Eфект на ROSIGLITAZONE върху нетрадиционните маркери за сърдечносъдово заболяване



01/10/2004
Тиазолидиндионът rosiglitazone намалява значимо серумните нива на матрикснатаметалопротеиназа-9 (MMP-9) и на С-реактивния протеин (CRP) при пациенти с диабет тип 2 Тъй като MMP-9 е маркер за нестабилност на плаките, а CRP е маркер на възпалението, товъзможността за тяхното лекарствено повлияване с rosiglitazone може да има благоприятноотражение върху цялостния сърдечносъдов риск, заключиха д-р Steven Haffner и сътр. възоснова на данните от проведения от тях анализ (1). Изследователите са провели 26-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Участниците в него - 357 пациенти с диабет тип 2 (Д2) - саполучавали лечение с rosiglitazone (в доза 4 mg и 8 mg дневно) или плацебо. Прединачалото на рандомизацията са били взети и замразени серумни проби от цялата група заопределяне на изходните нива на CRP, MMP-9, IL-6 (ELISA метод) и на броя на белитекръвни клетки. Жените са имали по-високи средни изходни нива на CRP от мъжете (0.76 спрямосъответно 0.39 mg/dl, p<0.001). MMP-9, IL-6 и броят на белите кръвни клетки (white bloodcell - WBC) не са показали полови различия. Сравнението с повторни проби, взети след 26 седмици, е установило значимо намаляванена CRP, MMP-9 и WBC при получавалите розиглитазон в сравнение с изходните нива (p<0.01).В групата на плацебо не е намерена разлика при двете измервания. Нивото на интерлевкин-6(IL-6) не е показало чувствителна промяна и е било сходно с това при контролите наплацебо. Изменението във всеки инфламаторен маркер е корелирало достоверно (p<0.05) спромяната в индекса на хомеостазния модел за определяне на инсулиновата резистентност(HOMA-IR). След 26 седмици, контролите на плацебо са загубили 1.1 kg от теглото си, докато пригрупата на розиглитазон то се е увеличило с 1.8 kg (при използвана доза 4 mg дневно) и с3.5 kg (при прилагана доза 8 mg дневно) (p<0.001 в сравнение с изходните показатели). Нивата на CRP са се понижили значимо (p<0.05) в сравнение с изходните стойности (и сплацебо) и в двете групи на розиглитазон, като намалението не е било дозазависимо (не енамерена значима разлика между двете групи, получавали 4 mg и 8 mg розиглитазон дневно). Диабет тип 2 е един от най-потентните независими рискови фактори за появата на ССЗ ие свързан с ускорено развитие на атеросклерозата в сравнение с недиабетната популация.Ясно е, че само традиционните рискови фактори (абдоминално затлъстяване и повишеноартериално налягане) не могат да обяснят прекомерната честота на ССЗ при пациентите с Д2. Хроничното субклинично съдово възпаление участва в патогенезата на атеросклерозата,инсулиновата резистентност и диабет тип 2. Маркерите за системно субклинично възпаление –CRP и IL-6 са приети за мощни „нетрадиционни“ рискови фактори за ССЗ при пациентите с Д2.Увеличените нива на CRP се свързват с повишен риск както от появата на ССЗ, така и отразвитието на Д2. MMP-9 от своя страна е известна като острофазен реактант, който участва впатогенезата на руптурата на атеросклеротичната плака. Повишените нива на MMP-9 са маркеркакто за преждевременна атеросклероза, така и за бъдещ остър коронарен синдром (миокарденинфаркт или нестабилна ангина пекторис). Увеличеният брой на белите кръвни клетки също е маркер за възпаление и може дапредсказва бъдещ коронарен инцидент или сърдечна смърт (Framingham Study). In vitro и in vivo проучвания показаха, че агонистите на PPAR-гама*(тиазолидиндионите) могат да намаляват експресията на тези проатерогенни ипроинфламаторни маркери и да повлияват възпалителните пътища чрез транскрипционнимеханизми. Наблюдаваните ефекти върху моноцитите, макрофагите, Т-лимфоцитите и съдовитегладкомускулни клетки включват намаляване на цитокините, хемокините и MMP-9. Възможно етова противовъзпалително действие да редуцира сърдечносъдовия риск било индиректно - чрезподобряване на метаболизма (намаляване на инсулиновата резистентност), или директно -чрез активиране на PPAR-гама в съдовата стена или в свързаните с атеросклерозата клетки. Размерът на постигнатото намаление на CRP е сходен с ефекта, наблюдаван приприлагането на статини. Промените в този инфламаторен маркер са независими от промените вLDL-холестерола – също сходно на ефектите на статините върху CRP. „Тези данни подкрепят потенциалните благоприятни ефекти на инсулин-сенситизиращатаинтервенция чрез прилагането на тиазолидиндион върху маркерите за сърдечносъдов риск“,заключиха авторите. Rosiglitazone намалява значимо маркерите за активация на ендотелните клетки инивата на острофазните реактанти при недиабетни пациенти с исхемична болест на сърцето(ИБС) Този ефект се дължи на инсулиновата сенситизация и на директната промяна натранскрипционната активност в съдовата стена, заключиха д-р Jagdip Sidhu и сътр., провелипроучване на недиабетни пациенти със стабилна, ангиографски потвърдена ангина пекторис(2). Според тях, необходими са бъдещи клинични проучвания както при диабетни, така и принедиабетни популации, които да определят дали това антиинфламаторно действие води дотерапевтични ползи при атеросклеротичната коронарна болест. Участниците са били рандомизирани на двойно-сляп принцип да получават за 12 седмицирозиглитазон (4 mg дневно за осем седмици, последвани от 8 mg дневно за още четириседмици) или плацебо. Група от 84 пациенти са приключили проучването и са включени ванализа на данните. В началото и след 12 седмици са измерени и сравнени нивата на маркери за ендотелнаактивация (E-селектин и фактор на vonWillebrand - vWF) и на острофазни реактанти (CRP ифибриноген), както и липиден профил, кръвна глюкоза на гладно и инсулин. Прилагането на агониста на PPAR-гама при недиабетни пациенти с ИБС е довело додостоверно в сравнение с плацебо намаление на Е-селектина (p=0.03) и на vWF (p=0.007), наCRP (p<0.001), фибриногена (p=0.003) и на индекса на HOMA-IR (р=0.02).В лекуваната с розиглитазон група нивото на изходния CRP се е понижило с 37% за 12седмици, докато в групата на плацебо не е регистрирана промяна. Между редукцията на CRP и на vWF при лекуваната с агониста на PPAR-гама група инамалението на инсулиновата резистентност е установена положителна корелация.При получавалите розиглитазон пациенти е намерено достоверно в сравнение с плацебоувеличение на нивата на LDL-холестерола и на триглицеридите (p<0.01). Не са регистрираниразличия в нивата на HDL-холестерола. Възпалението играе ключова роля във всички стадии на атеросклерозата и генезата наострите коронарни синдроми. Розиглитазон се прилага за лечение на диабет тип 2 и предишниданни показаха, че той може да има антиинфламаторни ефекти върху атеросклерозата. Плазмените нива на vWF са предиктор за сърдечносъдови инциденти при атеросклеротичнозаболяване. Увеличеният фибриноген е рисков фактор за смърт или повторна миокарднаисхемия при пациенти, преживяли коронарен инцидент и е предиктор за ускорена коронарнаатеросклероза. Повишеното ниво на фибриноген може също така да предразполага към атеротромботиченинцидент поради инфилтрация на съдовата стена с фибриноген и реологични ефекти, дължащисе на увеличен вискозитет на кръвта, повишена тромбоцитна агрегация и склонност къмобразуване на кръвни съсиреци, както и на повишено образуване на фибрин. CRP се произвежда от черния дроб в отговор на IL-6 и e маркер за бъдещ сърдечносъдовриск при пациентите със стабилна или нестабилна ангина. По-нови данни свързаха CRP сдиректни провъзпалителни ефекти. По-ранното добавяне на rosiglitazone към монотерапията с metformin постига по-благоприятен и адитивен ефект върху ключовите маркери за повишен сърдечносъдов риск припациенти с диабет тип 2 в сравнение с монотерапията с метформин, прилаган в двойно по-висока доза, съобщиха авторите на подклона на клиничното проучване EMPIRE (Escalation ofMetformine theraPy vs. Initiation of Rosiglitazone Early) по време на тазгодишните научнисесии на Американската диабетна асоциация (ADA’2004). Данните, представени от д-р Peter Weissman показаха, че двете лечебни стратегиипостигат сходен ефект върху нивата на HbA1c, но добавянето на rosiglitazone към по-умерена доза метформин (1 g дневно) намалява по-изразено нивата на CRP, на MMP-9 и наинхибитора-1 на активатора на плазминогена (PAI-1) в сравнение с метформин, прилагансамостоятелно и увеличен до двойно по-висока доза - 2 g дневно (3). В 24-седмичното проучване са били включени пациенти с диабет тип 2, които доначалото на рандомизацията, са били лекувани за най-малко три седмици с метформин (2 пътидневно по 500 mg). Участниците са били разделени на две групи - 70 пациента са преминалина комбинирана терапия, като към метформин е добавен розиглитазон (начална доза 2 mgдневно) и 57 души са продължили само на метформин, но с по-висока доза (1500 mg дневно). Дозите на прилаганите препарати са титрирани след осем седмици, така че до края напроучването, за период от 16 седмици, групата на комбинирана терапия е получаваларозиглитазон 8 mg, но е останала на метформин 1 g дневно, а групата на монотерапия сметформин е преминала на двойно по-висока доза - 2 g дневно. Анализът, проведен при 90 пациента след 24 седмици, е свързал комбинираната терапия- розиглитазон плюс умерена доза метформин - с достоверно по-благоприятни ефекти върхунивата на MMP-9 (-29.92%, р=0.009) и PAI-1 (-32.38%, p=0.021) в сравнение с по-високатадоза метформин, прилаган самостоятелно. При пациентите на комбинирано лечение, за 24 седмици, е регистрирано и значимонамаление на изходните нива на CRP (-27.0%, p=0.026) в сравнение с недостовернатаредукция при лекуваните само с метформин (-9.8%, p=0.58). „Проучването показа потенциалните кардиопротективни ефекти на по-ранното добавяне наинсулинов сенситайзер – розиглитазон към терапията с метформин. Използването на тазикомбинация може не само ефективно да управлява нивата на кръвната глюкоза, но и да носидопълнителни сърдечносъдови ползи“, коментира д-р Weissman от Diabetes Research Institute- DRI към University of Miami School of Medicine. PPAR-гама – Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma – активиран рецептор-гама на пероксизомната пролиферация Използвани източници: 1. Haffner S., Greenberg A., Weston W. et al. Effects of rosiglitazone treatment onnontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetesmellitus. Circulation 2002, 106: 679-84 http://circ.ahajournals.org/ 2. Sidhu J., Cowan D., Kaski J. The effects of rosiglitazone, a peroxisomeproliferator-activated receptor-gamma agonist, on markers of endothelial cell activation,C-reactive protein, and fibrinogen levels in non-diabetic coronary artery diseasepatients. J Am Coll Cardiol 2003, 42: 1757-63www.sciencedirect.com/science/journal/07351097 3. Weissman PN, et al. Rosiglitazone plus metformin combination effects on CV riskmarkers suggests potential CV benefits in type 2 diabetic patents. ADA’2004, June 4-8,Orlando, Florida. Abstract 121-OR www.drinet.org и www.diabetes.org