Венозна тромбемболия



29/07/2015
Венозната тромбемболия (ВТЕ) представлява формирането на тромб в различни отдели на венозната система, като преобладаващо се засягат вените на долните крайници (дълбока венозна тромбоза - ДВТ) и белите дробове (белодробна емболия - БЕ). БЕ е водеща причина за майчина смъртност в развитите страни, а периодът на бременността е състояние, при което са налице и трите водещи фактора за ВТЕ от триадата на Virchow (хиперкоагулация, венозна стаза и съдово увреждане). Състоянието на хиперкоагулация е нормална физиологична промяна при бременност, която обаче е свързана с повишен риск за ВТЕ. Превенцията, диагнозата и лечението на БЕ при тази група пациентки е трудна, поради ограничения на диагностичните методи и невъзможност да се определи точния момент за начало на терапията. Като основна причина за развитието на ВТЕ през бременността се сочи наличието на венозна стаза през този период, но са налице и специфични фактори, които нарушават баланса на нормалната коагулация и фибринолиза. Епидемиология Честотата на ВТЕ при бременни жени е 4-5 пъти по-висока в сравнение със съответната възрастова група от общата популация. Около 80% от тромбемболичните събития през бременността са венозни, като ВТЕ е причина за 1.1 смъртни случаи на 100 000 раждания или около 9% от общата майчина смъртност в развитите страни. Рискът за ВТЕ е по-висок през третия триместър, отколкото през първите два и още по-висок през първата седмица след раждането. Най-значимият рисков фактор е наличието на предходна ВТЕ, което увеличава 3-4 пъти риска за нова. Втори по важност фактор са тромбофилиите, които са причина за 20-50% от ВТЕ през бременността. Честотата на свързаната с бременността ДВТ е около три пъти по-голяма от свързаната с бременността БЕ. Свързаната с бременността ДВТ в 85% от случаите е левостранна, което се дължи на компресия на лявата v. iliaca от дясната а. iliaca и от бременната матка. Изолираната тазова ДВТ е по-честа през бременността. Резултати от проучване показаха, че 11% от регистрирани 53 жени с ДВТ по време на бременността или постпарталния период са имали изолирана тазова венозна тромбоза, в сравнение с 1% от 5451 жени в общата популация. Честотата на ДВТ в постпарталния период (интервалът от раждането до шестата седмица след това) е 3-7 на 10 000 раждания, което представлява 15-35 пъти по-висок риск в сравнение с риска при съответната възрастова група в общата популация. В този шестседмичен период, състоянието на хиперкоагулация се възстановява до нормата, което е доказано с постепенно намаление на маркерите на коагулационно активиране. - ВТЕ засяга около 1/100 000 жени в детеродна възраст - честотата на ВТЕ е до пет пъти по-висока при бременни, в сравнение с не-бременни жени на същата възраст - при бременни на възраст <35 години честотата на ВТЕ е около 1/1000, а при възраст >35 години - 2.4/1000 - наследствена тромбофилия е налице при 30-50% от жените със свързана с бременността ВТЕ - 10-20% от ВТЕ са БЕ, което е и водеща причина за летален изход при ВТЕ - ВТЕ e водеща причина за директна майчина смъртност в развитите страни (около 9% от всички случаи) - повишеният риск за ВТЕ се задържа до шестата седмица след раждането Патофизиология Триадата на Virchow е налице през периода на бременност и раждане. Венозната стаза може да започне още през първия триместър и достига пик през 36 г. с. Тя се дължи на индуцираната от прогестерона венодилатация, тазова венозна компресия от бременната матка и пулсираща компресия на лявата v. iliaca от дясната a. iliaca. Допълнително увреждане на тазовите съдове може да възникне при нормално или оперативно вагинално раждане. През бременността хемостазната система се активира постепенно, което подготвя организма за периода на раждане. Антикоагулантната активност на протеин S е намалена, като в същото време се увеличава резистентността към активирания протеин С. Прокоагулантната активност се повишава чрез увеличени концентрации на фибриноген и фактори V, VIII, IX и X. Това води до повишение на продукцията на тромбин, което се манифестира с увеличена концентрация на комплекси тромбин-антитромбин, разтворим фибрин и протромбинови фрагменти 1 и 2. Повишената активност на инхибитора на плазминогенния активатор тип 1 (PAI1) и 2 (PAI2) и намалената активност на тъканния плазминогенен активатор (tPA) намаляват фибринолизата. Докато механизмите на действие на някои от рисковите фактори е лесно да се свържат с патофизиологията на ВТЕ чрез хиперкоагулация (тромбофилия), венозна стаза (имобилизация) или съдово увреждане (раждане), за други те не са толкова ясни. Затлъстяването е свързано с повишен риск за ВТЕ при бременни и не-бременни жени, но точната зависимост е неясна. Възможно е това да се дължи на повишени концентрации на фибриноген и PAI1, или да е резултат на нарушен липиден и глюкозен метаболизъм, което нарушава коагулационната и хемостазната системи. Пациентките подложени на асистирани репродуктивни технологии са с повишен риск за ДВТ на горните крайници, което е резултат на дренаж на богата на естрадиол асцитна течност в ductus thoracicus и последващо активиране на коагулационната система, намаление на активността на тромбомодулин и антитромботичният капацитет на ендотелин. Рискови фактори Доказани са редица рискови фактори (наследствени или придобити) за ВТЕ, като при 80% от пациентките със заболяването се установява поне един рисков фактор. Счита се, че антепарталният период е нискорисков, а постпарталният - с умерено повишен риск за ВТЕ. 1. Наследствени рискови фактори: - мутация на фактор V Leiden (най-честа) - мутация на протромбиновия ген G20210A - дефицит на антитромбин III - дефицит на протеин С - дефицит на протеин S - хиперхомоцистеинемия - дисфибриногенемия - нарушения или активиране на плазминоген - обременена фамилна анамнеза 2. Придобити рискови фактори: - затлъстяване - индекс на телесна маса (ИТМ) >30 кг/м2 - имобилизация >4 дни - предходни тромботични събития - травма - злокачествени заболявания - терапия с естрогени (включително контрацепция и хормоно заместителна терапия - ХЗТ) - сепсис (включително инфекции на пикочните пътища) - варикозни вени - антифосфолипиден синдром - нефротичен синдром - пароксизмална нощна хемоглобинурия - мозъчносъдов инцидент - polycytaemia vera - сърповидно клетъчна анемия - продължителни (>4 часа) самолетни полети 3. Специфични за бременността, раждането и послеродовия период рискови фактори: - антепартална и постпартална ВТЕ - тромбофилия; предходна ВТЕ; фамилна анамнеза за ВТЕ; повърхностна венозна тромбоза; индекс на телесна маса >25 kg/m2; възраст >35 години; антепартална имобилизация; пре-еклампсия; паритет; пре-еклампсия; коагулопатии - антепартална ВТЕ - венозна стаза; асистирани репродуктивни технологии; тютюнопушене; гестационна възраст <36 г. с. - постпартална ВТЕ - пролонгирано раждане; масивен кръвоизлив (хирургичен или нехирургичен); вагинална инфекция; инфекция след Цезарово сечение; интраутеринна ретардация; пре-еклампсия; пре-еклампсия с интраутеринна ретардация; спешно Цезарово сечение; инструментално раждане Клинична картина Клиничната картина на ДВТ или БЕ при бременни е сходна с тази при не-бременни: - ДВТ - болка и дискомфорт в засегнатия крайник (по-често левия); оток; напрегнатост; повишена температура; увеличена обиколка на засегнатия крайник; левкоцитоза; възможна е и болка в корема. Проблем при тази клинична картина е, че част от симптомите могат да се открият и при нормална бременност. Пациентката може и да е асимптоматична и диагнозата да се постави ретроспективно след епизод на БЕ. - БЕ - диспнея; плеврит; гръдна болка; хемоптиза; сърдечносъдов колапс; тахипнея; повишен югуларен пулс; ЕКГ промени; предходен епизод на ДВТ. При артериален кръвно-газов анализ може да се установи респираторна алкалоза и хипоксемия. Диагноза I. При подозрение за ДВТ трябва да се извърши спешна ултразвукова диагностика. При негативна находка и нисък риск, първоначалното лечение трябва да се преустанови. При негативна находка и висок риск, е уместно изследването да се повтори или да се извърши алтернативна образна диагностика една седмица по-късно, като през този период пациентката се остави на антикоагулантна терапия. При съмнение за тромбоза на v. iliaca (болка в гърба и оток на целия крак), трябва да се извършат магнитно резонансна венография или конвенционална контрастна венография. Трябва да се има предвид, че оток и дискомфорт на долните крайници се срещат често през бременността. Други възможни причини са: целулит, руптура на поплитеална киста (киста на Baker), повърхностен тромбофлебит, руптура на сухожилие или травма. D-димерът е несигурен показател, тъй като през бременността той се повишава в резултат на нормалните физиологични промени и достига високи нива на термин и в ранния постпартален период при повечето здрави жени. Необходимо е да се изследва пълна кръвна картина, коагулационни показатели, урея и креатинин, както и чернодробните функционални тестове, преди започването на антикоагулантна терапия. II. Към момента липсват уеднаквени стандарти за диагностично поведение при суспектна БЕ по време на бременността. Основен проблем при използването на диагностични методи при БЕ е намаляването на броя на фалшиво позитивни и фалшиво негативни резултати. Фалшиво негативните резултати са от особена важност, тъй като нелекуваната ВТЕ е свързана с 30% смъртност. Фалшиво позитивните резултати са свързани с промяна в поведението при раждане, бъдещо предписване на перорални контрацептиви и тромбопрофилактика при последваща бременност. Предписването на антикоагуланти при бременни има някои тежки странични ефекти. Поради високата честота на смъртност свързана с нелекуваната БЕ, при наличието на тромбемболизъм е необходимо незабавното включване на ниско молекулен хепарин (LMWH) или нефракциониран хепарин (UFH). 1. Клинични предиктори на БЕ. По-голямата част от рисковите фактори за БЕ при бременни се различават от тези при небременни жени. Левостранната ДВТ е характерна за бременни жени, а симптомите на ВТЕ са близки до физиологичните промени през бременността (диспнея, тахикардия, отоци по крайниците). Електрокардиограмата (ЕКГ) и кръвно-газовите анализи (КГА) са от ограничено значение при поставянето на диагнозата. Измерването на плазмения D-димер се използва масово при небременни пациенти. При бременни жени концентрацията на D-димер е физиологично повишена, намалява рязко в ранния постпартален период и се нормализира до 4-6 седмица след раждането. Поради това, специфичността на измерването на D-димер по време на бременността и след раждането е ниска. 2. Образна диагностика. Използването на образни диагностични методи при бременни жени трябва да се извърши след внимателно обсъждане, поради възможни тератогенни и онкогенни ефекти на облъчването. Засега липсват данни за минималната доза радиация, при която се повишава тератогенният риск, тъй като липсват клинични изследвания в тази област. Наличният опит при експерименти с животни показва, че за мишките тази доза е 0.05-0.25 Gy, а за бозайниците - 0.25-0.5 Gy. На тази основа се приема, че експозиция от 0.1 Gy през всеки период на бременността е долна граница над която съществува риск за вродени аномалии. При експозиция in utero се счита, че онкогенен ефект може да съществува при всяка доза, която надвишава естествения радиационен фон. Надвишаването на този естествен фон с 0.01 Gy увеличава риска за злокачествено заболяване преди 20-годишна възраст с 0.03-0.04%. За сравнение - рентгенова снимка на гръдния кош, вентилационен-перфузионен скенер и конвенционална пулмонална ангиография, комбинирани с компютърно томографска (CT) пулмонална ангиография водят до експозиция с 0.004 Gy на плода. Смъртността свързана с нелекувана БЕ надвишава значително потенциалните онкогенни и тератогенни рискове от феталната екпозиция на образна диагностика. При всички случаи трябва да се направи опит за намаление на експозиционната доза и броя на изследванията. - вентилационната-перфузионна сцинтиграфия е основа на диагнозата на БЕ при небременни пациенти. Негативната предиктивна стойност на метода е около 96% и с него до голяма степен може да се изключи БЕ. Позитивната предиктивна стойност е около 96%, когато е подкрепена с категорични клинични белези и само 56%, когато симптомите не са категорични. - СТ пулмоналната ангиография, в комбинация с ретгенография на гръден кош, може да е с предимство пред вентилационната-перфузионна сцинтиграфия, тъй като може да се прилага като алтернатива при болни с дихателни проблеми и дава възможност да се изключат някои други диагнози (като дисекация на аортата) Засега липсват клинични изследвания за точността на СТ пулмоналната ангиография при бременни, най-вече поради технически трудности. При този метод експозицията на радиация е сходна или по-малка в сравнение с вентилационната-перфузионна сцинтиграфия, но тя може да варира според модела на апаратурата и приетия протокол за работа. Трябва да се има предвид, че СТ пулмоналната ангиография е свързана със 150 пъти по-високо облъчване на гърдите на майката, в сравнение с вентилационната-перфузионна сцинтиграфия. Количеството радиация на гърдите при CT се оценява на 0.02-0.06 Gy, но може да се намали наполовина при използването на протектори. Резултати от скорошно проучване показаха, че СТ пулмонална ангиография води до доживотен риск за рак на гърдата от 0.7%. Рискът за рак на гърдата при CT пулмонална ангиография при използването на протектори е значително по-нисък. Вероятността за развитие на злокачествено заболяване след СТ пулмонална ангиография е обратно пропорционална на възрастта на пациентката и времето на експозиция. Редица дефекти на изпълването на лумена при СТ пулмоналната ангиография могат да се определят погрешно като БЕ. Резултати от двойно сляпо, рандомизирано проучване, което сравнява СТ пулмоналната ангиография с вентилационно-перфузионната сцинтиграфия, показаха 5% повече пациенти, диагностицирани с БЕ в групата със СТ пулмонална ангиография. Данни от голямо изследване за точността на метода сочат позитивна предиктивна стойност за БЕ в лобарните, сегментарните и субсегментарните кръвоносни съдове - съответно 97, 68 и 25%. Друго проучване показа около 30% фалшиво позитивни резултати при СТ пулмоналната ангиография, в сравнение с конвенционалната пулмонална ангиография, като повечето от тези случаи са били в сегментарни и субсегментарни кръвоносни съдове. Вентилационната-перфузионна сцинтиграфия е предпочитана пред СТ пулмоналната ангиография поради по-малкото количество облъчване на гърдите. СТ пулмоналната ангиография е с предимство при хемодинамично нестабилни пациентки, тъй като може да се извърши по-бързо, позволява да се изключат други животозастрашаващи състояния, които могат да наподобят БЕ (например дисекация на аортата) и излага плода на по-ниска радиация. При пациентки с гранични резултати от вентилацинна-перфузионна сцинтиграфия, трябва да се извърши СТ пулмонална ангиография. Ако на ангиографията се установят интралуминални дефекти в изпълването в сегментарни или по-големи съдове, които са аналогично на тези установени на сцинтиграфията, може да се постави диагнозата БЕ. Ако първо е направена ангиография, която сочи изолиран субсегментарен дефект на изпълване, е необходимо да се извърши вентилационно-перфузионна сцинтиграфия. - чрез ултразвук може да се диагностицира проксимален тромб в 23-52% от случаите на доказана БЕ при небременни пациенти със симптоми на ДВТ. При бременни жени със симптоми на ДВТ и суспектна БЕ, ултразвуковото изследване е препоръчително първо изследване за изключване на ДВТ. Методът е с предимство и защото е неинвазивен и не излага пациентките на радиация. Недостатък на ултразвуковото изследване при бременни жени със суспектна БЕ без симптоми от страна на долните крайници е високият процент фалшиво негативни резултати, което се дължи на забавения кръвоток по време на бременността и по-високата честота на изолирана тазова ДВТ при тази група пациенти. Предимства и недостатъци на образните диагностични средства през бременността: 1. Вентилационна-перфузионна сцинтиграфия: - предимства - ниска радиационна експозиция на гърдите; ниска радиационна експозиция на плода; висока честота на нормални резултати през бременността (около 70%) - недостатъци - интерпретацията на резултатите е тясно свързана с данните от клиничния преглед; не дава алтернативна диагноза; липсват изследвания за точността на метода при бременни жени 2. СТ пулмонална ангиография: - предимства - може да даде алтернативна диагноза; ниска радиационна експозиция на плода; по-разпространен метод; има добро съотношение цена/ефективност - недостатъци - радиационна експозиция на гърдите (може да се намали с протектори); технически ограничения при бременни жени; неясен ефект на йодния контраст върху тиреоидната функция на плода 3. MRI: - предимства - не използва йонизираща радиация - недостратъци - недостатъчна точност; в повечето случаи се използва gadolinium, който преминава през плацентата 4. Ултразвук: - предимства - не използва йонизираща радиация; неинвазивен метод - недостатъци - възможна ниска чувствителност при пациенти с ДВТ Основни принципи на терапията на ВТЕ: - жена с предходна анамнеза за ВТЕ или наследствена тромбофилия трябва да се консултира преди планувана бременност за извършване на оптимална тромбопрофилактика през бременността - всички пациентки на терапия с перорални антикоагуланти, трябва да ги преустановят при диагностициране на бременност и да ги заместят с LMWH преди 7 г. с. в зависимост от риска за ВТЕ - медикаментозната антикоагулация е лечение на избор при остра ВТЕ. При болни с рецидивираща БЕ независимо от адекватната антикоагулация (или ако е налице абсолютна контраиндикация за антикоагулация), е уместно поставянето на временен филтър във v. cava inf. При необходимост се извършва оперативна емболектомия или фрагментация на тромба. - heparin е най-често прилаганият антикоагулант, тъй като не е токсичен за плода (не преминава през плацентата). Основните му недостатъци са необходимост от парентерално приложение и в дългосрочен план - развитие на индуцирана от heparin остеопороза или тромбоцитопения. В постнаталният период може да се приложат антагонисти на Vit. K, но те трябва да се избягват по време на бременността тъй като имат тератогенен ефект и могат да предизвикат абрупцио на плацентата или фетален/неонатален кръвоизлив. - при подозрение за ДВТ или БЕ, трябва да се започне терапия с UFH или LMWH до поставяне на точна диагноза и при липса на сериозни контраиндикации. I. Първоначална терапия: 1. LMWH са средство на избор. Те са по-ефективни от UFH, като са свързани с по-ниска смъртност и по-малко епизоди на кървене, когато се прилагат за първоначална терапия за ДВТ. LMWH са еднакво ефективни с UFH за лечение на БЕ. Дозировката трябва да се съобрази с лекарствената инструкция на производителя, телесното тегло непосредствено преди забременяването и да се прилага разделено на две дози дневно. 2. Интравенозен UFH се използва в острата фаза на ВТЕ и особено при масивна БЕ със сърдечносъдов колапс. Първоначалната натоварваща доза е 5000 IU, последвана шест часа по-късно от продължителна инфузия със скорост 1000-2000 IU/час в зависимост от стойностите на аPTT. 3. Подкожно приложеният UFH има сходна ефективност на интравенозната форма. Прилага се 5000 IU болус, последвано от 15 000-20 000 IU дози на 12 часови интервали. Таргетните стойности на аPTT трябва да се поддържат в рамките на 1.5-2.5 пъти над нормата. Засегнатият крайник трябва да се държи в повдигнато положение с компресионни чорапи за намаляване на отока. II. Терапия през бременността LMWH са средство на избор при терапията на БЕ при бременни и небременни пациенти. Те са поне толкова ефективни и безопасни както UFH за лечението на ДВТ. Дългосрочното им приложение е еднакво ефективно и безопасно както и това на антагонистите на Vit K за превенция на рецидив на ВТЕ при небременни пациенти. Терапията на БЕ може да се раздели на четири фази: остра (през първите 24 часа след диагностицирането); подостра (1-30 ден); краткосрочна (1-6 месеца) и дългосрочна (след шестия месец). 1. Остра фаза (първите 24 часа). Около 10% от небременните пациенти с БЕ умират в периода на острата фаза още преди да е поставена диагнозата. LMWH са първа линия терапия, а UFH се прилага само при тяхната липса. И двата медикамента потенциират антитромбиновата активност, ограничават тромбобразуването и осигуряват време за активиране на фибринолизата. - LMWH са средство на избор за лечение на ВТЕ при бременни жени, поради по-ниския риск за индуцирана от heparin загуба на костна плътност, в сравнение с UFH. Предимства на LMWH са по-продължителния полуживот и по-добрата бионаличност при подобна ефективност и безопасност, и по-нисък риск за индуцирана от heparin тромбоцитопения (HIT). Фармакокинетични проучвания показват, че клирънсът на LMWH се увеличава с напредване на гестационната възраст, което усложнява дългосрочното им приложение при бременни. Според други изследвания, продължителното приложение на LMWH при тази група пациентки може да доведе до кумулативен ефект. Това налага мониториране на ефекта чрез таргетна концентрация на антифактор-Ха от 0.5-1.1 U/ml 3-6 часа след апликацията. Необходимо е седмично проследяване на концентрацията на антифактор-Ха до постигане на терапевтично ниво, а след това - месечно след постигането на адекватна антикоагулация. Проследяването на броя на тромбоцитите трябва да се извършва за изключване на HIT. LMWH не преминават през плацентата и се секретират в ограничени количества в кърмата, което ги прави безопасни при кърмене. Могат да предизвикат някои неблагоприятни странични ефекти като алергични кожни обриви (1.8%), кървене (1.98%) и риск при извършването на епидурална анестезия. - интравенозният UFH се предпочита пред LMWH при лечението на пациенти с бъбречна недостатъчност и когато е наложително бързо антагонизиране на антикоагулацията (спешна оперативна интервенция). Фармакокинетичните свойства на UFH са променени през бременността (намалена бионаличност, увеличен диапазон доза-ефект, несъответствие между концентрацията на медикамента и аРТТ), което налага мониториране на ефекта чрез концентрацията на антифактор-Ха, а не чрез аPTT. - тромболитичните медикаменти се прилагат при лечението на хемодинамично нестабилни пациенти, болни с рефрактерна хипоксемия или десностранна сърдечна дисфункция. Високият риск за масивно кървене (4-14%), както и рискът за специфични усложнения при бременни (спонтанен аборт, абрупцио на плацентата и преждевременно раждане) ограничават приложението им при тази група пациенти. - към момента клиничният опит с fondaparinux при бременни е ограничен, поради което не трябва да се прилага при тази група пациентки. Rivaroxaban преминава през плацентата и не се препоръчва при бременни жени. 2. Подостра фаза (1-30 ден). Повечето небременни пациенти с БЕ се лекуват амбулаторно с LMWH или UFH. Фиксираната доза UFH е еднакво ефективна и безопасна като LMWH при болни с остра БЕ. При небременни пациенти, UFH или LMWH се предписват за период от поне пет дни и се продължават до постигането на терапевтично ниво (според стойностите на INR) на пероралните антикоагуланти за два последователни дни. Пероралните антикоагуланти трябва да се избягват през бременността, тъй като преминават плацентата и могат да предизвикат вродени малформации подобни на chondromalacia punctata (честота 5-10% при експозиция за период от 6-12 седмици), както и фетални и неонатални кръвоизливи. Рискът за кръвоизливи и спонтанен аборт персистира през целия период на бременността, дори ако тази група медикаменти не е прилагана през първия триместър. Пероралните антикоагуланти преминават в майчината кърма, но не променят коагулационния статус на новороденото. Острата ВТЕ при бременни жени трябва да се лекува с пълна доза LMWH за период от един месец. Възможностите са или продължаване с пълна доза LMWH или намаляването й с 25% за периода до раждането и в постпарталния период. Намаляването на дозировката след период от 3-4 седмици е сигурно и безопасно, като намалява риска за кървене и последваща остеопороза, и не налага лабораторно проследяване. Резултати от клинични проучвания показаха, че намалената доза LMWH има подобна или по-добра ефективност от пероралните антикоагуланти в терапевтична доза (INR 2.0-3.0). При липса на LMWH, като алтернатива може да се използва UFH. UFH е свързан с риск за кървене (2%) и HIT (3-5%), което налага проследяване на броя на тромбоцитите всекидневно за период от 5-7 дни. UFH може да се прилага подкожно на 8-12 часа за лечение на ВТЕ в подострата фаза (след 5-10 дни) до постигане на терапевтични стойности на aPTT, достигане на концентрация на heparin от 0.2-0.4 IU/ml или концентрация на антифактор-Ха от 0.35-0.67 IU/ml. Компресионни чорапи, осигуряващи налягане от 30-40 mmHg, могат да намалят риска за постфлебитен синдром при бременни пациентки с ДВТ. 3. Перипартална терапия. При диагностицирането на ВТЕ към термина (след 37 г. с.) е необходимо да се обмисли поставянето на временен филтър във v. cava inf. (IVC) и антагонизиране на антикоагулацията. Антагонизирането на антикоагулацията без наличието на филтър в IVC не се препоръчва през двуседмичния период след диагнозата на ВТЕ, поради висока честота на смъртност от тромбемболизъм. Трябва да се подчертае, че поставянето и отстраняването на IVC филтър през бременността е свързано с някои усложнения. Имплантирането на филтъра над нивото на бъбречните вени е с по-нисък риск. Индукцията на раждането при всички пациентки на терапевтична антикоагулация е свързано с превенция на риска за раждане по време на пълна доза антикоагуланти, намалява риска за кървене и увеличава възможностите за избор на анестезия. Трябва да се има предвид, че дори при планирана индукция, началото и продължителността на раждането могат да варират значително. Продължителността на действие на heparin е предвидима, а ефектите му могат да се антагонизират с protamine, което го прави предпочитан медикамент ако периодът на антикоагулация трябва да е съкратен до минимум. Интравенозната инфузия с heparin може да се спре в периода на активно раждане или ефектите му да се антагонизират при преципитирано раждане. Антагонизирането на LMWH, което се постига по-трудно чрез protamine, може да се счита за ефективно 24 часа след пълна терапевтична доза и 12 часа след профилактична доза. Времето за подновяване на антикоагулантната терапия след раждането зависи от индивидуалните рискове за рецидив на ВТЕ и кървене. При пациентки със скорошна БЕ (с давност 2-4 седмици), интравенозният heparin трябва да се започне след постигането на хемостаза след раждането и да се застъпи с перорален антикоагулант. При болни с по-голяма давност на БЕ (повече от три месеца), антикоагулантната терапия може да се започне 12 часа след раждането. Препоръчителни дози protamine за антагонизиране на действието на UFH и LMWH: а) Интравенозен UFH: - непосредствено след последната дозировка - 1-1.5 mg protamine на 100 IU UFH - 30-60 min след спиране на интравенозна инфузия - 0.5-0.75 mg protamine на 100 IU UFH - >2 часа след спирането на инфузията - 0.25-0.75 mg protamine на 100 IU UFH б) Пoдкожен UFH: - 1-1.5 mg protamine на 100 IU UFH - 25-50 mg protamine бавно интравенозно, последвано от продължителна инфузия на останалата доза за период от 8-16 часа в) Enoxaparin: - 1 mg protamine за всеки 1 mg enoxaparin - допълнително 0.5 mg protamine на всеки 1 mg enoxaprin ако концентрацията на антифактор-Ха е >0.2 IU/ml след първата доза г) Daltreparin или tinzaparin: - 1 mg protamine на 100 IU антифактор-Ха - допълнително 0.5 mg на 100 IU антифактор-Ха, ако концентрацията на антифактор-Ха е >0.2 IU/ml 2-4 часа след първоначалната доза 4. Постпартална и дългосрочна терапия. Състоянието на хиперкоагулация персистира няколко седмици след раждането. Макар че повечето епизоди на ВТЕ са в антенаталния период, ранният постпартален период също е рисков за тромботични усложнения. Антикоагулантната терапия трябва да се продължи за поне шест седмици след раждането. Засега липсват проучвания относно оптималната продължителност на лечението на свързаната с бременността ВТЕ. След този период, необходимостта от терапия се определя от наличието на допълнителни рискови фактори. При непровокирана рекурентна ВТЕ, свързана с антифосфолипидни антитела ВТЕ или множествена тромбофилия, антикоагулантното лечение може да се продължи за много дълъг период. Пациентки, които са с интермедиерен риск за ВТЕ, са индицирани за фармакологична тромбопрофилактика. Според RCOG (британският Royal College of Obstetricians and Gynaecologists), оптималната продължителност е минимум седем дни - време, което покрива най-рисковия период за постпартална ВТЕ. При високорискови родилки се препоръчва продължителността на антитромботичната профилактика да е шест седмици. Резултати от голямо норвежко проучване показаха, че 96% от случаите на ВТЕ се развиват до шестата седмица след раждането, от които 9% - през 5-ата и 6-ата седмица. По-продължителна антикоагулация (>6 седмици) трябва да се обмисли при бременни жени с ВТЕ, която не е свързана с допълнително увеличение на рисковите фактори. Профилактичното приложение на LWMH трябва да започне поне четири часа след раждането или Цезаровото сечение. При използването на високи дози е препоръчително тромбопрофилактиката да започне след 24 час, поради риск за постпартален кръвоизлив, интра-абдоминално кървене или образуването на хематом. UFH и LMWH са свързани с 2% риск за образуване на следоперативен хематом. В някои случаи може да се предпочете UFH пред LMWH, поради възможността за бързо антагонизиране на ефектите му с protamine. Терапия на изолираната субсегментарна БЕ Липсата на данни за клиничен изход при бременни и небременни жени с изолирана субсегментарна БЕ след спиране на антикоагулацията, прави трудно лечението на тази група болни. Диагностичното и терапевтичното поведение при изолирана субсегментарна БЕ е противоречиво, макар че някои клиницисти препоръчват терапия с антикоагуланти, независимо от резултатите от вентилационно-перфузионната сцинтиграфия. Преустановяване на терапията При не-бременни пациенти, антитромботичната терапия трябва да се преустанови след шестия месец. Тъй като постпарталния период се характеризира с флуктуация на коагулационните фактори, текущото поведение е терапията да се продължи за 6-12 седмици постпартално или до третия месец. След това е необходимо преценка на риска за ВТЕ и преосмисляне на лечението. Усложнения 1. Пост-тромботичен синдром. До 60% от пациентите с ДВТ развиват пост-тромботичен синдром до 12-ия месец след острия инцидент. Това се дължи на увреждане на лумена на венозните съдови в присъствието на тромб. В последствие се развиват болка, оток, сърбеж, дерматит, хиперпигментация на засегнатия участък, а в тежки случаи - улцерация и целулит. 2. Остеопоротични фрактури - продължителното приложение на LMWH през бременността може да доведе до остеопоротични фрактури. Антитромботична профилактика Тромбопрофилактика през бременността и постпарталния период се извършва след внимателна преценка на риска. Указанията за превенция на ВТЕ при бременни са базирани на резултати от клинични изследвания при небременни индивиди, поради липса на големи проучвания при тази група пациенти. Ранното раздвижване и прилагането на компресионни чорапи са с ограничен ефект и са от полза при нискорискови пациентки. Честотата на значима кръвозагуба при прилагането на фармакологична профилактика се оценява на 0.4% (в антепарталния период) и 1.5% (в постпарталния период). Тъй като тази честота е сходна с честотата на ВТЕ, за прилагането на антикоагулантна профилактика е необходимо рискът за ВТЕ да е по-висок от рискът за значимо кървене. При пациентки с предходна ВТЕ, рискът за рецидив варира от 1.4 до 11.1%. При проспективно проследяване на 125 жени, от които 95 с една предходна ВТЕ свързана с временен нискорисков фактор (включително бременност и прием на орални контрацептиви) и липса на тромбофилия, не са установени случаи на рецидив на ВТЕ. От друга страна, резултати от изследване сочат, че от 51 пациентки с тромбофилия или предходна ВТЕ, три (5.9%) са имали антепартален рецидив на ВТЕ. Ретроспективно проучване при 155 бременни установи, че честотата на рецидив на ВТЕ при пациентки с предходна ВТЕ, свързана с бременност или с прием на орални контрацептиви, е била сходна с тази при жени с непровокирана ВТЕ. I. Стандарти на American College of Chest Physicians (ACCP) (2012) за тромбопрофилактика през бременността и раждането. 1. Период на бременността: - за превенция и терапия на венозната тромбоемболия (ВТЕ) при бременни жени се препоръчва ниско молекулен heparin (LMWH) пред нефракциониран heparin (UFH) - при жени на антикоагулантна терапия за ВТЕ, които забременяват, се препоръчва LMWH пред антагонисти на витамин К (VKA) през бременността - при жени на продължителна терапия с VKA, които се опитват да забременеят, се препоръчват чести тестове за бременност. При диагностицирана бременност, се преминава от VKA към LMWH - при бременни жени, приложението на fondaparinux и парентерални директни инхибитори на тромбина трябва да се огранични до пациентки с тежки алергични реакции към heparin, които не могат да получават danaparoid - при бременни жени не се препоръчва използването на перорални директни инхибитори на тромбина (dabigatran) и инхибитори на фактор Ха (rivaroxaban, apixaban) 2. Период на лактацията: - жени на терапия с warfarin, acenocoumarol, UFH, LMWH, danaparoid или r-hirudin, които желаят да кърмят, могат да продължат приема на посочените медикаменти - при жени, които кърмят, не се препоръчва терапия с fondaparinux, перорални директни инхибитори на тромбина (dabigatran) и инхибитори на фактор Ха (rivaroxaban, apixaban) - при жени, които кърмят и са на терапия с ниски дози acetylsalicylic acid (ASA) за съдови индикации, се препоръчва продължаването на лечението с медикамента 3. Асистирани репродуктивни технологии (ART): - при жени, подложени на ART, не се препоръчва рутинна тромбопрофилактика - при жени, подложени на ART, които развиват тежък овариален хиперстимулационен синдром, се препоръчва тромбопрофилактика с LMWH за период до три месеца, след отзвучаване на симптоматиката 4. Цезарово сечение: - при жени с Цезарово сечение без рискови фактори за ВТЕ, не се препоръчва рутинна тромбопрофилактика - при жени с повишен риск за ВТЕ след Цезарово сечение, поради наличието на един значим или поне два малко значими рискови фактори, се препоръчва фармакологична (профилактични дози LMWH) или механична тромбопрофилактика (еластични чорапи или интермитентна пневматична компресия - IPC), при тези които имат противопоказания за антикоагулация - при жени, подложени на Цезарово сечение, които са с много висок риск за ВТЕ и имат множество допълнителни рискови фактори за ВТЕ, които персистират и в пуерпериума, се препоръчва профилактична доза LMWH, комбиниран с еластични чорапи или IPC - за високорискови пациентки, при които значителните рискови фактори персистират след раждането, се препоръчва продължителна тромбопрофилактика (до шест месеца след раждането) 5. Доказана остра ВТЕ през бременността: - препоръчва се коригирана доза подкожен LMWH, пред коригирана доза UFH - антенатално при остра ВТЕ се препоръчва LMWH, пред VKA - при бременни с остра ВТЕ, се препоръчва антикоагулантната терапия да продължи поне шест седмици след раждането (минимална продължителност на терапията - три месеца) - за бременни на терапия с коригирана доза LMWH, при които се планува раждане, се препоръчва спирането на LMWH поне 24 часа преди индукцията на раждането или Цезарово сечение 6. Превенция на рецидив на ВТЕ: о при всички жени с предходна ВТЕ, се препоръчва постпартална профилактика за период от шест седмици с профилактична или интермедиерна доза LMWH, или VKA с прицелно INR 2.0-3.0 - при бременни жени с нисък риск за рецидив на ВТЕ (единичен епизод на ВТЕ, свързан с преходен рисков фактор, който не се дължи на бременността или на прием на естрогени), се препоръчва активно антепартално наблюдение - при бременни жени с умерен и висок риск за рецидив на ВТЕ (единичен непровокиран ВТЕ, свързан с бременността или прием на естрогени ВТЕ, или множествени непровокирани ВТЕ без дългосрочна антикоагулация), се препоръчва антенатална профилактка с профилактична или интермедиерна доза LMWH - при бременни на дългосрочна терапия с VKA, се препоръчва коригиран с дозата LMWH или 75% от терапевтичната доза LMWH за целия период на бременността, последвано от възстановяване на дългосрочния прием на антикоагуланти постпартално 7. Превенция на ВТЕ при бременни с тромбофилия без предходна ВТЕ: - при бременни жени без данни за ВТЕ, които са хомозиготни за фактор V Leiden или протромбин 20210А мутация и имат фамилна анамнеза за ВТЕ, се препоръчва антепартална профилактика с профилактична или интермедиерна доза LMWH, и постпартална профилактика за период от шест седмици с профилактична или интермедиерна доза LMWH, или VKA с прицелни стойности на INR 2.0-3.0 - при бременни с останалите форми на тромбофилия без предходна ВТЕ, които имат фамилна анамнеза за ВТЕ, се препоръчва активно антенатално проследяване и постпартална профилактика с профилактична или интермедиерна доза LMWH, а при жени без данни за дефицит на протеин С или S - терапия с VKA с прицелни стойности на INR 2.0-3.0 - при бременни жени без предходна ВТЕ, които са хомозиготни за фактор V Leiden или протромбин 20210А мутация и които нямат фамилна анамнеза за ВТЕ, се препоръчва стриктно антепартално проследяване и постпартална профилактика за период от шест седмици с профилактична или интермедиерна доза LMWH или VKA с прицелни стойности на INR 2.0-3.0 - при бременни жени с всички други форми на тромбофилия и без предходна ВТЕ, които нямат фамилна анамнеза за ВТЕ, се препоръчва стриктно антенатално и постпартално проследяване, пред фармакологична профилактика 8. Превенция на усложненията на бременността при жени с тромбофилия: - при жени с рецидивиращи спонтанни аборти (>3 преди 10 г.с.), се препоръчва скрининг за антифосфолипидни тела (APLA) - при жени с предходни усложнения на бременността не се препоръчва скрининг за наследствена тромбофилия - при жени с доказан клинично и лабораторно APLA синдром, се препоръчва антепарталното приложение на профилактични или интермедиерни дози UFH или профилактични дози LMWH, комбинирани с ниски дози ASA (75-100 mg дневно) 9. Превенция на рецидив на пре-еклампсия или спонтанен аборт при жени без данни за тромбофилия: - при жени с риск за пре-еклампсия се препоръчват ниски дози ASA (75-100 mg дневно), започнати от втория триместър - при жени с два или повече спонтанни аборта, но без данни за APLA или тромбофилия, не се препоръчва рутинна тромбопрофилактика 10. Превенция на тромбемболизма при бременни с механични клапни протези. При бременни с механични клапни протези се препоръчват един от следните антикоагулантни режима: - коригирана (пикови анти-Xa LMWH нива на четвъртия час след подкожна апликация) доза LMWH два пъти дневно през бременността - коригирана доза UFH през бременността, подкожно на всеки 12 часа за постигане на aPTT два пъти над горната граница на нормата или пикови анти-Ха хепаринови нива 0.35-0.70 U/ml - UFH или LMWH (както е посочено по-горе) до 13 г. с., със замяна на VKA до към края на бременността, когато отново се включва UFH или LMWH - при жени с много висок риск за тромбоемболизъм, при които има съмнение за ефикасността и безопасността на UFH или LMWH, се предлага VKA със замяна с UFH или LMWH (както е посочено по-горе) към края на бременността - при бременни с клапни протези и висок риск за тромбемболизъм, се препоръчва добавянето на ниски дози ASA (75-100 mg дневно) II. Стандарти на ESC (2011) за превенция и терапия на ВТЕ през бременността и в пуерпериума: - при всички бременни жени е необходимо да се прецени риска за ВТЕ - високорисковите пациентки трябва да получат антенатална профилактика с LMWH, както и постпартална за период от шест седмици. - при бременни с интермедиерен риск, постпарталната профилактика с LMWH трябва да е за поне една седмица или повече, при наличието на >3 рискови фактора - при нискорискови пациентки се препоръчва ранна мобилизация и избягване на дехидратацията - при всички жени е висок риск, преди и след раждането трябва да се поставят компресионни чорапи - при съмнение за ВТЕ по време на бременността, трябва да се измерят D-димери и да се извърши ултразвуково изследване - за лечение на острата ВТЕ през бременността, се препоръчва UFH (при високорискови) и LMWH (при нискорискови пациентки) - при интермедиерен риск трябва да се обмисли антенатална профилактика с LMWH - при бременни жени не трябва да се извършва рутинен скрининг за тромбофилия III. Стандарти на  American College of Obstetricians and Gynecologists - ACOG (2011) за тромбопрофилактика при бременни: 1. Антепартална тромбопрофилактика: - производните на heparin са предпочитани антикоагуланти през бременността - warfarin е потенциално тератогенен през първия триместър, поради което трябва да се замени с LMWH или UFH. Warfarin се прилага при бременни с механични клапни протези, поради високия тромботичен риск. Терапията на тези пациентки трябва да се решава от мултидисциплинарен екип. - пациентки с данни за предходни тромбози, които не са изследвани подробно за причините, трябва да се тестват за антифосфолипидни антитела и за наследствени тромбофилии - терапевтична антикоагулация се препоръчва при всички жени с остра ВТЕ по време на текущата бременност или при висок риск за ВТЕ (включително механични клапни протези) - при наличие на терапевтична или профилактична антикоагулация, и настъпване на преждевременно раждане, е необходимо пациентката да премине от LMWH на UFH поради по-краткия му полуживот. - при значими антенатални рискови фактори за ВТЕ, непровокирана ВТЕ и/или тромбофилия и/или провокирана от хормонална терапия ВТЕ - профилактика с LMWH, или при липса на LMWH - UFH (през първи триместър 5000 IU; втори триместър - 7500 IU; трети триместър - 10 000 IU) два пъти дневно, до шестата седмица постнатално - всички бременни с идиопатична или свързана с естрогенна терапия ВТЕ, с обременена фамилна анамнеза, тромбофилия или други рискови фактори, трябва да получат антенатално тромбопрофилактика с LMWH - бременни с рекурентна ВТЕ, които най-вероятно са на терапия с перорални антикоагуланти, трябва да преминат на LMWH веднага след потвърждаване на бременността (в идеалния вариант преди 6-ата г. с.) - спинална или епидурална анестезия може да се извърши 10-12 часа след последната профилактична доза или 24 часа след последната терапевтична доза LMWH - независимо от степента на риска за ВТЕ, през цялата бременност трябва да се избягват епизоди на дехидратация и имобилизация 2. Интрапартална тромбопрофилактика: Бременни на терапия с LMWH трябва да се съветват при развитие на вагинално кървене или поява на контракции, да преустановят прилагането на LMWH. Състоянието им трябва да бъде преценено в болнични условия, където терапията следва да се преосмисли. 3. Постпартална тромбопрофилактика: - предходна ВТЕ или тромбофилия или ИТМ >25 kg/m2 и антепартална имобилизация - LMWH или UFH 5000 IU три пъти дневно (при липса на LMWH) за период от седем дни след раждането - множествени постпартални рискови фактори за ВТЕ - LMWH или UFH 5000 IU два пъти дневно (при липса на LMWH) - всички бременни с предходна ВТЕ трябва да получават постпартална тромбопрофилактика - на всички бременни със спешно Цезарово сечение трябва да се предпише тромбопрофилактика с LMWH за период от седем дни след раждането; същото се отнася и за пациентки с планово Цезарово сечение и поне един рисков фактор - за намаляване на риска за постпартална кръвозагуба, антикоагулантната терапия трябва да се поднови не по-рано от 4-6 часа след вагинално раждане и 6-12 часа след Цезарово сечение - при жени с планувано подновяване на антикоагулацията след раждането, е необходимо да се поддържат пневматични компресионни „чорапи” до момента на раздвижване и подновяването на антикоагулацията - warfarin, LMWH и UFH са съвместими с кърменето, тъй като не кумулират в майчиното мляко и не водят до антикоагулация на новороденото Профилактичните дози на LMWH са различни за отделните медикаменти, като дозировката трябва да се увеличи успоредно с напредването на бременността до постигане на профилактична концентрация на антифактор-Ха (обикновено се налага удвояване на дозировката след 20 г. с.). Вродените или придобити състояния на тромбофилия са с различна степен на тромботичен риск, който е най-висок при наследствен дефицит на антитромбин тип 1 (около 50%) и най-нисък при дефицит на фактор V Leiden (0% при две кохорти). Тромбопрофилактика трябва да се обмисля и при пациентки с рискови фактори като ИТМ >25 kg/m2 и имобилизация за >1 седмица, където риска за ВТЕ е много висок. Все още няма проучвания, които да определят дали при жени, подложени на Цезарово сечение, трябва да се прилага рутинна тромбопрофилактика. Заключение Диагнозата на ВТЕ е трудна, поради сходност на симптомите с нормалните физиологични промени през бременността и ограничените данни от клинични проучвания при тази група пациентки. Специфични проблемни области са: определяне на клинични критерии за оценка на риска за ВТЕ; откриване на нови биомаркери на активирано тромбобразуване и включването им в алгоритмите за оценка на тромботичния риск; сравняване на различни диагностични методи за определяне на оптималния образен метод; внимателна оценка на фармакокинетиката, ефективността и безопасността на антитромботичните медикаменти прилагани за превенция и лечение на ВТЕ през бременността. Клиничен случай 1 21-годишна родилка на 23-я ден след първо раждане постъпва с оплакване от оток и болка в левия крак. Физикалният преглед и изследването с цветен Доплер установяват ДВТ на лявата илео-фемурална и поплитеални вени. На пациентката са предписани LWMH (fraxiparin 0.4 ml два пъти дневно) за пет дни и warfarin 10 mg дневно, като стойностите на PT са поддържани >2 пъти над горната граница на нормата. За период от три седмици е настъпило обратимо развитие на съсирека, а пероралната антикоагулация е продължена за още три седмици. Пет месеца след раждането, жената забременява отново. Тя отказва аборт по медицински показания и запазва бременността. След като е предупредена за риска за рецидив на ДВТ, е взето решение за периодичното й проследяването, както и за тромбопрофилактика в постпарталния период. Клиничен случай 2 27-годишна жена с четвърта по ред бременност постъпва в 26 г. с. с оплакване от болка и оток на десния крак. При преглед с цветен Доплер се установява частична обструкция на дясната v. iliaca с нормален кръвоток в дясната фемурална и поплитеална артерии; кръвотокът в ляво е бил нормален. При пациентката веднага е приложена натоварваща доза UFH 5000 IU интравенозно, последвана от продължителна инфузия от 750 IU на час за период от пет дни. След това е преминала на LMWH (fraxiparin 0.4 ml веднъж дневно) до момента на раждане. На 15-я ден от началото на терапията с контролно изследване с цветен Доплер е установено пълно обратно развитие на тромба. В постпарталният период е извършена тромбопрофилактика с перорален антикоагулант за период от шест седмици. Тест. Белодробна емболия през бременността 1. По отношение на ДВТ през бременността кое е вярно или грешно: а. При ДВТ на долните крайници, около 90% са от лявата страна b. Честотата на ДВТ през бременността е около 2% c. Клиничните симптоми не са достатъчни за поставяне на диагнозата d. Warfarin се прилага често при ДВТ преди раждане e. Оценката на риска за ДВТ трябва да започне непосредствено след раждането 2. По отношение на БЕ през бременността кое е вярно или грешно: a. Рентгеновото облъчване при V/Q скениране или CTPA е под безопасните за плода нива b. Клиничната симптоматика е достатъчна за поставяне на диагнозата c. CTPA може да изложи гърдите на бременната на значително облъчване d. Свързаните с бременността промени в сърдечния дебит увеличава честотата на грешна диагноза с CTPА 3. Кои от следните твърдения са верни или грешни? a. Профилактичните дози LMWH не трябва да се спират преди извършването на регионална анестезия b. Продължителното приложение на UFH е свързано със значително намаление на костната плътност c. ВТЕ e една от водещите причини за майчина смъртност в развитите страни d. Затлъстяването е значителен рисков фактор за ВТЕ при бременни Отговори: 1. а. вярно b. грешно - честотата е около 2/1000 или 0.2% c. грешно - клиничните симптоми са недостатъчни, поради което е наложително извършването на образна диагностика d. грешно - warfarin е свързан с ембриопатия, висока честота на вродени аномалии, мъртво раждане, фетален и майчин кръвоизлив е. грешно - оценката на риска трябва да се извърши в ранния антенатален период и периодично да се преоценява 2. а. вярно b. грешно - клиничните симптоми са недостатъчни, поради което е наложително извършването на образна диагностика c. вярно d. вярно 3. а. грешно - извършването на регионална анестезия по време на пиков ефект на LMWH е свързано с висок риск за невроаксиален хематом b. вярно c. вярно d. вярно