Мислете за глобалния сърдечносъдов риск и за ролята на АСЕ инхибицията



01/10/2004
Действайте за по-добра профилактика! Актуализираните през 2003 година европейски указания за профилактика на сърдечносъдовите заболявания оптимизираха модела за откриване на пациентите с висок сърдечносъдов риск в клиничната практика и дадоха реални надежди за подобряване на тяхната прогноза (De Backer G. et al. European Heart Journal 2003). Ключовите нови аспекти в указанията са: 1. Да се разшири обсегът за оценка и интервенции - от коронарните съдове да се премине към всички съдове и да се обхванат исхемичната болест на сърцето (ИБС), мозъчната съдова болест (МСБ) и периферната съдова болест (ПСБ) 2. Да се индивидуализира подходът с въвеждане на новия модел за оценка на общия сърдечносъдов риск, базиран на таблицата SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) и рисковите диаграми 3. Да се включват нови методи за диагноза 4. Да се провежда интервенция с доказано ефективни методи – немедикаментозни (промяна в стила на живот) и медикаментозни (профилактична употреба на някои лекарства) Превантивната стратегия да се базира на оценката на общия сърдечносъдов риск. Съвременната профилактична стратегия трябва да бъде популационна (първична профилактика) и високорискова (вторична профилактика). Определение за висок общ риск за развитие на фатален сърдечносъдов инцидент:1. Пациенти с клинично изявена ИБС или друга форма на атеросклеротично заболяване – МСБ, ПСБ („ИБС еквивалент“) 2. Безсимптомни лица с: – множество рискови фактори, които водят до 5% риск за период от 10 години или ако се отнесат към 60-годишна възраст – подчертано повишено ниво на единичен рисков фактор: артериално налягане 180/110 mm Hg; общ холестерол 8 mmol/l; LDL-холестерол 6 mmol/l – диабет тип 2 и диабет тип 1 с микроалбуминурия („ИБС еквивалент“) В Европа се утвърждава многофакторният подход, основан на оценка на общия продължителен сърдечносъдов риск. Има безспорни доказателства, че той е обратим, когато се приложи ранна интервенция, още в стадия на субклиничните органни увреждания. Интервенцията трябва да e зависима от риска, а не от симптомите... „Ние трябва да дефинираме лицата с висок сърдечносъдов риск по-скоро като пресимптомни, отколкото като безсимптомни, тъй като те са със субклинична атеросклероза. Използването на PROCAM рисковата оценка (PROCAM Risk Calculator) даде възможност да се докаже, че такива пациенти могат да се окажат с много по-висок 10-годишен риск от други, които са с преживян съдов инцидент. Безсимптомните лица се приемат за здрави и поради това са обект за първична профилактика. За разлика от здравите лица, пациентите със субклинична атеросклероза са обект за вторична профилактика и неправилното симптом-зависимо, а не риск-зависимо класифициране, може да доведе до пропускането им във всекидневната клинична практика.“ (G. Assmann, 2003). Нужда от превантивна кардиология Половината от случаите на смърт, дължаща се на сърдечен инцидент, са внезапни – без симптоми преди фаталното събитие. Поради това е много важно да се профилактира първият сърдечен инцидент. „Понятията първична и вторична профилактика трябва да се заменят с концепцията за продължителния риск в популацията. Пациент с преживян исхемичен инцидент, с минимално увреждане на миокарда може да носи по-нисък абсолютен риск от фатално бъдещо събитие в сравнение с безсимптомен пациент с множествени рискови фактори“ (David Wood, 2003). Ренин-ангиотензин-алдостеронова система - РААС и АСЕ инхибитори: нови механизми на действие и цели на лечението Възможностите за подобряване на прогнозата на широк кръг пациенти със сърдечносъдови заболявания бяха обсъдени на симпозиум, организиран от фирма Aventis през март в София. Връзката между инхибицията на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE), оксидативния стрес и брадикининовата система бе темата, представена на форума от проф. д-р Светла Торбова. Един от основните проатерогенни ефекти на ангиотензин II (AII) е увеличеният синтез на О2 и Н2О2 и повишената експресия на инхибитора на плазминогеновия активатор (PAI-1) (Mehta J. Z. et al, 2002). Нарушеният баланс между продукцията на О2 и Н2О2 от ендотелните клетки на аортата и инактивацията на еNOS (ендотелна азотен окис/оксид синтаза) лежи в основата на повишаването на сърдечносъдовия риск, еднопосочно с нарастване на възрастта. Съвременната стратегия за редукция на оксидативния стрес при сърдечносъдовите заболявания включва приложението на АСЕ инхибитори (Hamilton C. et al, Clinical Science 2004). АII, ефекторният пептид на РААС, участва в развитието и дестабилизацията на атеросклеротичната плака чрез клетъчни и молекулярни механизми, водещи до освобождаването на инфламаторни цитокини (интерлевкин-6), клетъчни адхезионни молекули, хемотактични протеини, протромботични медиатори (PAI-1 и 2) и повишава експресията на ендотелния oxLDL рецептор (липооксигеназа-1, LOX-1) (ESC Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. European Heart Journal 2004). АII е мощен вазоконстриктор, който стимулира освобождаването на норадреналин, алдостерон, вазопресин и ендотелин-1. Той може да предизвика дестабилизация на плаката и поради повишения локален механичен стрес (Сателитен симпозиум, организиран от Aventis в Мюнхен по време на тазгодишния конгрес на Европейското общество по кардиология – ESC’04). АСЕ инхибицията: - компетитивно потиска превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, намалявайки циркулиращите и локалните нива на АII, както и трофичните ефекти на АII - намалява активността на симпатоадреналната система - повишава нивата на вазодилататора брадикинин, като инхибира кининаза II – процес, които води до освобождаването на NO и на вазоактивни простагландини - потиска тъканната PAAC в сърцето (ремоделира лявата камера) и в бъбреците (намалява гломерулосклерозата) Лечението с ramipril притъпява оксидативния стрес, показват данните от проучването SECURE (Study to Evaluation Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) - подпроучване на НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) (Lonn E, et al. Circulation 2001). Ramipril и valsartan смекчават оксидативния стрес, докато metoprolol, doxazocin и блокерите на калциевите канали нямат такъв ефект in vivo, посочват резултатите от експериментални и клинични проучвания (Bayral J. et al). АСЕ инхибиторите имат по-добър ефект от ангиотензин рецепторните блокери върху ендотелната функция, левокамерното ремоделиране и прогресията на атеросклерозата (Anderson T. et al. 2000; Nicolaidis et al. 2002). Кинините, които са протеини, действат като паракринни и автокринни хормони чрез В2 (и В1) рецептори. АСЕ инхибицията повлиява тъканната концентрация и активността на кинините - стимулира каликреин-кининовата система. Брадикининовите рецептори са представени в периферните съдове, адреналните жлези и в централните мозъчни структури (хипоталамус, хипофиза). Брадикинин - непептид, произвеждан от кинините, стимулира освобождаването на вазодилататорите азотен окис (NO) и простагландини (PG) E2 и I2, което води до възстановяване на ендотел-зависимата вазодилатация и до ремоделиране на стената на лявата камера. Чрез пресинаптичните бета 2 рецептори брадикинин понижава кислородната консумация и колагеновата формация и повишава използването на глюкозата. Сравнителни проучвания на ефектите на различни АСЕ инхибитори върху каликреин-кининовата система показват, че ramipril има по-изразен ефект в сравнение с captopril, enalapril и fosinopril (Vaugh E. et al. 1995). Намаляването на оксидативния стрес е терапевтична цел, постижима с АСЕ инхибитори, заключи проф. Торбова. Възможностите за намаляване на сърдечносъдовите усложнения при високорискови пациенти, бе фокусът на презентацията на доц. д-р Вера Сиракова. Анализ на резултатите от проучването НОРЕ показва, че ramipril има „извън антихипертензивен ефект“ - съдовопротективен ефект, който не се дължи само на ефекта му върху артериалното налягане (АН). Изходното АН на популацията в НОРЕ е 138/80 mm Hg. Понижаването на систолното и диастолното АН в края на проучването е 3.3/1.4 mm Hg, което би означавало намаляване на риска за остър миокарден инфаркт с 5.5% и на мозъчния инсулт със 7%. Достигнатото реално понижаване на инфарктите при лекуваните с ramipril е 20%, на инсултите 32% и на сърдечносъдовата смъртност 26% (N Engl J Med 2000). Проучването HOPE бе рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно сляпо, 2 x 2 фактора. В него участваха над 9500 пациенти - мъже и жени над 55-годишна възраст и с висок риск от развитие на сърдечносъдов инцидент (наличие на ИБС, МСБ, ПСБ или на диабет и още на един рисков фактор като артериална хипертония, хиперхолестеролемия, нисък HDL-холестерол, тютюнопушене и микроалбуминурия) - рандомизирани на ramipril 10 mg дневно или на плацебо. То бе преустановено след 4.5 години (половин година предсрочно) поради убедителните резултати в полза на ramipril. В диабетната група, включила над 3500 участници (MICRO-HOPE), бяха отчитени още по-благоприятни съдовопротективни (и бъбречнопротективни) крайни резултати - редукция на миокардните инфаркти с 22%, на мозъчните инсулти с 33%, сърдечносъдовата смъртност с 37%, общата смъртност с 24%, реваскуларизациите с 17% и изявената нефропатия с 24% (Lancet 2000). НОРЕ: - отбеляза нова ера за приложението на АСЕ инхибиторите и подкрепи идеята за успешна продължителна превенция (преди изявата на нефатален инцидент) - даде основание да се определят нови групи кандидати за АСЕ инхибиция, каквито са високорисковите пациенти, не само с артериална хипертония и захарен диабет, но и нормотоници с висок абсолютен риск (Табл.1) Лечението на артериалната хипертония в клиничните проучвания и в реалната клинична практика, бе разгледано от доц. д-р Федя Николов. Хипертониците, които получават ramipril, отговорят на лечението в 75% от случаите, а при добавянето на хидрохлоротиазид - в 85%, според проучването на Nami R. et al, 1992. Понижаване както на систолното, така и на диастолното АН със средно 13% (в абсолютни стойности с 21.2/13.8 mm Hg) в резултат на прилагането на ramipril, показват резултатите от CARE (Clinical Altace Real world Efficacy). Това широкомащабно проучване в реалната клинична практика за оценка на ефективността и поносимостта на препарата обхвана 11 100 пациенти с лека до умерена артериална хипертония (АХ), на възраст 18-75 години, за период от 8 седмици (Kaplan N. et al., Clin Therap, 1996). Много впечатляващи са резултатите от CARE в групата с изолирана систолна хипертония - понижаване на систолното АН с 17.4 mm Hg без понижаване на диастолното налягане, т.е. понижаване на пулсовото налягане и съответно на сърдечносъдовия риск. Ramipril (Tritace) постига ефективен контрол на АН при смесена систолно/диастолна АХ и изолирана систолна АХ, с ниска честота на страничните ефекти във всички групи, са изводите от това проучване. Реалност и надежда за съдова протекция чрез АСЕ инхибиция, бе темата, представена от доц д-р Стефан Денчев. Резултатите от проучването SECURE показват статистически значимо по-бавно увеличаване на дебелината на интима-медиата на каротидната артерия (белег за прогресията на атеросклерозата) при пациентите на терапия с ramipril, в сравнение с получавалите vitamin E или плацебо: – в групата на ramipril при доза 2.5 mg дневно - 0.018 mm/год и при доза 10 mg дневно - 0.0137 mm/год (в групата на плацебо – 0.0217 mm/год, р=0.033) – в групата с хранително добавяне на vitamin E - без разлика с плацебо Дългосрочното прилагане на ramipril има благоприятен ефект върху прогресията на атеросклерозата. Както понижаването на АН, така и съдовите и органнопротективните ефекти на ramipril (Tritace) се дължат на специфичните му ефекти: - 17 пъти по-мощна АСЕ инхибиция спрямo captopril - 12 пъти по-добра тъканна пенетрация спрямо captopril - по-изразен ефект върху брадикинин в сравнение с captopril и enalapril Посланието на симпозиума: АСЕ инхибиторите и специално тези, които са с доказани възможности от големи клинични проучвания, като ramipril („HOPE brings HOPE..., НАДЕЖДА носи НАДЕЖДА“*) имат показания не само за продължително лечение, но и за продължителна медикаментозна профилактика. Изводите за клиничната практика АСЕ-инхибицията с ramipril (Tritace) има установени благоприятни ефекти върху ендотелната функция и съдовото ремоделиране, както и в осигуряването на протекция срещу прогресията на атеросклерозата и появата на сърдечносъдови инциденти. *HOPE на английски език означава също така НАДЕЖДА