Лекарство на лекарствата



01/10/2004
Хипократ, бащата на съвременната медицина, би трябвало да има поне частични претенции за бащинство и на най-популярното лекарство в човешката история – аспирина. Около 400 години преди новата ера той описва как отвара от стрити кора и листа от бяла върба (Salix alba) намалява родилните болки и помага при треска. Писаното от Хипократ е било забравено за някакви си ... 2200 години. През 1758 английски чиновник „преоткрил“ описанието на отварата и до 1820 учените успели да докажат, че мистериозният компонент, намаляващ болката, е salicin - фармакологичният прародител на салицилатите... Но салициловата киселина от върбата е дразнела силно стомаха и създавала сериозни проблеми на тези, които са успокоявали болката си с „древния аспирин“. Това продължило до 1853, когато френският лекар Charles Gerhardt комбинирал салициловата киселина с ацетил хлорид. Но той се е отказал от по-нататъшни проучвания и постижението му е било забравено за още 45 години. През 1899 немският химик Felix Hoffman, който е работел за тогава неизвестната немска фирма Bayer, е търсел лекарство, което да помогне на баща му да се справи с болката от артрита. Опитвал много и различни субстанции, но без успех. Но открил публикация на Gerhardt, забъркал същите компоненти и ... болките на баща му престанали. Месеци по-късно Bayer започнала продажбите на Аspirin, който бързо се превърнал в най-популярното болкоуспокояващо на планетата, името на което идва от А на ацетил хлорид, SPIR от Spiraea ulmaria - латинското име на растението, от което се получава салициловата киселина, и IN, което за времето е било популярното окончание на имената на лекарствата... Малцина знаят, че Aspirin (с главна буква А), както между другото и Heroin (с главна буква Н) са били запазени търговски марки на Bayer, но само до края на Първата световна война. Победена Германия е принудена да включи в репарациите и ... Aspirin. Версайският договор от 1919 дава търговската марка на победителите Франция, Англия, Русия и САЩ. През 1995 година Bayer купува бизнеса на американската фирма, която контролира марката Aspirin и става отново неин собственик в САЩ. Колоритната история на аспирина продължава до наши дни. Едва през 1971 година британският фармацевт John Vane открива, че противовъзпалителните свойства на ацетилсалициловата киселина се дължат на възможността й да ограничава производството на химически медиатори - простагландини, които всъщност причиняват възпалението и оттам болката. През 1982 година Vane получи Нобеловата награда за медицина за откритието си. Освен, че можете да намерите Аspirin във всяка точка на планетата, малките бели таблетки на Bayer летят и в космоса и дори бяха на Луната с Аполо през 1969 година. Всяка година над 50 милиарда таблетки Аспирин се използват в света, половината от тях в САЩ. Предполага се, че в малко над 100-годишната история на Аспирин на планетата са използвани повече от 1 000 000 000 000 таблетки ... И още няколко щриха от историята на Aspirin през годините: 1900 Bayer започва да го предлага под формата на водноразтворими таблетки – първото лекарство в този вид, което e намалило и стойността му наполовина 1915 започва продажбата на аспирина като таблетка и без рецепта 1948 д-р Lawrence Craven от Калифорния забелязва, че нито един от 400-те му пациенти мъже, на които е препоръчал аспирин, не e получил миокарден инфаркт и обявява, че „един аспирин на ден предпазва от инфаркт“ 1977 три кутийки аспирин, произведени през 1919 година и намерени в аптека, са тествани в лабораториите на Bayer. Те не са били загубили лечебните си свойства и са отговаряли на съвременните изисквания за чистота на съставките1984 микропокритието Toleraid® е поставено на таблетките аспирин, което ги прави още по-лесни за гълтане... Aspirin за първична профилактика на сърдечносъдовите заболявания Пет проучвания, публикувани в англоезичната медицинска литература от 1988 година насам - Physicians’ Health Study (22 071 участници), British Doctors’ Trial (5139), Thrombosis Prevention Trial (5085), Hypertension Optimal Treatment Trial (18 790) и Primary Prevention Project (4495), обхванали общо 55 580 рандомизирани участници (от които 11 466 жени) - свързват: Aspirin cъс статистически значимо намаление на риска от първи миокарден инфаркт (МИ) с 32% и от всички важни съдови инциденти с 15%, но не и с достоверни ефекти върху върху нефаталните инсулти или съдовата смърт Настоящите цялостни доказателства подкрепят силно първоначалните данни от Physicians’ Health Study, че аспирин намалява риска от първи МИ (1).При здрави хора с 10-годишен риск от сърдечносъдов инцидент 10% според Американската сърдечна асоциация (AHA) предимствата от дългосрочната терапия с аспирин предлага повече ползи, отколкото рискове (2). Physicians’ Health Study бе рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, в което участваха 22 071 клинично здрави мъже. То бе прекъснато през 1988 година предсрочно, тъй като показа много висока статистически достоверна (p<0.00001) редукция на риска от първи МИ с 44% при получавалите аспирин хора в сравнение с контролните участници – честота на МИ в групата на аспирин (325 mg през ден) 4.1% спрямо 10.1% при взималите плацебо. Експертният комитет за сърдечни и бъбречни лекарства в САЩ препоръча на Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) да одобри в лекарствената инструкция на аспирин показанието, че предпазва от първи МИ. Агенцията не разреши това показание, тъй като единственото друго проучване British Doctors’ Trial, включило 5139 мъже, не показа значими предимства на аспирин. Оттогава до днес още три допълнителни рандомизирани проучвания (обхванали мъже и жени) потвърдиха, че аспирин има място в първичната профилактика на МИ. Aspirin за вторична профилактика на МИ и исхемичен инсулт Американската сърдечна асоциация (AHA) препоръчва аспирин да се използва при пациенти, прекарали МИ, нестабилна ангина, исхемичен инсулт (причинен от хемостатичен тромб) или транзиторна исхемична атака (ТИА), ако нямат противопоказания за неговото прилагане (2). Препоръката се основава на доказателствата от клинични проучвания посочили, че аспирин помага за профилактика на повторни сърдечносъдови инциденти като МИ, хоспитализация поради повторна ангина, повторен исхемичен инсулт (вторична профилактика). Проучвания показаха, че аспирин може да предпазва също така от тези инциденти хората с висок сърдечносъдов риск (първична профилактика). Пациентите не трябва да започват терапия с аспирин без първо да се консултират с лекар, тъй като рисковете и ползите от тази терапия могат да варират при различни хора. AHA съветва също така да не се взима аспирин за купиране на стенокардна болка или при гръден дискомфорт и да се изчаква подобряване на симптомите, а веднага да се търси спешна медицинска помощ. Хората, които взимат редовно аспирин, не трябва да консумират алкохол (съветва FDA). Приемът на аспирин не се препоръчва при хеморагичен инсулт, тъй като може да засили кървенето. Пациентите трябва да бъдат съветвани от лекуващия лекар дали да използват или не терапия с аспирин за първична или вторична профилактика на МИ и исхемичен инсулт. Причината за тази предпазливост от страна на FDA са опасенията за странични ефекти или нежелани лекарствени взаимодействия. Ранна проява на хронична интоксикация с аспирин (салицизъм) е косопадът (tinnitus). Този симптом може да не е надежден при хората с обилен косопад. Използвани източници: 1. Eidelman R., Hebert P., Weisman S., Hennekens C. An update on aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease. Arch Intern Med 2003, 163: 2006-10 http://archinte.ama-assn.org 2. Aspirin in heart attack and stroke prevention. AHA Recommendation www.americanheart.org 3. Aspirin for reducing your risk of heart attack and stroke: know the facts www.fda.gov/cder/consumerinfo/dailyaspirin_brochure.htm Aspirin блокира тромбоксан зависимата активация на тромбоцитите Образуването на хемостатичния тромб се дължи на повишеното образуване на тромбоцитен тромбоксан А2 (TXA2) от ензимите циклооксигеназа-1 (COX-1) и тромбоксан синтетаза. Аspirin e необратим инхибитор на ензима циклооксигеназа Аспиринът (ацетилсалициловата киселина) инхибира този процес чрез необратимо ацетилиране на COX-1 – ключовият ензим в простагландиновия метаболизъм, който превръща арахидоновата киселина в простагландини G2 и H2. Намаленото образуване на TXA2 не само блокира активацията на тромбоцитите, но намалява и вазоконстриктивната активност на съдовата стена. Аспирин може да потиска активацията на NFkB – транскрипторен фактор, който се намесва във възпалителния процес (експресията на адхезионни молекули, освобождаването на цитокини, образуването на С-реактивен протеин) www.aspirincardio.com Обширни епидемиологични проучвания и сравнителен мета-анализ показват, че аспирин в дозировка 75-150 мг за 24 часа редуцира риска от тромбемболични случаи с приблизително 25%, от нефатален МИ с около една трета, от нефатален исхемичен инсулт с 25% и от съдова смърт с една шеста, без увеличение на смъртността от несъдови причини (1). Американската диабетна асоциация (ADA) препоръчва употребата на аспирин като вторична профилактична стратегия за намаляване на сърдечносъдовия риск при пациенти с диабет (мъже и жени), които имат голямо оклузивно съдово заболяване - история за МИ, нестабилна ангина пекторис, реваскуларизация (съдов байпас или ангиопластика), исхемичен инсулт, ТИА (2). Проучванията за вторична профилактика - Antiplatelet Trial (APT), мета-анализът на 145 проспективни контролирани проучвания на антитромботичната терапия при мъже и жени(2), Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETRDS) и Hypertension Optimal Treatment (HOT) Trial предоставиха убедителни доказателства, че терапията с ниска доза аспирин e ефективна за намаляване на сърдечносъдовия риск при пациенти с диабет и е безопасна. В проучването APT, аспирин (доза 75-162 mg дневно), бе свързан с намаляване на риска от съдови инциденти с приблизително 25%, като редукцията в диабетната популация е сходна с тази при недиабетиците. Изчислено бе, че 38 ±12 тромбемболични инцидента могат да бъдат предотвратени на 1000 души с диабет, получаващи аспирин като стратегия за вторична профилактика - резултатите са сходни при мъже и жени. В проучването HOT аспирин в доза 75 mg дневно бе свързан със значимо намаление на сърдечносъдовите инцидени с 15% и на МИ с 36%, като данните показаха, че терапията с него е ефективна и безопасна при пациенти с диабет и систолно артериално налягане под 160 mm Hg. Терапията с аспирин трябва да се има предвид и като стратегия за първична профилактика при пациенти с диабет тип 1 и диабет тип 2 (мъже и жени), които имат съчетание от сърдечносъдови рискови фактори и висок риск от тромбемболични усложнения (метаболитен синдром), при семейна история за исхемична болест на сърцето, албуминурия, дислипидемия, тютюнопушене, възраст над 30 години. Препоръчваната от ADA доза аспирин е 75-162 mg дневно (2). Тъй като жените с диабет имат висок риск от МИ, то препоръките за употреба на аспирин се отнасят за пациентите с диабет и от двата пола. 27% от възрастните хора с диабет имат установено сърдечносъдово заболяване (ССЗ) и допълнително 71% са с един или повече рискови фактори за ССЗ. Въпреки това, само 37% от тези със ССЗ и 13% от тези със рискови фактори за ССЗ са на редовна антиагрегантна терапия с аспирин. При използването на стомашно устойчива (ентеросолвентна) таблетка аспирин не е необходимо прилагането на антиацидни средства, тъй като активната съставка се освобождава в тънките черва, а не в стомаха. В проучването ETDRS терапията с аспирин не бе свързана с повишен риск от кръвоизливи в ретината или в стъкловидното тяло. Употребата на аспирин не бе свързана с увеличаване на ползата или на риска по отношение на първичната крайна цел на това изследване - ретинопатия и макулопатия. Прилагането на аспирин е противопоказано при язви на стомаха и дванадесетопръстника, опасност от кръвоизливи (хеморагична диатеза), терапия с антикоагуланти, свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина или други салицилати, бременност след 36 гестационна седмица (последно тримесечие), клинично активно чернодробно заболяване, бъбречна недостатъчност. Основният риск от терапията с аспирин е увреждането на стомашната лигавица и кървене - повишен относителен риск от голямо стомашночревно кървене 1.6 пъти, дори при прилагането на сравнително ниска доза. Стомашно устойчивите таблетки не намаляват риска от кървене. Мета-анализ на проучвания за първична и вторична профилактика показа и умерено повишен относителен риск от хеморагичен инсулт - един инцидент на 1000 потребители на аспирин за период от три до пет години. Този риск не изглежда да се влияе значимо от дозата, но силата за определяне на различията бе ограничена. Редовната употреба на нестероидни противовъзпалителни средства може да повиши риска от хронично бъбречно заболяване и да влоши контрола на артериалното налягане при хипертензивните пациенти. Въпреки това, ниската доза аспирин е много слаб инхибитор на реналната простагландинова синтеза и няма клинично значими ефекти върху бъбречната функция или върху контрола на артериалното налягане. Не се препоръчва терапия с аспирин при пациенти под 21-годишна възраст поради повишен риск от синдром на Reye, свързан с употребата на аспирин при тази популация. Прилагането на аспирин при хора под 30 години не е изучавано. Тъй като дозата 75-162 mg дневно изглежда сходнo ефективна и е възможно да води до по-малко рискове от по-високите дози, то за рутинна употреба трябва да се препоръчва ниска доза аспирин. Ниската доза аспирин произвежда при повечето пациенти над 95% от супресията на ензима COX (4). Няма доказателства, че комбинирането на аспирин с други антитромботични или антикоагулантни препарати (warfarin) е по-ефективно, отколкото неговото самостоятелно прилагане, но то може допълнително да увеличи риска от стомашночревно и вътречерепно кървене (5). Използвани източници: 1. Collaborative meta-analysis of randomesed trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002, 324: 71-86 http://bmj.bmjournals.com 2. Aspirin therapy in diabetes. Position Statement, American Diabetes Association. Diabetes Care 2004 (Suppl 1), 27: S72-S73 http://care.diabetesjournals.org 3. Colwell A. Aspirin therapy in diabetes. Technical review. Diabetes Care 1997, 20: 1769-71 4. Catella-Lawson F., Reilly M., Kapoor S. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001, 345: 1809-17 5. Fiore L., Ezekowitz M. et al., for the Combination Hemotherapy And Mortality Prevention (CHAMP) Study Group. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical trial comparing combined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial infarction. Primary results of the CHAMP study. Circulation 2002, 105: 557 http://circ.ahajournals.org Резистентност към Aspirin Нивото на 11-дехидротромбоксан В2 в урината е маркер за in vivo образуването на серумен тромбоксан. Хората с най-високите нива на 11-дехидротромбоксан В2 в урината имат 1.8 пъти по-голям комбиниран риск от МИ, инсулт и сърдечносъдова смърт (p=0.009); 3.5 пъти по-висок риск от сърдечносъдова смърт (p<0.001) и 2 пъти по-висок риск от МИ (р=0.006) в сравнение с тези с най-ниските нива на метаболита на тромбоксана, показа анализ на данните от проучването Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) (1). Авторите не съобщиха за положителна връзка между нивата на 11-дехидротромбоксан В2 и риска от инсулт, но обясниха това с малката честота на случаите с инсулти, възникнали в хода на петгодишното проследяване. Според тях, при лекуваните с аспирин пациенти, концентрациите в урината на 11-дехидротромбоксан В2 могат да предсказват бъдещия риск от МИ и сърдечносъдова смърт. Възможно е повишените нива на 11-дехидротромбоксан В2 в урината да посочват пациентите, които са относително резистентни на аспирин и които биха могли да са кандидати за алтернативна терапия за по-ефективно блокиране на in vivo продукцията и активността на тромбоксан. Използван източник: 1. Еikelboom J., Hirsh J., Weitz J. et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002, 105: 1650-55 Aspirin не предлага ползи при пациентите със сърдечна недостатъчност Резултатите от контролираното рандомизирано проучване Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH), сравнило на открит принцип антитромботичната терапия с аспирин (300 mg дневно) или с warfarin спрямо плацебо не показаха, че тя предлага предимства при пациентите със сърдечна недостатъчност и дисфункия на лявата камера, налагащи терапия с диуретици. Предимствата и рисковете на антитромботичната терапия при тази група пациенти нe бяха известни до момента. „Хората със сърдечна недостатъчност имат повишен риск от тромбемболични инциденти, но това не означава, че антитромботичната терапия при тях е безопасна и ефективна“, коментира д-р John G. F. Cleland от Университета в Hull, Великобритания. Той и негови колеги са сравнили терапията с аспирин или с варфарин с плацебо при 279 пациенти със СН, получаващи диуретици. Те не са установили разлики между трите групи по отношение на първичните крайни резултати (смърт, нефатални МИ и нефатални инсулти), които са възникнали при 26%, 32% и 26% съответно в групите на плацебо, аспирин и варфарин. Наблюдавана е тенденция към по-лоши вторични крайни резултати при рандомизираните на аспирин, от които достоверно повече пациенти (р=0.044) са били хоспитализирани поради сърдечносъдова причина, най-вече поради влошаване на СН през първите 12 месеца от проучването. При трите групи са регистрирани сходен брой странични ефекти, но в групата на аспирин по-често е имало сериозни стомашночревни инциденти. Проучването WASH не предостави доказателства, че антитромботичната терапия е ефективна или безопасна при пациентите със СН. Ползите от варфарин при пациенти със СН и в синусов ритъм не са установени. „Прилагането на антитромботична терапия при СН не е базирано на доказателства и често води до полифармакотерапия“, заключиха авторите на WASH. Използван източник: 1. Cleland JG, Findlay I, Jafri S, et al. The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. AM Heart J, 2004 Jul, 148;1: 157-64