния риск по отношение на първичната крайна точка на 12-я месец от лечението. При подгрупов анализ на пациенти с ACS също е установено подобно намаление на риска (с 27.6%), въпреки че разликата не е била сигнификантна. Резултатите от CREDO са сходни с резултатите от CURE и PCI-CURE и показват ефекта от ранна терапия с clopidogrel, който се запазва при продължаване на лечението за период до 12 месеца. Въпреки че първичните крайни точки в проучванията са различни, намалението на относителния риск за смърт и МИ за период от една година са сходни в CREDO и в PCI-CURE (съответно 24% и 25%). Clopidogrel и риск от кървене Clopidogrel има по-безопасен профил, в сравнение с Aspirin. В проучването CAPRI, честотата на кръвоизливите в групата на clopidogrel е била сходна с тази на Aspirin (9.27% срещу 9.28% съответно), като честотата на гастроинтестиналните кръвоизливи е била сигнификантно по-ниска в групата с clopidogrel (1.99% срещу 2.66%). За отбелязване е, че в различните проучвания дефиницията „значими кръвоизливи“ е била различна. В проучването CURE, като значими епизоди на кървене са дефинирани кръвоизливи, водещи до декомпенсация, интраокуларни кръвоизливи със загуба на зрение и кръвоизливи, при които се налага трансфузията на поне две единици кръв. Като значима кръвозагуба са определени животозастрашаващи кръвоизливи; кръвоизливи, които водят до намаление на хемоглобина с над 5 g/dl (3.1 mmol/l); тежка хипотония, която е наложила употребата на инотропни медикаменти; симптоматични интракраниални кръвоизливи; необходимост от трансфузия на повече от четири единици кръв. Резултатите от CURE показват, че честотата на значима кръвозагуба е била по-висока в групата с clopidogrel, в сравнение с плацебо групата (3.7% срещу 2.7%, р=0.001), като най-чести са били кръвоизливите от гастроинтестиналния тракт и в местата на артериална пункция. CURE е едно от най-големите рандомизирани изследвания за антиагрегантна терапия при пациенти с ACS, подложени на CABG (над 2000 души). В проучването, clopidogrel е даван по същия начин както и Aspirin (медикаментите са спирани средно пет дни преди операцията). При спешни CABG предоперативното спиране на медикаментите е било невъзможно. При 910 пациенти, при които clopidogrel е бил спрян повече от пет дни преди CABG, не е наблюдавано повишение на честотата на значими кръвоизливи до седмия следоперативен ден. При 912 души, медикаментът е спрян по-малко от пет дни преди оперативната интервенция, което е довело до повишение на честотата на значими кръвоизливи (9.6% в групата с clopidogrel срещу 6.3% в плацебо групата, р=0.06). Във Великобритания, времето за провеждане на CABG след ACS в повечето случаи е над пет дни, поради което се смята, че рискът от значими кръвоизливи в този случай е минимален. Не е така обаче в САЩ, където този период е под четири дни. Освен това, комбинацията от Aspirin и clopidogrel до седем дни преди CABG, води до повишен риск за следоперативно кървене, ревизии и повишена следоперативна заболеваемост. При подгрупов анализ в проучването CURE, авторите отбелязват, че „ползите от започването на терапия с clopidogrel след хоспитализирането на пациента, надвишава риска дори при пациентите, при които ще се наложи CABG“. Трябва също така да се отбележи, че повишаването на дозата на Aspirin води до повишение на риска за кървене. Честотата на масивни кръвоизливи се е увеличила с повишаване дозировката на Aspirin от 100 на 300 и над 300 mg, и в двете групи (с clopidogrel и плацебо група). Поради липсата на данни, доказващи по-добрата ефикасност на по-високите дози Aspirin, Европейското дружество по кардиология (European Society of Cardiology - ESC) препоръча при едновременното приложение на clopidogrel и Aspirin, дозата на аспирин да не надвишава 100 mg (9). Clopidogrel не участва във важни лекарствени взаимодействия, включително с други често предписвани сърдечни лекарства. Не са наблюдавани значими взаимодействия между медикамента и статините (10). Clopidogrel има по-безопасен профил по отношение на стомашночревните усложнения, в сравнение с Aspirin. Реакциите на свръхчувствителност са редки. Съобщава се за случаи на тромботична тромбоцитопенична пурпура при приложението на медикамента, която се проявява през първите две седмици от терапията; смята се, че честотата й е около 4/1 000 000. Основни изводи от обзора добавянето на clopidogrel (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/ден за период 3-12 месеца) към терапията с Aspirin при пациенти с NSTE-ACS, намалява сърдечносъдовата смъртност, честотата на нефатален МИ и инсулт с 18% (относителен риск) или с 2.1% (абсолютен риск) ползата от терапията с clopidogrel (намаление на относителния риск) се отнася за всички пациенти с рискове, оценени по TIMI, както и за ранни и късни периоди от лечението. Намалението на абсолютния риск е най-значимо при болни с висок риск по TIMI предимствата от терапията с clopidogrel при тези пациенти са независими от извършването или не на реваскуларизация (PCI или аортокоронарен бай-пас - CABG) при болни с NSTE-ACS, подложени на PCI, добавянето на clopidogrel към терапията с Aspirin, намалява риска за сърдечносъдова смърт, МИ или необходимостта от спешна реваскуларизация до 30-я ден след PCI едногодишните резултати от проучването CREDO съответстват на тези от CURE и PCI-CURE, като отразяват ниския риск за атеротромботични инциденти при добавянето на clopidogrel към терапия с Aspirin след PCI оценката на риска за кървене е изследвана по-подробно в проучването CREDO, резултатите от което сочат, че добавянето на clopidogrel към Aspirin увеличава честотата на значимите и незначимите кръвоизливи за избягване на неблагоприятни следоперативни усложнения, е необходимо прекратяването на терапията с clopidogrel пет дни преди извършването на CABG монотерапията с clopidogrel е с по-добър профил на безопасност по отношение на гастроинтестиналните усложнения, в сравнение с монотерапията с Aspirin. Д-р Ивайло Траянов Акроними на проучванията: COMMIT/CCS-2 Copidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial CLARITY-TIMI 28 Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction Study 28 PRAIS-UK Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in UK CAPRI Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic events CURE Clopidogrel in Unstable angina Recurrent Events PCI-CURE Percutaneous Coronary Intervention – Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events CREDO Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation * clopidogrel (www.plavix.com) е регистриран в България с търговското име Plavix (на Sanofi-Aventis) (www.bda.bg) За допълнителна информация: Clopidogrel е ефективен и при ОМИ със ST-елевация MD 2005; Брой 3 (април): 33 http://mbd.protos.bg Новости за реперфузията/реваскуларизацията КардиоD 2005; Брой 1: 45-50 Използвани източници: 1. PharmaTimesNewsnline 18.01.2006. FDA fast-tracks Plavix for severe heart attack. www.pharmatimes.com 2. COMMIT collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients with acute myocardial infarction randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1622-1632 www.thelancet.com 3. Sabatine M., Cannon C., Gibson C. et al. Addition of clopidogrel to Aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. NEJM 2005; 352: 1179-1189 www.nejm.org 4. Walsh S., Spence M., Crossman D. et al. Clopidogrel in non-ST segment elevation acute coronary syndromes: an overview of the submission by the British Cardiac Society and the Royal College of Physicians of London to the National Institute for Clinical Excellence, and beyond. Heart 2005; 91: 1135-1140 www.heartjnl.com 5. Collinson J., Flather M., Fox K. et al. Clinical outcomes, risk stratification and practice patterns of unstable angina and myocardial infarction without ST elevation: prospective registry of acute ischaemic syndromes in the UK. Eur Heart J 2000; 21: 1450-1457 http://eurheartj.oxfordjournals.org 6. CAPRI Steering Committee A randomized, blinded trial of clopidogrel versus Aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996; 348: 1329-1339 www.thelancet.com 7. Yusuf S., Zhao F., Mehta S. et al. Effects of clopidogrel in addition to Aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. NEJM 2001; 345: 494-502 www.nejm.org 8. Steinhubl S., Berger P., Mann J. et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-2420 http://jama.ama-assn.org 9. Bertrand M., Simoons M., Fox K. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2002; 23:1809–1840 10. Saw J., Steinhubl S., Berger P. et al. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo controlled clopidogrel trial. Circulation 2003; 108: 921–9244 http://circ.ahajournals.org Препоръки за клиничната практика при постъпващи за болнично лечение с NSTE-ACS (нисък и висок риск), трябва да се започне терапия с clopidogrel 300 mg натоварваща доза, последван от 75 mg/ден към терапия с Aspirin (<100 mg/ден). Най-голяма полза от тази терапия е в групата пациенти с висок сърдечносъдов риск комбинираната терапия на clopidogrel с Aspirin при NSTE-ACS трябва да продължи 12 месеца. Дозата на Aspirin трябва да е <100 mg при извършване на CABG, терапията с clopidogrel трябва да се спре пет дни преди операцията (когато е възможно). препоръчва се прекратяване на терапията с clopidogrel 12 месеца след последния епизод на NSTE-ACS