Eфект на ROSIGLITAZONE върху нетрадиционните маркери за сърдечносъдово заболяване



01/10/2004

Тиазолидиндионът rosiglitazone намалява значимо серумните нива на матриксната металопротеиназа-9 (MMP-9) и на С-реактивния протеин (CRP) при пациенти с диабет тип 2

Тъй като MMP-9 е маркер за нестабилност на плаките, а CRP е маркер на възпалението, то възможността за тяхното лекарствено повлияване с rosiglitazone може да има благоприятно отражение върху цялостния сърдечносъдов риск, заключиха д-р Steven Haffner и сътр. въз основа на данните от проведения от тях анализ (1).

Изследователите са провели 26-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Участниците в него - 357 пациенти с диабет тип 2 (Д2) - са получавали лечение с rosiglitazone (в доза 4 mg и 8 mg дневно) или плацебо. Преди началото на рандомизацията са били взети и замразени серумни проби от цялата група за определяне на изходните нива на CRP, MMP-9, IL-6 (ELISA метод) и на броя на белите кръвни клетки.

Жените са имали по-високи средни изходни нива на CRP от мъжете (0.76 спрямо съответно 0.39 mg/dl, p<0.001). MMP-9, IL-6 и броят на белите кръвни клетки (white blood cell - WBC) не са показали полови различия.

Сравнението с повторни проби, взети след 26 седмици, е установило значимо намаляване на CRP, MMP-9 и WBC при получавалите розиглитазон в сравнение с изходните нива (p<0.01). В групата на плацебо не е намерена разлика при двете измервания. Нивото на интерлевкин-6 (IL-6) не е показало чувствителна промяна и е било сходно с това при контролите на плацебо.

Изменението във всеки инфламаторен маркер е корелирало достоверно (p<0.05) с промяната в индекса на хомеостазния модел за определяне на инсулиновата резистентност (HOMA-IR).

След 26 седмици, контролите на плацебо са загубили 1.1 kg от теглото си, докато при групата на розиглитазон то се е увеличило с 1.8 kg (при използвана доза 4 mg дневно) и с 3.5 kg (при прилагана доза 8 mg дневно) (p<0.001 в сравнение с изходните показатели).

Нивата на CRP са се понижили значимо (p<0.05) в сравнение с изходните стойности (и с плацебо) и в двете групи на розиглитазон, като намалението не е било дозазависимо (не е намерена значима разлика между двете групи, получавали 4 mg и 8 mg розиглитазон дневно).

Диабет тип 2 е един от най-потентните независими рискови фактори за появата на ССЗ и е свързан с ускорено развитие на атеросклерозата в сравнение с недиабетната популация. Ясно е, че само традиционните рискови фактори (абдоминално затлъстяване и повишено артериално налягане) не могат да обяснят прекомерната честота на ССЗ при пациентите с Д2.

Хроничното субклинично съдово възпаление участва в патогенезата на атеросклерозата, инсулиновата резистентност и диабет тип 2. Маркерите за системно субклинично възпаление – CRP и IL-6 са приети за мощни „нетрадиционни“ рискови фактори за ССЗ при пациентите с Д2. Увеличените нива на CRP се свързват с повишен риск както от появата на ССЗ, така и от развитието на Д2.

MMP-9 от своя страна е известна като острофазен реактант, който участва в патогенезата на руптурата на атеросклеротичната плака. Повишените нива на MMP-9 са маркер както за преждевременна атеросклероза, така и за бъдещ остър коронарен синдром (миокарден инфаркт или нестабилна ангина пекторис).

Увеличеният брой на белите кръвни клетки също е маркер за възпаление и може да предсказва бъдещ коронарен инцидент или сърдечна смърт (Framingham Study).

In vitro и in vivo проучвания показаха, че агонистите на PPAR-гама* (тиазолидиндионите) могат да намаляват експресията на тези проатерогенни и проинфламаторни маркери и да повлияват възпалителните пътища чрез транскрипционни механизми.

Наблюдаваните ефекти върху моноцитите, макрофагите, Т-лимфоцитите и съдовите гладкомускулни клетки включват намаляване на цитокините, хемокините и MMP-9. Възможно е това противовъзпалително действие да редуцира сърдечносъдовия риск било индиректно - чрез подобряване на метаболизма (намаляване на инсулиновата резистентност), или директно - чрез активиране на PPAR-гама в съдовата стена или в свързаните с атеросклерозата клетки.

Размерът на постигнатото намаление на CRP е сходен с ефекта, наблюдаван при прилагането на статини. Промените в този инфламаторен маркер са независими от промените в LDL-холестерола – също сходно на ефектите на статините върху CRP.

„Тези данни подкрепят потенциалните благоприятни ефекти на инсулин-сенситизиращата интервенция чрез прилагането на тиазолидиндион върху маркерите за сърдечносъдов риск“, заключиха авторите.

Rosiglitazone намалява значимо маркерите за активация на ендотелните клетки и нивата на острофазните реактанти при недиабетни пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС)

Този ефект се дължи на инсулиновата сенситизация и на директната промяна на транскрипционната активност в съдовата стена, заключиха д-р Jagdip Sidhu и сътр., провели проучване на недиабетни пациенти със стабилна, ангиографски потвърдена ангина пекторис (2). Според тях, необходими са бъдещи клинични проучвания както при диабетни, така и при недиабетни популации, които да определят дали това антиинфламаторно действие води до терапевтични ползи при атеросклеротичната коронарна болест.

Участниците са били рандомизирани на двойно-сляп принцип да получават за 12 седмици розиглитазон (4 mg дневно за осем седмици, последвани от 8 mg дневно за още четири седмици) или плацебо. Група от 84 пациенти са приключили проучването и са включени в анализа на данните.

В началото и след 12 седмици са измерени и сравнени нивата на маркери за ендотелна активация (E-селектин и фактор на vonWillebrand - vWF) и на острофазни реактанти (CRP и фибриноген), както и липиден профил, кръвна глюкоза на гладно и инсулин.

Прилагането на агониста на PPAR-гама при недиабетни пациенти с ИБС е довело до достоверно в сравнение с плацебо намаление на Е-селектина (p=0.03) и на vWF (p=0.007), на CRP (p<0.001), фибриногена (p=0.003) и на индекса на HOMA-IR (р=0.02).

В лекуваната с розиглитазон група нивото на изходния CRP се е понижило с 37% за 12 седмици, докато в групата на плацебо не е регистрирана промяна.

Между редукцията на CRP и на vWF при лекуваната с агониста на PPAR-гама група и намалението на инсулиновата резистентност е установена положителна корелация.

При получавалите розиглитазон пациенти е намерено достоверно в сравнение с плацебо увеличение на нивата на LDL-холестерола и на триглицеридите (p<0.01). Не са регистрирани различия в нивата на HDL-холестерола.

Възпалението играе ключова роля във всички стадии на атеросклерозата и генезата на острите коронарни синдроми. Розиглитазон се прилага за лечение на диабет тип 2 и предишни данни показаха, че той може да има антиинфламаторни ефекти върху атеросклерозата.

Плазмените нива на vWF са предиктор за сърдечносъдови инциденти при атеросклеротично заболяване. Увеличеният фибриноген е рисков фактор за смърт или повторна миокардна исхемия при пациенти, преживяли коронарен инцидент и е предиктор за ускорена коронарна атеросклероза.

Повишеното ниво на фибриноген може също така да предразполага към атеротромботичен инцидент поради инфилтрация на съдовата стена с фибриноген и реологични ефекти, дължащи се на увеличен вискозитет на кръвта, повишена тромбоцитна агрегация и склонност към образуване на кръвни съсиреци, както и на повишено образуване на фибрин.

CRP се произвежда от черния дроб в отговор на IL-6 и e маркер за бъдещ сърдечносъдов риск при пациентите със стабилна или нестабилна ангина. По-нови данни свързаха CRP с директни провъзпалителни ефекти.

По-ранното добавяне на rosiglitazone към монотерапията с metformin постига по- благоприятен и адитивен ефект върху ключовите маркери за повишен сърдечносъдов риск при пациенти с диабет тип 2 в сравнение с монотерапията с метформин, прилаган в двойно по-висока доза, съобщиха авторите на подклона на клиничното проучване EMPIRE (Escalation of Metformine theraPy vs. Initiation of Rosiglitazone Early) по време на тазгодишните научни сесии на Американската диабетна асоциация (ADA’2004).

Данните, представени от д-р Peter Weissman показаха, че двете лечебни стратегии постигат сходен ефект върху нивата на HbA1c, но добавянето на rosiglitazone към по-умерена доза метформин (1 g дневно) намалява по-изразено нивата на CRP, на MMP-9 и на инхибитора-1 на активатора на плазминогена (PAI-1) в сравнение с метформин, прилаган самостоятелно и увеличен до двойно по-висока доза - 2 g дневно (3).

В 24-седмичното проучване са били включени пациенти с диабет тип 2, които до началото на рандомизацията, са били лекувани за най-малко три седмици с метформин (2 пъти дневно по 500 mg). Участниците са били разделени на две групи - 70 пациента са преминали на комбинирана терапия, като към метформин е добавен розиглитазон (начална доза 2 mg дневно) и 57 души са продължили само на метформин, но с по-висока доза (1500 mg дневно).

Дозите на прилаганите препарати са титрирани след осем седмици, така че до края на проучването, за период от 16 седмици, групата на комбинирана терапия е получавала розиглитазон 8 mg, но е останала на метформин 1 g дневно, а групата на монотерапия с метформин е преминала на двойно по-висока доза - 2 g дневно.

Анализът, проведен при 90 пациента след 24 седмици, е свързал комбинираната терапия - розиглитазон плюс умерена доза метформин - с достоверно по-благоприятни ефекти върху нивата на MMP-9 (-29.92%, р=0.009) и PAI-1 (-32.38%, p=0.021) в сравнение с по-високата доза метформин, прилаган самостоятелно.

При пациентите на комбинирано лечение, за 24 седмици, е регистрирано и значимо намаление на изходните нива на CRP (-27.0%, p=0.026) в сравнение с недостоверната редукция при лекуваните само с метформин (-9.8%, p=0.58).

„Проучването показа потенциалните кардиопротективни ефекти на по-ранното добавяне на инсулинов сенситайзер – розиглитазон към терапията с метформин. Използването на тази комбинация може не само ефективно да управлява нивата на кръвната глюкоза, но и да носи допълнителни сърдечносъдови ползи“, коментира д-р Weissman от Diabetes Research Institute - DRI към University of Miami School of Medicine.

* PPAR-гама – Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma – активиран рецептор-гама на пероксизомната пролиферация

Използвани източници:

1. Haffner S., Greenberg A., Weston W. et al. Effects of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002, 106: 679-84 http://circ.ahajournals.org/

2. Sidhu J., Cowan D., Kaski J. The effects of rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, on markers of endothelial cell activation, C-reactive protein, and fibrinogen levels in non-diabetic coronary artery disease patients. J Am Coll Cardiol 2003, 42: 1757-63 www.sciencedirect.com/science/journal/07351097

3. Weissman PN, et al. Rosiglitazone plus metformin combination effects on CV risk markers suggests potential CV benefits in type 2 diabetic patents. ADA’2004, June 4-8, Orlando, Florida. Abstract 121-OR www.drinet.org и www.diabetes.org