МОЖЕМ ЛИ ДА ПОВЛИЯЕМ МЕДИКАМЕНТОЗНО АТЕРОСКЛЕРОТИЧНАТА ПЛАКА?



01/10/2004
Бъдещето е на превантивната фармакотерапия Морфологичният субстрат на атеросклерозата на кръвоносните съдове еатеросклеротичната плака. Необструктивната атеросклеротична плака е безсимптомна и незастрашава пряко живота. Предизвикването на обструкция на кръвоносния съд, обаче, води досърдечносъдов инцидент и застрашава живота.Главната причина за обструкция е нестабилната атеросклеротична плака, която се отличава стри морфологични особености: а) голямо липидно ядро б) изобилие на възпалителни клетки в него в) тънка фиброзна шапка (фиг.1). Процесът на дестабилизиране на плаката започва с активиране на ендотела. Активатори наендотелните клетки са познатите рискови фактори – повишеният холестерол, артериалнатахипертония, тютюнопушенето, а както напоследък се изясни и някои други фактори, катоповишеният хомоцистеин, имунни комплекси и инфекции.Активираните ендотелни клетки отделят клетъчни адхезионни молекули, които предизвикватпривличане и навлизане в съдовата стена на левкоцити и LDL-липопротеини. LDL-липопротеините в стената се окисляват и фагоцитират от макрофагите. Активираните клеткиотделят цитокини, които предизвикват и поддържат възпалителен процес, и протеази, коиторазрушават фиброзната шапка. В този процес участват и гладкомускулните съдови клетки, които увеличават апоптозатаси, отслабват здравината на съдовата стена и допринасят за руптурата на плаката (фиг.2).Следователно, дестабилизацията на атеросклеротичната плака преминава през пет етапа: 1. Активиране на ендотела 2. Навлизане на LDL-липопротеини в съдовата стена 3. Окисление на LDL-липопротеините 4. Разкъсване на фиброзната шапка 5. Образуване на тромб (фиг.3) Ето защо терапевтичната стратегия за предотвратяване насърдечносъдовите инциденти и обструкцията на съдовете трябва да цели повлияване на всекиедин от тези пет етапа. Това означава да се предприемат следните терапевтични мерки: 1. Потискане на ендотелната активация 2. Редукция на LDL-липопротеините в съдовата стена чрез агресивна редукция насерумния LDL-холестерол и увеличение на обратния транспорт на холестерола 3. Потискане на окислението на LDL-липопротеините 4. Потискане на тромбоцитите Този подход означава, че всеки етап от дестабилизацията на атеросклеротичната плакаможе да се инхибира чрез превантивна терапия, което на практика значително ще намализаболеваемостта от остри коронарни инциденти. Потискане на ендотелната активностОсвен традиционните рискови фактори за ендотелна дисфункция – артериална хипертония,повишен LDL-холестерол и тютюнопушене, напоследък се установиха и нови такива: повишениятхомоцистеин, С-реактивният протеин, имунните комплекси, инфекционните агенти и мазнатахрана. Ендотелната дисфункция се задълбочава и от локалния възпалителен процес ватеросклеротичната плака. В нея кръвните моноцити се трансформират във възпалителнитъканни макрофаги, активират се Т-лимфоцитите, увеличават се секреторните гранули нагладкомускулните клетки, а мастоцитите секретират усилено цитокини, увеличавайки 15-20пъти дегранулациите си. Този възпалителен процес увеличава разграждането на колагена от протеазите, а отдруга страна, синтезата на колаген от гладкомускулните клетки намалява. Крайният резултатот това е изтъняване и разкъсване на фиброзната шапка на атеросклеротичната плака.Активирането на ендотела може да се разглежда опростено като резултат от равновесиетомежду двата най-важни фактора, повлияващи ендотелната функция – ангиотензин ІІ и азотнияокис (оксид). Когато това равновесие се измести в полза на ангиотензин ІІ, възникваактивиране на ендотела, което може да се последва от дестабилизация на атеросклеротичнатаплака. Но ангиотензин ІІ действа неблагоприятно и чрез други биологични механизми, катонапример увеличена продукция на свободни радикали и промени в екстрацелуларния матрикс(фиг.4). АСЕ-инхибиторите са медикаменти, които имат антиатерогенно действие. Те намаляватотделянето на адхезионни молекули, инфилтрацията на съдовата стена с макрофаги иредуцират площта на атеросклеротичната лезия, независимо от ефекта върху артериалнотоналягане. Клиничните проучвания с АСЕ-инхибитори (ramipril, trandolapril и др.)убедително доказаха, че лечението с тях намалява честотата на сърдечносъдовите инцидентии смъртноста от тях (Heart Outcomes Prevention Evaluation study - HOPE). Ангиотензин-рецепторните блокери също задържат развитието на атеросклероза приекспериментални модели. Въпреки, че засега не са публикувани големи клинични проучвания сaнгиотензин-рецепторни блокери, установено е, че irbesartan намалява значителноразтворимите адхезионни молекули, тумор некрозис фактор-алфа и супероксида при лица снормално кръвно налягане, което предполага ефект върху възпалителния компонент наатеросклерозата. Рибеното масло, богато на n-3-полиненаситени мастни киселини, има умеренантихипертензивен, антитромботичен и антиаритмичен ефект. Италиански проучвания доказват,че диета богата на риба (веднъж или повече пъти седмично) води до намаление накоронарните инциденти с 10 до 15% за срок от пет години (3, 4).За потискане на ендотелната активност от голямо значение е отказът от тютюнопушене, кактои отказът от мазни храни. Богатата на фолиева киселина храна има положителен ефект, тъйкато понижава опасния хомоцистеин. Редукция на постъпването на LDL в плакатаЗначителното понижение на серумните липиди стабилизира плаката. Целта е да се постигнеголямо понижение на серумния холестерол, тъй като и животни и хора не развивататеросклероза или тя е много лека при холестерол под 4 mmol/l. Това е основанието да сепрепоръчва агресивно понижение на серумния LDL-холестерол със статини – той да се намалипод 2.4 mmol/l. Статините намаляват адхезията на моноцитите, намаляват броя на макрофагите вплаката, увеличават колагена и гладкомускулните клетки и понижават активността натромбоцитите. Тримесечното лечение със статини редуцира липидното ядро със 75%,окислените LDL с 40%, тромбина с 40% (5). Изводите от големите клинични проучвания Heart Protection Study, ALLHAT-LLT(Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), ASCOT-LLA(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), STENO показват, че статините намаляватсърдечносъдовите инциденти с около 25%, както при диабетните, така и при недиабетнителица. Нещо повече, този благоприятен ефект е налице и при хора с нормални общ холестерол(под 5mmol/l) и LDL-холестерол (под 3mmol/l). Благоприятен резултат се отчита и при лица,които никога не са имали сърдечносъдови проблеми. Тези данни дадоха основание на Американската колегия на лекарите да публикува своитепрепоръки през 2004 година, според които “Мнозинството болни от диабет тип 2 трябва даприемат статини в умерени дози за превенция на сърдечносъдовите заболявания, независимоот това дали имат повишен холестерол. Препоръката се отнася за всички пациенти с диабетнад 55 години, а за тези под 55 години, ако имат други рискови фактори като артериалнахипертония, тютюнопушене и др.” (8) Друга възможност за понижаване на LDL-холестерола е чрез намаляване на резорбциятана холестерол. Това засега е възможно чрез ezetimibe - инхибитор на рецептора за трансферна холестерола от чревния лумен в съдовата система или чрез инхибитор на ензима ацил-коензим А-холестерол ацилтрансфераза. Все още тези медикаменти нямат голямо приложение илипсват клинични проучвания за ефекта им при сърдечносъдови заболявания. Увеличение на обратния транспорт на LDL-холестерола може да се реализира чрезповишение на аполипопротеин А и на HDL-холестерола. Засега се използват медикаментитеniacin (никотинова киселина), фибрати и комбинация от тях. Увеличението на HDL-холестерола от тях обикновено е в границите на 10-15%. Все още няма достатъчно мощнимедикаменти за значително повишение на HDL-холестерола и аполипопротеин А, ноевентуалната им поява би била много обещаваща. Потискане на окислителния стрес Витамините алфа-токоферол (витамин Е), витамин С и бета-каротин (витамин А) иматдоказано антиоксидантно действие. Техният ефект върху сърдечносъдовата болестност исвързаната смъртност, обаче, остава все още недоказан, въпреки добрия резултат приекспериментални изследвания с животни. Причините за това разминаване остават неизяснени. Макар, че лечението сантиоксидантни витамини не е показало значимо намаление на сърдечносъдовите инциденти,диетите с храни с антиоксидантни свойства намаляват тези инциденти при болни преживелимиокарден инфаркт. Три големи рандомизирани проучвания (DART, Lyon Heart Study и Cardioprotective Diet)доказват този благоприятен ефект. Преминаването от традиционното хранене в западнитестрани към така наречената и модерна средиземноморска диета, съдържаща повече зеленчуци,плодове, маслини, зехтин и риба, намалява почти два пъти появата на сърдечносъдовиинциденти при болни с преживян миокарден инфаркт. Вероятно голяма роля за този резултатиграе наличието на n-3 есенциални мастни киселини, и в частност на алфа-линоленовакиселина в тази диета. Потискане на възпалението и възпалителните цитокиниНапоследък все повече се потвърждава становището, че локалните възпалителни процеси ватеросклеротичната плака са свързани и със системните възпалителни заболявания.Епидемиологични данни сочат, че има връзка между инфекцията с Chlamydia pneumoniae иразвитието на атеросклероза. Болни с коронарна болест на сърцето често имат антитела срещу Chlamydia. Нерядкохламидии се откриват в самата атеросклеротична плака. Допуска се връзка и междуHelicobacter pylori, както и парадонтозната инфекция, с развитието на атеросклероза.Тези данни основателно поставиха въпроса за лечение на атеросклерозата с антибиотици.Първоначалните проучвания с azithromycin и roxithromycin бяха твърде обещаващи, катопоказаха намален брой сърдечносъдови инциденти при болни преживели миокарден инфаркт.Последвалите проучвания в периода 1999-2003 година с тези, както и с други антибиотици непотвърдиха този оптимизъм – оказа се, че не се намалява броят на последващитесърдечносъдови инциденти. Както бактериалните, така и вирусните инфекции (грип) провокират нестабилност наатеросклеротичната плака и тромбози. Пикът на сърдечносъдовите инциденти е през зимниясезон, който съвпада с грипните епидемии. Клинични наблюдения и едно клинично проучванесъобщават, че противогрипната ваксинация намалява с около 50% внезапната смърт от остърмиокарден инфаркт и смърт. Аспириновото лечение понижава възпалителните цитокини при нестабилна ангина, като сенамаляват двойно интерлевкин 6, С-реактивният протеин и Macrophage colony-stimulatingfactor. Антивъзпалителният ефект на аспирина се добавя към антитромботичното му действиеза редукция на сърдечносъдовите инциденти. Потискане на тромбозата Италианското проучване Primary Protection Project доказа, че аспиринът (AspirinProtect) в ниска доза от 100 mg дневно намалява с 44% смъртността от сърдечносъдовизаболявания и с 23% сърдечносъдовите усложнения при лица с един или повече рисковифактори (6). Това действие на аспирина го наложи като задължително средство за превенцияна сърдечносъдовите инциденти при застрашените лица, като ефективен и евтин медикамент. В случаите на непонасяне на аспирина (например аспиринова астма) или аспириноварезистентност се прилага значително по-скъпия clopidogrel (Plavix). Комбинираното лечениеaspirin + clopidogrel увеличава с още 20% редукцията на сърдечните инциденти в сравнениес приема само на аспирин. Оптимална медикаментозна терапия при исхемична болест на сърцетоВсе още липсват клинични проучвания за ефективността на комплексната медикаментознатерапия в съчетание със здравословна диета при исхемична болест на сърцето (табл.1).Очакват се резултатите от едно голямо проучване върху 3260 болни с продължителност 3години. Досегашните знания и опит ни дават основание да приемем, че оптималната терапияна исхемичната болест на сърцето трябва да включва: При стабилна ангина: статин АСЕ-инхибитор aспирин бета-блокер блокер на калциевите канали При нестабилна ангина към тези медикаменти трябва да се добавят още: нитрати глюкопротеинов 2В/3А инхибитор хепарин Според A. I. Vinik, за да се предпази от сърдечносъдови усложнения, всеки болен отзахарен диабет трябва да поддържа отличен гликемичен контрол, ниско до нормално кръвноналягане и нисък LDL-холестерол. Независимо от това, всеки диабетик трябва да приемазадължително АСЕ-инхибитор, статин и аспирин. Перспективи в превенцията на атеросклерозата Превенцията на атеросклерозата е възможна. Тя трябва да се провежда в две насоки: Промяна в стила на живот Ранна медикаментозна превенция Промяната в стила на живот включва: 1. Промяна в храненето: антиоксиданти, намаление на мазнините, риба 2. Промяна в дневния режим: физическа активност, без нервнопсихичен стрес 3. Отказ от тютюнопушене 4. Редовни профилактични изследвания: артериално налягане, кръвна глюкоза, серумнилипиди 5. Лечение на инфекциите Ранната медикаментозна превенция е все още въпрос на бъдещето. На базата на мета-анализ на досегашните рандомизирани проучвания, Nick Wald и Malcolm Law през 2003 г.предложиха стратегия, която да намали с 80% сърдечносъдовите заболявания – еднафантастична цел. Реализацията й се основава на превантивно лечение за понижение на четиририскови фактора (8). LDL-холестерол артериална хипертония серумен хомоцистеин тромбоцитна функция Така възникна идеята да се създаде Polypill – политаблетка, предназначена запредпазване от сърдечносъдови заболявания на високо рисковите лица. Тази група хоравключва: болни със сърдечносъдово заболяване всички болни от захарен диабет лицата на възраст над 55 години Polypill съдържа следните медикаменти: а) cтатин (atorvastatin 10 mg или simvastatin 20 mg, или lovastatin 40 mg) б) три хипотензивни средства (диуретик – тиазид, бета-блокер и АСЕ-инхибитор) в дозанаполовина от стандартната доза в) фолиева киселина 0.80 mg г) аспирин 75 mg Предимствата на Polypill са: 1. Осигурява се комплексен подход за въздействие върху главните рискови фактори 2. Удобно приложение на една таблетка вместо на шест отделни таблетки 3. Ниски дозировки на съставките, обезпечаващи малък риск от странични явления 4. Вероятен добър комплаянс на болните при прием на една таблетка дневно 5. Ниска цена на таблетката, поради използване на генерични препарати и очакваноблагоприятно съотношение цена/полза. Предложената таблетка обаче крие и някои недостатъци: 1. Не е ясна химическата съвместимост и взаимодействие на съставките 2. Не е индивидуализирано въздействието върху по-изявените рискови фактори приконкретното лице 3. Съществува риск от игнориране на необходимите промени в стила на живот 4. Не е доказана клиничната ефективност на предложеното медикаментозно съчетаниевърху заболеваемостта и смъртността Споровете «за» и «против» Polypill продължават, но едва ли тази таблетка ще сепревърне в панацеята за превенция на атеросклеротичните увреждания и инциденти.Основният, най-достъпен и икономически най-изгоден, подход за превенция насърдечносъдовите заболявания в момента е налагането на здравословен стил на живот всъчетание с целенасочено атакуване на установените рискови фактори при конкретнияиндивид. Polypill, обаче, поставя на дневен ред ключовия въпрос за превантивно лечение. Товсе още не е реалност. Необходима е кардинална промяна в терапевтичната стратегия: вместода чакаме манифестната изява на заболяването, за да започнем лечението му, да включимрано – още в предклиничния стадий – медикаменти с доказан патогенетичен ефект, за дапредотвратим или поне да забавим развитието на болестта. Моето дълбоко убеждение е, чебъдещето принадлежи на превантивната фармакотерапия. Проф. д-р Драгомир КОЕВ, дмн Медицински център“Клиника професор Коеви” – Варна Използвани източници: 1. Yusuf S. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramiprilon cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention EvalutionStudy investigators. N. Engl. J Med. 2000, 342: 145-153 http://content.nejm.org 2. Navalkar S. et al. Irbesartan, an angiotensin type 1 receptor inhibitor,regulates markers of inflammation in patients with premature atherosclerosis. J. Am.Coll. Cardiol. 2001, 37: 440-444 www.acc.org 3. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell`Infarto myocardico. Dietarysupplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardialinfarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999, 354: 447-455www.thelancet.com 4. Burr M.L. et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death andmyocardial infarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989, 2: 757-761 5. Szczeklik A. et al. Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack ofadditive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia. Am. Coll.Cardiol. 1999, 33: 1286-1293 6. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin andvitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice.Lancet 2001, 357: 89-95 7. Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%.BMJ 2003, 326: 1419-1427 http://bmj.bmjjournals.com 8. Guidelines of American College of Physicians. Annals of Intern. Med. 2004, 140:644-649 www.annals.org 9. Vinik A. I.,E.Vinik, Prevention of the complication of diabetes. Am.J.Manag.Care2003, 9 (Suppl. 3): S63-S80 www.ajmc.com