Коагулопатии



29/07/2015
Физиологичните промени през бременността засягат коагулационната и фибринолитичната системи. Много от коагулационните фактори се повишават, а антикоагулационните намаляват, което предизвиква състояние на повишена коагулация и намалена фибринолиза. Тези промени могат да повлияят както на начина на раждане, така и на избора на вида анестезия. Класификация на коагулопатиите в акушерството I. Нарушения на коагулационните фактори: 1. Наследствени коагулопатии: - болест на von Willebrand - хемофилия А и В 2. Наследствени тромбофилии: - дефицит на антитромбин - дефицит на протеин С - дефицит на протеин S - мутация на фактор V Leiden - хиперхомоцистеинемия - вариация на протромбин G20210A 3. Придобити коагулопатии: - индуцирана от бременността хипертония - abruptio placentae - амниотична емболия - чернодробни заболявания - приложение на антикоагуланти - придобита хемофилия A II. Нарушения в тромбоцитите: 1. Количествени нарушения (тромбоцитопении): - гестационна тромбоцитопения - идиопатична/имунологична тромбоцитопенична пурпура - HELLP синдром (Hemolysis, ELevated liver enzymes, Low Platelet count) - дисеминирана интравазална коагулопатия (DIC) 2. Качествени нарушения (тромбоцитопатии) Наследствени коагулопатии 1. Болест на von Willebrand (vWD). Заболяването представлява автозомна доминантна наследствена коагулопатия, дължаща се на нарушения на фактора на von Willebrand (vWF), който е част от комплекса на фактор VIII. Заболяването се среща при 0.1-1% от общата популация. vWF повлиява коагулацията по два механизма: - комбинира се с фактор VIII за образуването на прокоагулантен фактор VIIIc - улеснява свързването на тромбоцитите с увредения ендотел Форми на заболяването: - тип 1 (60-80%) - частичен дефицит на vWF, който е свързан с леко до умерено кървене - тип 2 (20-30%): - тип 2а - наличие на качествен дефект на vWF - тип 2b - качествен дефект на vWF с увеличено свързване на тромбоцити, което води до лека тромбоцитопения - тип 3 - пълно отсъствие на vWF, което е свързано с намалени нива на фактор VIII и тежко кървене Пациентите с vWD имат удължено време на кървене и нормален брой тромбоцити, с изключение на тип 2b на заболяването. През бременността, vWF се увеличава 3-4 пъти, което води до подобряване на заболяването, тъй като стойностите на vWF се повишават до нормалните нива. Това не се отнася за жени с тип 2 и тип 3 на заболяването. За повишаване на нивата на vWF се прилага desmopressin (DDAVP) и концентрат на vWF. При стойности на vWF >0.4 IU/ml вагиналното раждане се счита за безопасно, а при необходимост от оперативно родоразрешение, стойностите на vWF трябва да са >0.5 IU/ml. При стойности <0.5 IU/ml е необходимо провеждането на терапия със съответния лекарствен продукт за поддържане на нива >0.5 IU/ml през бременността и до седмия ден след раждането. Трябва да се има предвид, че след раждането, нивата на vWF намаляват значително до стойностите преди забременяването, като това може да е причина за късен постпартален кръвоизлив. Терапия: - антифибринолитици (tranexamic acid). Ефективни са при мукозно кървене (най-честата форма на кървене) от устата, носа (епистаксис) или менорагия. Може да се прилага самостоятелно или като допълваща терапия към DDAVP/факторен концентрат. Дозировката на tranexamic acid е 25 mg/kg (максимум 1.5 g на прием) перорално три пъти дневно за 5-7 дни. - DDAVP (desmopressin). Пациентите с леки и умерени форми на тип 1 на заболяването могат да се лекуват с DDAVP, когато има доказан положителен отговор към медикамента. DDAVP може да е ефективен и в някои случаи на тип 2 на заболяването, но никога няма ефект при тип 3. Прилага се в дозировка 0.3 mcg/kg (максимум 20 mcg) като кратка интравенозна инфузия (около 30 min). - vWF/FVIII плазмен концентрат. Представлява извлечен от човешка плазма кръвен продукт, който се използва при трите форми на заболяването. Трябва да се има предвид, че рекомбинантните продукти на FVIII не съдържат vWF. Преди извършването на регионална анестезия е необходимо да се установи броя на тромбоцитите и нивата на фактор VIII и vWF. Регионалната анестезия е безопасна при тип 1 на заболяването, тъй като нивото на коагулационните фактори се повишава до нормата. Епидуралният катетър трябва да се отстрани непосредствено след раждането, поради повишен риск за епидурален хематом в резултат на намаление на коагулационните фактори постпартално. Централни невроаксиални блокове не се препоръчват при бременни с тип 2 и тип 3 на заболяването. 2. Хемофилия тип А и тип В са свързани с Х-хромозомата наследствени заболявания, които водят до намаление на фактор VIII и фактор IX съответно. Жените обикновено са носители на заболяването, тъй като имат само една засегната Х хромозома и нивата на активност на съответния фактор се очаква да са около 50% от нормалното. Жените с ниски нива на фактор VIII или фактор IX могат да имат същия риск за хеморагии, както и засегнатите мъже. Хемофилията удължава активираното протромбирано време (аPTT). Класификация на хемофилия А и В: - лека хемофилия - ниво на съответния фактор >5% - умерено тежка хемофилия - нива на съответния фактор 1-5% - тежка хемофилия - ниво на съответния фактор <1% Терапията на хемофилия А е с концентрати на фактор VIII, криопреципитат и интраназално (или интравенозно) приложение на DDAVP. Терапията на хемофилия В е с концентрати на прясно замразена плазма (FFP). DDAVP повишава нивата на фактори VIII и vWF чрез активиране на V2 рецепторите. Съществува теоретичен риск за възникване на маточни контракции и възможно увреждане на плода при приложението на медикамента, които обаче не са противопоказания за използването му при бременни. Трябва да се има предвид, че нивата на фактор IX не се повишават при терапия с DDAVP. Лечението на бременни с хемофилия в антенаталния период трябва да се извърши в тясна колаборация с хематолог. Препоръчва се нивата на съответните фактори да се изследват при началното регистриране в женската консултация, през 28 и 34 г. с. Нивата на фактори VIII и vWF се увеличават по време на бременността, като стойностите на фактор VIII могат да се удвоят. Нивата на фактор IX не се променят. Повишаването на нивата на факторите не е значително до втори триместър и инвазивни процедури през първия триместър могат да са съпроводени с голяма кръвозагуба. Нивата на коагулационните фактори трябва да се поддържа >50% от нормалните стойности. Приложението на регионална анестезия е противоречиво и трябва да се обсъди след изследване на пълния коагулационен профил и нивата на фактор VIII и IX. Наследствени тромбофилии Наследствените тромбофилии са свързани с повишен риск за ВТЕ и някои усложнения на бременността. Към момента обаче липсва достатъчно доказателствено базирана информация за изработването на стандарти за скрининг и лечение на тези състояния. При жени с наследствен дефицит на антитромбин, фактор С или S, рискът за тромбоемболизъм е увеличен осем пъти по време на бременност, а при жени с фактор V Leiden е 1:400-500. 1. Дефицит на антитромбин III. Антитромбин III инхибира активираните коагулационни фактори II и V. Пациентите с подобен дефицит не само имат повишен тромботичен риск, но са и резистентни към терапия с heparin. Диагнозата се поставя чрез установяване на ниски нива на антитромбин III. Терапията е прием на перорални антикоагуланти, а за бърза корекция на дефицита се прилага концентрат на антитромбин III. 2. Дефицит на протеин С. Протеин С е зависим от витамин К антикоагулант. Той инхибира активирания коагулационен фактор V и VII, и стимулира фибринолизата. Пациентките с дефицит на протеин С се лекуват с профилактични дози антикоагуланти. 3. Мутацията на фактор V Leiden е най-честата причина за хиперкоагулация, която се среща при 5% от общата популация. Тази мутация води до формиране на фактор V, който - когато е активиран до фактор Va - е резистентен за разграждане от активирания протеин С. Налице е увеличена прокоагулаторна активност и повишен риск за тромбоемболизъм. Указанията на ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) от 2011 препоръчват: - жени с доказана тромбофилия, които кърмят, в постпарталния период могат да получат терапия с warfarin, LMWH или UFH - при рецидивиращи спонтанни аборти или абрупцио на плацентата, не се препоръчва тестване за тромбофилия, тъй като не е доказано, че приложението на антикоагуланти намалява честотата на тези усложнения - за жени с предходна интраутеринна ретардация на плода или прееклампсия не се препоръчва скрининг или лечение на тромбофилия - скрининг за нива на homocysteine или за мутация на methylenetetrahydrofolate редуктаза (MTHFR) не се препоръчва, тъй като мутацията на MTHFR не е свързана с неблагоприятен изход от бременността - скринингът за наследствена тромбофилия трябва да включва: изследване на мутация на фактор V Leiden; мутация G20210A на протромбина; дефицит на антитромбин, протеин С и протеин S - при всички пациентки с наследствена тромбофилия трябва да се извърши индивидуализирана оценка на тромботичния риск 4. Терапията на наследствените тромбофилии: - при нискорискова тромбофилия без предходна ВТЕ, антепартално се препоръчва проследяване без антикоагулация, или антитромботична профилактика с LMWH (или UFH). Нискорисковите тромбофилии включват: хетерозиготност на фактор V Leiden; хетерозиготност на мутацията на протромбин G20210A; дефицит на протеин С или протеин S. В постпарталният период се извършва проследяване без антикоагулация или антикоагулантна терапия при наличие на допълнителни рискови фактори. - при нискорискова тромбофилия и еднократен предходен епизод на ВТЕ при жени, които не получават продължителна антикоагулантна терапия, антепартално се включва профилактична или интермедиерна доза LMWH (или UFH), или наблюдение без антикоагулация. Постпартално се прилага антикоагулантна терапия или интермедиерни дози LMWH (или UFH). - при високорискова тромбофилия без предходна ВТЕ, бременните трябва да получават антепартално профилактични дози LMWH (или UFH), а постпартално - антикоагулантна терапия. Високорисковите тромбофилии включват: дефицит на антитромбин; двойна хетерозиготна мутация на протромбин G20210A и фактор V Leiden; хомозиготност на фактор V Leiden; хомозиготна мутация на протромбин G20210A. - при високорискова тромбофилия с единичен предходен епизод на ВТЕ при жени, които не получават продължителна антикоагулантна терапия, антепартално трябва да се приложи профилактична или интермедиерна доза LMWH или UFH. В постпарталният период, тези пациентки трябва да получат антикоагулантна терапия, или интермедиерни дози LMWH или UFH за период от шест седмици. - жени без данни за тромбофилия, но с предходен епизод на ВТЕ, свързан с единичен преходен рисков фактор, който вече не е налице (с изключение на бременност или друг свързан с естрогените рисков фактор), подлежат антепартално на наблюдение без антикоагулация, а постпартално - на антикоагулантна терапия. - жени без тромбофилия с предходен единичен епизод на ВТЕ, свързан с бременност или естроген-зависим преходен рисков фактор, антепартално трябва да получат профилактични дози LMWH (или UFH), а постпартално - антикоагулантна терапия - при жени без тромбофилия с единичен предходен епизод на идиопатична ВТЕ без свързан рисков фактор, които не получават продължителна антикоагулантна терапия, се препоръчва антепартална профилактика с LMWH (или UFH), a постпартално - антикоагулантна терапия. - при жени с два или повече епизода на ВТЕ (независимо дали имат тромбофилия), които не получават продължителна антикоагулантна теапия, се препоръчва антепартална профилактична или терапевтична доза LMWH, a постпартално - антикоагулантна терапия. При наличието на продължителна антикоагулантна терапия, пациентките трябва да получат антепартално терапевтични дози LMWH (или UFH), а в постпарталния период трябва да се поднови продължителната антикоагулантна терапия. 5. Наследствени тромбофилии и плацентарни съдови усложнения: - загуба на плода - макар и в малък процент се счита, че генетичната тромбофилия удвоява риска за загуба на плода. - интраутеринна рестрикция на растежа - към момента няма установена специфична връзка между наследствените тромбофилии и интраутеринната рестрикция на растежа, но се смята, че хроничното абрупцио на плацентата и екстензивните инфаркти на плацентата са по-чести при тази група пациентки. - HELLP-синдром - някои форми на тромбофилия са свързани с HELLP-синдром (хемолиза, повишени чернодробни ензими, тромбоцитопения). Придобити коагулопатии Придобитите коагулопатии са в резултат на неконтролирано активиране на коагулационната система, което предизвиква DIC синдром. Веднъж тригерирана, неконтролираната активация на прокоагулантите води до генерализирана интравазална коагулопатия. Коагулационните фактори се изчерпват до степен да не могат да осигурят нормално кръвосъсирване. 1. Abruptio placentae е най-честата причина за DIC синдром при бременни като кървенето може да е вътрешно (ретроплацентарно) или външно. В около 30% от случаите на амниотична емболия се развива коагулопатия. Терапията се състои в извършването на реанимация за корекция на хиповолемията и родоразрешение за спиране на кървенето. 2. Foetus mortus е рядка причина за DIC. 3. Амниотичната емболия се дължи на преминаване на околоплодни води в майчината циркулация, което може да доведе до внезапна сърдечна смърт. Заболяването се характеризира с внезапно начало, респираторен дистрес, тежка хипотония, артериална хипоксемия и кома. Терапията се състои в кардио-пулмонална ресусцитация, обемно заместване за корекция на хиповолемията и терапия на DIC. 4. Индуцирана от бременността хипертония (PIH). PIH може да предизвика намаление в броя на тромбоцитите, като при около половината от засегнатите тя е <150х109. Това се дължи основно на повишена деструкция в резултат на имунологични реакции. Изследването на хемостазата показва удължено време на кървене и аРТТ, както и повишени нива на фибрин деградационни продукти (FDP). 5. Придобитата хемофилия A (AHA) може да се развие при бременни жени до една година след раждането. Заболяването е много рядко, но е свързано с 20% смъртност. Дължи се на наличието на антитела срещу FVIII, които неутрализират прокоагулаторната му функция и водят до тежко, животозастрашаващо кървене. Тези антитела се образуват при хора без предходна анамнеза за хемофилия А, като около 50% от случаите са идиопатични (липсват данни за други патологични отклонения). Клиничните прояви са спонтанни кръвоизливи в кожата, мускулите или меките тъкани, както и ексцесивно кървене по време на операции. Хемартрозата, която е типична за хемофилия А, е рядка при AHA. Диагнозата на AHA се поставя при наличието на изолирано aPTТ, което не може да се коригира след добавянето на нормална плазма, и намалени нива на FVIII. Терапията включва ерадикация на антителата чрез имуноабсорбция, имуносупресия или индукция на имунен толеранс, и поддържане на ефективна хемостаза по време на епизодите на кървене. Терапията на епизодите на активно кървене включва приложението на рекомбиниран активиран фактор VII (rVIIa, NovoSeven) и концентрат на активиран протромбинов комплекс (aPCC) (при пациенти с висок титър на инхибитори), или антифибринолитици (1-деамино-8-D-аргинин вазопресин - DDAVP) и концентрати на FVIII (при пациенти с нисък титър на инхибитори). При липса на повлияване от стандартната имуносупресия, с много добър ефект (самостоятелно или в комбинация), може да се включи rituximab (анти-CD20 моноклонално антитяло). 6. Чернодробни заболявания. Увреждането на черния дроб през бременността може да е в резултат на: - хепатит - остра мастна некроза при бременни - холестаза - хепатална руптура в резултат на холестаза - HELLP синдром Нарушението на чернодробната функция е свързано и с намален синтез на коагулационни фактори. Терапията е комплексна, като включва прилагане на витамин К и FFP (прясно замразена плазма) за възстановяване на прокоагулационните нива. Аномалии на тромбоцитите 1. Гестационната тромбоцитопения не е патологичен процес. Това е най-честата причина за тромбоцитопения, която засяга 5-8% от бременните. Обикновено броят на тромбоцитите е в долните и малко под долните граници на нормата (около 100х109). В тези случаи, количественото намаление на тромбоцитите е балансирано от повишената тромбоцитна активност. Бременните с гестационна тромбоцитопения не са с повишен риск за кървене. 2. Идиопатична/имунологична тромбоцитопенична пур-пура (ITP) е имунологично нарушение, при което са налице антитромбоцитни антитела. Покритите с антитела тромбоцити се разрушават в ретикуло-ендотелната система, като продукцията на нови тромбоцити не може да компенсира количеството на разрушените, поради което се развива тромбоцитопения. При намаление на броя на тромбоцитите под 50х109 е налице риск за спонтанно кървене от лигавиците. Терапията цели повишаване на нивата на тромбоцитите, което се постига чрез терапия с кортикостероиди и високи дози имуноглобулин. Дефинитивното лечение е спленектомия, тъй като по-голямата част от деструкцията на тромбоцитите се извършва там. За нормално вагинално раждане е необходимо броят на тромбоцитите да е >50х109. Тъй като антитромбоцитните антитела преминават през плацентата, новороденото също може да е с тромбоцитопения. Извършването на Цезарово сечение в състояние на тромбоцитопения е свързано с повишен риск за кървене. Намаление на тромбоцитите <75х109 е противопоказание за спинална/епидурална анестезия. Провеждането на обща анестезия при бременни с тромбоцитопения или коагулопатия трябва да се извърши след консултация с хематолог и осигуряване на необходимите кръвни продукти. Всяка тежка коагулопатия трябва да се коригира предоперативно поради риск за кървене от страна на горните дихателни пътища при интубация. Масивна кръвозагуба и приложение на рекомбинантни фактори на кръвосъсирването Масивното кръвотечение по време на и непосредствено след раждането може да се дължи на редица коагулационни дефекти, като най-често то е резултат на: афибриногенемия; ДИК синдром; хиперфибринолиза; хипофибриногенемия. Клинични състояния, които също водят до масивна перипартална нехирургична хеморагия са: атония и субатония на матката; HELLP синдром; ДИК синдром; аномалии в прикрепването на плацентата; голяма кръвозагуба и отказ от кръвопреливане по религиозни съображения; предозиране на антиагреганти и антикоагуланти; тежки нарушения в хемостазата с друга патогенеза. В тези случаи е уместно приложението (off-label, вън от одобрените показания) на рекомбинантни фактори на кръвосъсирването, като рекомбинантният активиран фактор VII (rFVIIа, NovoSeven). Използването на медикамента в тези случаи е подкрепено както от международни, така и от национални (включително български) консенсуси, и е включено в КП 155 „Интензивно лечение на интра- и постпарталните усложнения, довели до шок, с приложение на рекомбинантни фактори на кръвосъсирването”. 1. Показания за приложение на NovoSeven в акушерството и гинекологията: - животозастрашаваща хеморагия от нехирургичен тип, настъпваща около периода на раждане или при гинекологична операция, съпроводена от нарушение в коагулацията - значителен риск за мултиорганно увреждане в резултат на необходимостта от масивна хемотрансфузия (над обема циркулираща кръв или над осем единици еритроцитен концентрат за 24 часа) за корекция на кръвозагубата или нарушените фактори на кръвосъсирването 2. Противопоказания: - абсолютни: неспасяема пациентка или пациентка, при която спирането на кървенето не подобрява прогнозата; алергия към миши, хамстерови и говежди протеини - относителни: пациентка с анамнеза за тромбемболичен инцидент през последните шест месеца; септично състояние; хипотермията или хипертермията не са противопоказания, но е желателно да бъдат коригирани 3. Необходими изследвания преди провеждане на лечението: - време на кървене и съсирване - активирано парциално тромбопластиново време (аРТТ) - протромбиново време - фибриноген - тромбоцити - pH на артериална кръв 4. NovoSeven се прилага при едновременното наличие на следните пет условия: - подължаващо кръвотечение от матката или оперативното поле с поява на кървене от лигавици, мястото на венепункцията или от шевовете - да няма нелигиран артериален съд - лабораторни данни за нарушение на кръвосъсирването - неуспех от приложението на конвенционални средства според етиологията на кръвотечението: разнообразни средства за поддържане на тонуса на матката; мануален и инструментален кюретаж; маточно-влагалищна тампонада; горна и долна лигатура на маточните съдове; инфузия на биопродукти за корекция на факторите на съсирване (прясно замразена плазма, фибриноген); инфузия на прясна кръв и/или тромбоцитен концентрат - фибриноген > 0.5 g/l; тромбоцити > 50 х 109/l; pH >7.1 Лечението с NovoSeven трябва да започне преди да са настъпили увреждания в резултат на масивно кръвопреливане за да се постигне максимален ефект.