Лечение на артериалната хипертония с ангиотензин рецепторни блокери



01/10/2004
Добави ли проучването VALUE нови ценности?* - под това заглавие в The Lancet през юни бе публикуван коментарът на д-р Lars Lindholm от Департамента за обществено здраве и клинична медицина на Umea University в Швеция по повод на резултатите от Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) (1). Авторът анализира и обобщава данните от три големи рандомизирани проучвания, проведени през последните десет години, изследващи дали антихипертензивните режими, базирани на ангиотензин рецепторни блокери (ARB)**, имат различен ефект върху сърдечносъдовите заболявания от останалите видове лекарства за намаляване на артериалното налягане. В тези проучвания участваха разнообразни групи хипертензивни пациенти и техните автори проследиха различни крайни резултати. LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), данните от което бяха публикувани през 2002 година (2), обхвана над 9000 хипертензивни пациенти с хипертрофия на лявата камера (средна възраст 67 години, 46% мъже, изходно средно налягане 174/98 mm Hg, 13% с диабет). Участниците са рандомизирани на двойно-сляп принцип на лечение с losartan или с atenolol и са проследени за средно 4.8 години. Около 70% от пациентите и в двете групи са получавали и диуретик (двойно-сляпо), като съпътстваща антихипертензивна терапия. В двете групи е постигната сходна редукция на артериалното налягане (АН), с разлика в систолното АН от 1 мм Hg до края на проследяването. Първични крайни резултати (нефатални и фатални сърдечносъдови заболявания) са регистрирани при 508 пациенти на losartan (23.8 на 1000 пациента-години) и при 588 пациенти на atenolol (27.9 на 1000 пациента-години, р=0.02). Фатален и нефатален мозъчен инсулт е възникнал при 232 и съответно при 309 души (р=0.001) и миокарден инфаркт (фаталени и нефатален) – при 198 и 188 пациенти (статистически недостоверна разлика). Новопоявил се диабет е установен при 6% в групата на ARB спрямо 8% сред лекуваните с бета-блокер (р<0.001). LIFE не можа да определи дали по-ниската честота на сърдечносъдови инциденти при антихипертензивния режим, базиран на losartan, се дължи на по-добрия ефект на ангиотензин рецепторния блокер или бета-блокерът има по-слаб протективен ефект. Losartan показа значимо предимство по отношение на новопоявата на диабет, което бе обяснено с потискане на ефектите на ренин-ангиотензиновата система. И проучването НOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) свърза преди това инхибитора на ангиотензин конвертиращия ензим ramipril с намалена честота на диабет тип 2 в сравнение с плацебо. SCOPE (Study on CОgnition and Prognosis in the Elderly) (3) включи почти 5000 възрастни пациенти с АХ (70-89 години, 36% мъже, с изходно АН 160-179/90-99 mm Hg, 12% с диабет).Участниците, от общо 527 центъра в 15 страни, са получавали на двойно-сляп принцип candesartan 8-16 mg еднократно дневно или плацебо и отрита активна антихипертензивна терапия със съпътстващ препарат при нужда (контролна група). Периодът на проследяване е 3.7 години. Между групата на ARB и контролните случаи е регистирана разлика в АН от 3.2/1.6 mm Hg. Първични крайни резултати (големи сърдечносъдови инциденти, включващи сърдечносъдова смърт, нефатален инсулт и нефатален миокарден инфаркт) са възникнали при 242 пациенти на candesartan (26.7 на 1000 пациента-години) и при 268 контроли (30.0 на 1000 пациента-години, разликата е недостоверна). Инсулт (фатален или нефатален) е настъпил при 89 пациенти на АRB спрямо съответно 115 контроли – намаляване на риска с 23.6% (р=0.056). Фатални и нефатални МИ са възникнали при 70 спрямо съответно 63 (разликата е недостоверна). Авторите на SCOPE заключиха, че при възрастни хипертензивни пациенти, базираната на candesartan терапия е леко по-ефективна от контролната антихипертензивна терапия – води до умерена, статистически недостоверна, редукция на главните сърдечносъдови инциденти, но изразено намалява честотата на инсултите. Нe са установени различия между двете групи по отношение на намаляването на когнитивната функция и появата на деменция. При лекуваните с ARB отново е намерена по-ниска честота на новопоявил се диабет (p=0.09 спрямо контролите). Публикуван през тази година анализ, обхванал пациентите, които не са получавали по време на SCOPE друга активна съпътваща антихипертензивна терапия след рандомизацията им (около 2000 души) показа, че разликата в АН между групата на candesartan и групата на плацебо е 4.6/2.6 mm Hg (4). При лекуваните с candesartan е установено значимо в сравнение с плацебо намаление на риска от големи сърдечносъдови инциденти (-32%, p=0.013), на сърдечносъдовата смъртност (-29%, p=0.049) и на общата смъртност (-27%, p=0.018). VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) (5, 6) обхвана над 15 000 хипертензивни пациенти с висок сърдечносъдов риск (средна възраст 67 години, 58% мъже, средно АН 155/87 mm Hg, 32% с диабет), рандомизирани на valsartan или на amlodipine на двойно-сляп принцип и с цел да постигнат равностойна степен на контрол на АН. Проучването, продължило 4.2 години, се опита да отговори на въпросите: 1. Предлагат ли ARB сърдечносъдова протекция, която да е независима от контрола на артериалното наляганe (АН)? 2. Предлагат ли АRB предимства по отношение на новопоявата на диабет? 3. По-добър ли е ангиотензин рецепторният блокер valsartan в тези две отношения при директното му сравняване с блокера на калциевите канали amlodipine – представител на клас антихипертензивни препарати, които се смятат за метаболитно неутрални? Отговорите Всеки един от двата сравнени препарата (valsartan-amlodipine) е ефективен антихипертензивен терапевтичен избор. Понижаването на АН и постигането на прицелните стойности (<140/90 mm Hg) до шестия месец от започването на терапията са много по-важни за достоверно намаляване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност отколкото разликите между специфичните антихипертензивни медикаменти. Комбинираните крайни сърдечносъдови резултати (сърдечносъдова заболеваемост и смъртност) са сходни в двете групи, като при лекуваните с amlodipine са възникнали достоверно по-малко МИ (4.1% спрямо 4.8%, p=0.02), а в групата на valsartan е имало значимо по-малко случаи на новопоявил се диабет тип 2 (13.1% спрямо 16.4%, p<0.0001). През първите два, четири и дори шест месеца от проучването е използвана доза на valsartan 80 mg дневно. Днес се смята, че valsartan в доза 160 mg дневно постига сходен понижаващ артериалното налягане ефект с amlodipine 5 mg дневно (7). Поради това, възможно е двата терапевтични режима да са били сравнявани в дози, които нямат равностоен антихипертензивен ефект и това да е причината за по-добрите резултати върху АН, наблюдавани при блокера на калциевите канали през първите шест месеца от проучването. Много участници и в двете групи са получавали на открит принцип терапия със съпътстващи антихипертензивни средства, но в групата на valsartan повече пациенти са преминали на най-високата препоръчана доза на изследвания препарат плюс хидрохлоротиазид, плюс допълнителен медикамент в сравнение с рандомизираните на amlodipine. Използваните във VALUE дози са: valsartan 80-160 mg дневно и amlodipine 5-10 mg дневно. АН е било намалено и в двете групи, но опитът да се постигне еквивалентен контрол е бил неуспешен. В ранния етап на проучването, разликата в АН между двете групи е 4.0/2.1 mm Hg в полза на блокера на калциевите канали. На шестия месец тази разлика е 2.1/1.6 mm Hg, също в полза на amlodipine, като се запазва приблизително такава до края на първата година и след се стабилизира на 1.5/1.3 mm Hg. По отношение на първичната комбинирана крайна цел (сърдечносъдова заболеваемост и смъртност) в двете групи са постигнали сравними резултати (10.6% за valsartan и 10.4% за amlodipine, p=0.49), независимо от разликите в контрола на АН. Изключение правят острите МИ, които са били по-чести в групата на ARB (4.8% спрямо 4.1% p=0.02). Вероятно обяснение за това е антиангинозното действие на amlodipine (в лекуваната с него група са регистрирани по-малко случаи на ангина пекторис в сравнение с valsartan) (6). Когато първичните крайни резултати са анализирани за различни периоди, amlodipine е показал по-добри резултати през първите шест месеца от проучването, когато различията по отношение на АН между двете групи са най-изявени. Сравнителният анализ след шестия месец на около 5000 valsartan-amlodipine двойки, напаснати по отношение на систолно АН и други променливи величини (пол, възраст, наличие или липса на установена коронарна болест, история за прекаран инсулт или диабет), не е установил разлики по отношение на комбинираните сърдечносъдови инциденти, включително и по отношение на честотата на фаталните и нефатални МИ. По отношение на заболеваемостта и смъртността от мозъчен инсулт LIFE показа предимство на losartan в сравнение с atenolol. VALUE посочи по-малка честота на инсултите в групата, лекувана с блокера на калциевите канали, в сравнение с valsartan (3.7% спрямо спрямо съответно 4.2%, p=0.08). Вероятна причина за това е различието в контрола на АН между двете групи във VALUE - пациентите, постигнали по-добър контрол на АН до шестия месец са имали много по-ниска честота на инсулти. Освен това, обединен анализ на всички пациенти, постигнали добър контрол на АН до шестия месец в двете групи, показа редукция на инсулта с приблизително 45% и на миокардния инфаркт с 14% - потвърждение, че понижаването на АН има много по-изразен ефект върху честотата на инсултите, отколкото на миокардните инфаркти. 79% от всичките възникнали в повече МИ в групата на valsartan са през първите две години на проучването, докато 76% от всичките възникнали в повече инсулти са през първата година (63% от тях са през първите шест месеца). Това показва, че намаляването на честотата на МИ при лекуваните с ARB е настъпило една година по-късно в сравнение с честотата на инсултите. Какво научихме от LIFE, SCOPE и VALUE за ангиотензин рецепторните блокери? 1. Този клас препарати изглежда поне толкова ефективен, колкото и останалите антихипертензивни медикаменти за предпазване от сърдечносъдови инциденти и може да осигури добър контрол на АН 2. Размерът на понижаване на АН и особено ранното постигане на препоръчваните стойности на АН (след седмици вместо след месеци) е много важно за сърдечносъдовите резултати поне при хипертензивните пациенти с висок риск 3. Честотата на новопоявата на диабет тип 2 е по-ниска при лекуваните с ангиотензин рецепторни блокери пациенти в сравнение с контролните случаи - този резултат е особено ценен във VALUE, където за сравнение е използван режим с блокер на калциевите канали, който се смята на метаболитно неутрален 4. Хипотезата, че ARB имат плейотропни или кардиопротективни ефекти, които са независими от тяхното антихипертензивно действие, не бе потвърдена * Игра на думи, тъй като акронимът „VALUE“ на английски означава също така „ЦЕННОСТИ“ или „СТОЙНОСТ“ ** Ангиотензин рецепторните блокери са наричани още антагонисти на ангиотензин II (AIIA), тъй като директно блокират ангиотензин I тип 1 (AT1) рецептора, чрез който днес се приема, че се осъществяват всичките ефекти на ангиотензин II (AII) – общи, атерогенни, бъбречни и сърдечни (8). Общи ефекти на ангиотензин II: - предизвиква съдов спазъм - разширява плазмения обем (повишава нивото на алдостерона и на антидиуретичния хормон) - увеличава отлагането на колаген и улеснява фиброзата Атерогенни ефекти на АII: - предизвиква хемотаксис на левкоцити - повишава тромбоцитната адхезивност - увеличава кръвната коагулация (повишава нивото на инхибитора тип 1 на плазминогеновия активатор)Бъбречни ефекти: - промотира задръжката на натрий - повишава бъбречния трансформин растежен фактор-бета Сърдечни ефекти: - промотира хипертрофия на лявата камера и застойна сърдечна недостатъчност чрез хипертрофия на кардиомиоцитите и съдовите гладкомускулни клетки, пролиферация на фибробласти и апоптоза на ендотелните клеткиИзползвани източници: 1. Lindholm L. Valsartan treatment of hypertension – does VALUE add value? Lancet 2004, 363: 9426 www.thelancet.com 2. Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002, 359: 995-1003 3. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003, 21: 875-86 www.jhypertension.com 4. Lithell H., Hansson L., Skood I. et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): outcomes in patients not receiving add-on therapy after randomization. J Hypertens 2004, 22; 8: 1605-12 5. Julius S., Kjeldsen S., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004, 363: 2022-2031 6. Weber M., Julius S., Kjeldsen S. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004, 363: 2049-2051 7. Medscape Cardiolgy www.medscape.com 8. Moore M. Drugs that interrupt the renin-angiotensin system should be among the preferred initial drugs to treat hypertension. J Invasive Cardiol 2003, 5; 2: 137-144 www.invasivecardiology.com/jic