Влияние на различни глюкозо-понижаващи режими върху връзката глюкозен контрол – преживяемост



01/06/2018

Рискът за обща смъртност при пациентите със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) зависи от нивата на гликирания хемоглобин (HbA1c) – съответно ниски, умерени или високи, които се постигат от алтернативни глюкозо-понижаващи режими, водещи до различна степен на риск за хипогликемия (нисък спрямо по-висок), показаха резултатите от обсервационно проучване, проведено във Великобритания и публикувано в списание Diabetes, Obesity and Metabolism (1).

По-ниското ниво на HbА1с (стойности 7%,<8.5%), особено при пациенти, лекувани с глюкозо-понижаващи режими, които водят до повишен риск за хипогликемия.

Високите нива на HbА1с са свързани с намалена преживяемост при пациенти, лекувани с режими с нисък риск за хипогликемия, но подобна връзка не се наблюдава при режимите, свързани с повишен риск за хипогликемия (липса на разлика или леко увеличение на смъртността, оценена чрез Kaplan-Meier криви).

Тези данни потвърждават тезата, че глюкозо-понижаващата терапия при ЗДТ2 трябва да постига подобряване на хипергликемията, но да не причинява хипогликемия, особено в категорията със стриктен гликемичен контрол.

Целта на проведеното проучване е да проследи преживяемостта в зависимост от постиганото ниво на HbА1с с шест алтернативни глюкозо-понижаващи режими, водещи до различна степен на риск за хипогликемия. Използвани са данните от националните регистри UK Clinical Practice Research Datalink и Hospital Episode Statistics на пациенти със ЗДТ2, на които в реалната клинична практика е назначена глюкозо-понижаваща монотерапия или комбинирана терапия, включваща metformin, през периода от 2004 до 2013 година.

Оценен е рискът за обща смъртност (краен резултат) при различните кохорти, в зависимост от постиганото средно ниво на HbА1с и използваната за целта глюкозо-понижаваща терапия.

Терапиите с нисък риск за хипогликемия са включвали: монотерапия с metformin и комбинирана терапия – добавяне към метформин на второ глюкозопонижаващо средство като: acarbose, инхибитор на дипептидил-пептидаза-4, рецепторен агонист на глюкагон-подобния пептид-1, тиазолидиндион или инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер-2.

Терапиите с висок риск за хипогликемия са включвали: монотерапия със сулфонилуреен препарат (СУП), монотерапия с инсулин и комбинирана терапия, включваща СУП или меглинид, или инсулин, добавени към монотерапията с метформин.

Резултатите показват, че преживяемостта е по-ниска при постигане на ниво на HbА1с7%,<8.5%), като моделът на тази връзка се влияе от риска за хипогликемия, свързан с използваните глюкозо-понижаващи режими, както следва:

– монотерапия с: metformin (коригирано съотношение на риска – aHR 1.03, 95% CI 0.95-1.12), СУП (1.11, 0.99-1.25) или инсулин (1.47. 1.25-1.72)

– комбинирани режими с нисък риск за хипогликемия (1.02, 0.94-1.10)

– комбинирани режими с висок риск за хипогликемия – невключващи инсулин (1.24, 1.13-1.35) и включващи инсулин (1.28, 1.18-1.37).

Високите (=/>8.5%,9.5%) са свързани с повишена смъртност при използването на режими с нисък риск за хипогликемия, като не е установена значима промяна в риска за смърт при приложение на режими с повишен риск за хипогликемия.

Няма изходни значими разлики между групите с умерени и ниски нива на HbA1c по отношение на други изменяеми рискови фактори, които могат да окажат влияние, върху крайния резултат: като тютюнопушене, артериално налягане и нива на общ холестерол. Пациентите в групата с по-ниски нива на HbA1c са били с по-кратка продължителност на диабета.

Честотата на смъртните случаи е била 17.7 на 1000 пациенто-години експозиция, като най-висока честота е установена при монотерапия с инсулин – 53.5 фатални изхода на 1000 и най-ниска при режими с нисък риск за хипогликемия – 13.5 на 1000.

В категорията между нисък и умерен HbA1c най-малък относителен риск за смърт е установен в кохортата на монотерапия с метформин: 1.27 (95% CI 1.17-1.38). В същото време, най-висок релативен риск за смърт, при същата степен на гликемичен контрол, е наблюдаван в кохортата на комбинирана терапия, невлючваща инсулин – 1.71 (95% CI 1.57-1.86).

Коригираните съотношения на риска (aHR) за смърт, в сравнение с умерен HbA1c, при нисък, висок и много висок HbA1c са съответно: 1.16, 1.18 и 1.16.

Монотерията с метформин и комбинираните режими с нисък риск за хипогликемия не са били свързани със сигнификантна разлика в риска за обща смърт в категорията с нисък HbA1c спрямо тази с умерен HbA1c – съответно 1.03 и 1.02.

Монотерапия с инсулин и комбинираните режими с висок риск за хипогликемия – невключващи и включващи инсулин, са били асоциирани с повишен риск за обща смърт в категорията с нисък спрямо тази с умерен HbA1c – aHR 1.47, 1.24 и 1.28.

В категориите с висок и с много висок HbA1c е установен повишен риск за обща смърт спрямо категорията с умерен HbA1c при монотерапия с метформин и при режими с нисък риск за хипогликемия: при монотерапия с метформин – съответно 1.37 и 1.70, и при комбинирана терапия – 1.27 и 1.45.

Рискът за обща смърт в категориите с висок и много висок HbA1c не се е различавал съществено спрямо този в категорията с умерен HbA1c при монотерапия със СУП или с инсулин, или при терапия с режими с висок риск за хипогликемия, с изключение на категорията с висок HbA1c на комбинирана терапия, включваща инсулин, в която рискът за обща смърт се е оказал сигнификантно повишен – aHR 1.13 (p=0.047).

Авторите на настоящото проучване установяват модел на връзка между различните нива на HbA1c, като показател за степента на гликемичен контрол, и общата смъртност в зависимост от използваните специфични глюкозо-понижаващи режими при пациенти със ЗДТ2.

Ниските спрямо умерените нива на HbA1c са свързани със сигнификантно повишение на смъртността, но само при използване на режими с висок риск за хипогликемия.

Използването на режими, свързани риск за хипогликемия, не повишава статистически значимо смъртността при високи нива на HbA1c.

Обратно, режимите които не са свързани с хипогликемия, не повлияват неблагоприятно смъртността при нисък HbA1c, но са свързани с намаляване на преживяемостта при висок HbA1c.

Всичките шест режима са водели до повишававане на смъртността в категорията с най-ниски стойности на HbA1c (<6.5 и особено <6%).

При монотерапия със СУП или с инсулин рискът за смърт е значително по-голям при ниски нива на HbA1c, но повишен риск се наблюдава и при терапии, които не са типично свързани с риск за хипогликемия.

Обратно, при високи нива на HbA1c, режимите, свързани с хипогликемия, не оказват значимо влияние върху смъртността, като причината за този модел остава неизвестна.

По отношение на връзката с общата смъртност, оптималното ниво на HbA1c в тези анализи се очертава леко над 7% (7.03-7.27%) при всички режими, въпреки че по-високите нива на HbA1c не е задължително да бъдат свързани с неблагоприятно влияние върху преживяемостта.

Режими, които водят до повишена наличност на инсулин по независим от нивото на кръвната глюкоза механизъм (СУП или инсулин), увеличават риска за хипогликемия, което може да обясни липсата на благоприятно отражение на подобни режими върху общата смъртност в групите на интензивен гликемичен контрол в проучвания като ACCORD и VADT.

Комбинираното приложение на метформин с ниска доза базален инсулин постига в проучването ORIGIN изразено намаление на риска за смърт за разлика от монотерапията с инсулин, която не води до намаление на общата и на сърдечносъдовата смъртност.

Заключение: Съгласно настоящите указания, целта при повечето пациенти със ЗДТ2 е да се постигнат стойности на HbA1c, максимално близки до нормалните (<7% и дори <6.5% при млади хора с новодиагностициран диабет) чрез интензивен гликемичен контрол с цел да се намали рискът за микроваскуларни усложнения. При подобни случаи трябва да се предпочитат глюкозо-понижаващи режими, които не са свързани с риск за хипогликемия, тъй като това може да има влияние върху общата смъртност.

В категориите с високи и с много високи нива на HbA1c е наблюдаван значително по-висок риск за смъртност при използването на режими с нисък риск за хипогликемия.

Резултатите от анализа на британските изследователи още веднъж подчертават, че при пациентите със ЗДТ2 трябва да се поставят индивидуални цели за гликемичен контрол и да се назначават съответните глюкозо-понижаващи режими в зависимост от интензитета на тези цели.

При прилагане на режими, свързани с хипогликемия, трябва да се поставят по-умерени цели за гликемичен контрол.

Ниските нива на HbA1c са свързани с повишен риск за смъртност в сравнение с умерените нива, специално при режими, които водят до хипогликемия.

Използван източник:

1. Currie C., Holden S., Jenkins-Jones S. et al. The impact of differing glucose-lowering regimens on the pattern of association between glucose control and survival. Diabetes Obes Metab. 2018;20 (4):821-830 https://doi. org/10.1111/dom.13155 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.13155/full