Лечение на артериалната хипертония при пациенти със ЗАХАРЕН диабет и основания за приложение на Diroton



01/04/2004
Каква е целта на антихипертензивното лечение при захарен диа­бет (ЗД)? Да се намалят усложненията и смъртността, която при 70% от случаите е резултат на сърдечно-съдовите усложнения. Сърдечно-съдовата смъртност при пациентите със ЗД е по-висока два до три пъти при мъжете и три до пет пъти при жените в сравнение с хората без диабет на същата възраст. ЗД повишава честотата на исхемичната болест на сърцето с 45% спрямо 25% на лицата без диабет на същата възраст. Тези данни мотивират избора на медикаментите, които повлияват една от основните системи, участващи в патогенезата на съдовите и органните усложнения на диабета - ренин-ангиогензин-алдостероновата система - да бъдат меди­каменти на първи избор. Понастоящем се счита, че другите антихипертензивни средства „трябва да отстъпят място“ на ACE инхибиторите в лечението на артериалната хипертония при диабет. Diroton (lisinopril) е единственият водноразтворим ACE инхибитор, който не се метаболизира в организма. Той не се свързва с други биопротеини освен с ангиотензин конверти­ращия ензим. Абсорбцията му не се влияе от храната, което създава определено удобство при дълготрайно приложение и при диабетици. Плазменият полуживот е 12 часа. Максимал­ното понижаване на артериалното налягане настъпва на 7-ия час. Елиминира се 30-40% непроменен през бъбрека, а оста­налата част с фекалиите. В дозировка 10-40 mg при еднократен дневен прием Diroton понижава статистически значимо както систолното, така и диастолното артериално налягане. Пони­жаването на налягането не променя циркадния ритъм. Нещо повече, при възрастни хипертоници, при които няма обичаен нощен спад на налягането (non dippers), както и при хиперто­ници с минимално нощно понижаване на налягането, Diroton в доза 5-10 mg дневно възстановява денонощния ритъм на налягането. Отговорили на лечението с Diroton в първите два месеца от началото на лечението са 75% от хипертониците с лека до умерена хипертония, при средна доза 13.2 mg. При добавяне на хидрохлортиазид, отговорилите на антихипертензивното лечение (понижили диастолното налягане с повече от 10 mmHg) достигат до 85%. Сърдечносъдова протекция с Diroton Diroton възпрепятства съдовото ремоделиране (нару­шения в структурата) и последващите функционални нару­шения (ендотелна дисфункция и понижен артериален комплайанс) (Фиг. 1). В многобройни експериментални и клинични проучвания е доказана регресията на левокамерната хипертрофия под вли­яние на лечението с Diroton. Основният механизъм на понижаването на левокамерната хипертрофия е подобреният аортен комплайанс (Фиг 2). Lee и сътр. съобщават за благоприятен ефект на Diroton върху ендотелната функция на артериалните съдове след 6-месечно приложение при лица с хиперхолестеролемия. Про­ведено е двойно сляпо проучване върху лица с хиперхолесте­ролемия, разделени в две групи за лечение в продължение на 6 месеца с Diroton (n=20 или плацебо n=20). Измерен е артериалният кръвоток на предмишницата в отговор на два вазодилататора - ацетилхолин и натриев нитропрусид. Из­ползвана е оклузионна плетизмография. Изходните данни на двете групи са еднакви. Измерванията след 6-месечно лече­ние с Diroton показват подобрение във вазодилататорния отговор както спрямо ацетилхолин, така и спрямо натри­ев нитропрусид. В плацебо-групата не се установяват проме­ни. Подобряването на вазодилататорния отговор е отчетено като отношение на ръката с инфузия спрямо контролната ръка. За ацетилхолина при доза 30 мg/ml се установява промяна от 3.33±0.3 изходно до 4.45±0.48 след лечението. Подобрява­нето на функцията на брахиалната артерия е съпроводено и с понижаването на артериалното налягане. При хипертоници е доказана регресията на левокамерната хипертрофия (макар и в различна степен) след лечение с различни групи на антихипертензивни медикаменти - с най-висока степен са ACE инхибиторите (клас ефект). Проучвания сочат, че Diroton намалява миокардната фиброза - вторият компонент на морфологичните промени при хипертоничното сърце, който се променя много по-бавно и трудно. 35 пациенти с първична артериална хипертония, левокамерна хипертрофия и левокамерна диастолна дисфункция са разделени в две групи за лечение с Diroton (n=18) или хидрохлоротиазид (n=17). Изходно и след 6-месечно лечение са осъществени катетаризация с ендомиокардна биопсия, ехокардиография с Доплер и измерване на миокардната фиброза чрез определяне на колагеновата фракция и миокардната концентрация на хидроксипролина. В групата лекувани с Diroton се установява понижа­ване на колагеновата фракция и на хидроксипролина. Тези промени са съпроводени с подобряване на показателите на диастолната левокамерна функция. В групата лекувани с хидрохлоротиазид се установява само понижаване на диаметъ­ра на миоцитите. Понижаването на артериалното налягане в двете групи пациенти лекувани с Diroton и хидрохлоро тиазид не показват значими различия. Ефектът на Diroton върху смъртността и левокамерната функция след остър миокарден инфаркт е проучен в ма­щабно италианско проучване (GISSI3). В него са включени 19 394 пациенти с остър миокарден инфаркт от 200 интензивни отделения. Пациентите са получавали 5 до 10 мг Diroton в продължение на 6 седмици срещу открит контрол или трансдермален нитрат 10 мг дневно срещу открит контрол. Прове­дена е двуразмерна ехокардиография изходно и след 6 седми­ци. За пациентите с тип 1 ЗД е установено значително снижа­ване на смъртността от 21.1% на 11.6% и за болните с тип 2 ЗД от 10.6% на 8% спрямо контролите в групата лекувани с Diroton (Фиг. 3). Diroton повлиява благоприятно диабетната нефропатия При хипертоници с тип 1 и тип 2 ЗД, с лека до умерена степен на артериална хипертония и съпътстваща микроалбу­минурия, лекувани с Diroton в средна дневна доза 13.5 мг, е постигнато статистически значимо понижаване на артериал­ното налягане и на микроалбуминурията. Пациентите са про­следени на 4-а, 8-а, 19-а, и 40-а седмица от началото на лече­нието с Diroton. Артериалното налягане е понижено статис­тически значимо на осмата седмица от 157±93ммHg на 139±13ммHg за систолното и от 93мм±11ммHg на 82мм±9ммHg за диастолното налягане. На 40-ата седмица микроалбуминурията е понижена от 49.7±3.94 мg/min на 25.9± 1.61 мg/min. Непроменени остават на 19-а седмица ско­ростта на гломерулната филтрация, серумният креатинин, серумният калий. На 40-ата седмица кръвната глюкоза на гладно и HbA1 остават също непроменени (Фиг. 4). Diroton показва благоприятен ефект при нормотонични пациенти със ЗД тип 1 и с нормоалбуминурия или микроалбуминурия В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване на Diroton са включени 530 мъже и жени със ЗД тип 1 на възраст от 20 до 59 години (EUCLID). Пациентите са подбрани от 18 европейски центрове и не са на антихипертензивно лечение, тъй като са с изходно диастолно артериал­но налягане в покой от 75 до 90 mmHg и систолно налягане под 155 mmHg. Скоростта на албуминовата секреция е определена изходно на 6-и, 12-и, 18-и и 24-и месец. Пациентите са разделени в две групи - на лечение с Diroton или с плацебо. Изходните данни за проследените бъбречни показатели в две­те групи са сходни: средна скорост на албуминовата секре­ция 8 мg/min в двете групи, честота на микроалбуминурията 13% в плацебо-групата и 7% в групата на Diroton. Статистическият анализ (intention to treat) на втората го­дина показва 2.2 мg/min по-ниска скорост на албуминовата секреция за групата с Diroton спрямо плацебо контроли­те. Разликата за пациентите с микроалбуминурия е 18%. След лечението с Diroton микроалбуминурията е понижена с 49.7%. Не се установяват разлики в метаболитния контрол и проявите на хипогликемия между групите, лекувани с Diroton и плацебо групата (Фиг. 5). Diroton забавя прогресията на ретинопатията при пациенти с диабет В проучването EUCLID (Controled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Mellitus study) непролиферативните промени в очните дъна са класирани в скала от 5 нива. Установява се прогресия на ретинопатията с поне едно ниво при 23.4% от пациентите в плацебо групата и при 13.2 % в групата с Diroton. Редукцията от 50% се запазва и кога­то се направи корекция спрямо гликемичния контрол. Diroton понижава прогресията с две и повече нива на непролиферативната ретинопатия, както и прогресията към пролиферативна ретинопатия. Прогресията на диабетната ретино­патия в проучването не е свързана с изходното ниво на албуминурията. Diroton редуцира и случаите с новопоявила се ретинопатия (Фиг. 6). Diroton подобрява качеството на живота Оценката на 43 лица над 60 години лекувани с Diroton в продължение на 3 месеца е посочена на фигура 7. Проф. д-р Светла ТОРБОВА, началник на кардиологичната клиника, НМТБ „Цар Борис Ш“ – София