Сърдечносъдови ползи от SGLT2 инхибирането



01/06/2018

Диабетът е един от основните рискови фактори за развитие на сърдечносъдови заболявания (ССЗ) и наличието му е свързано с повишена смъртност и по-тежко протичане на последните. Въпреки това, съществуват неоспорими доказателства (проучването ACCORD*) (1), че стриктният гликемичен контрол увеличава сърдечносъдовата и общата смъртност.

Освен това, някои класове антигликемични медикаменти, като глитазони и saxagliptin (дипептидил пептидаза 4 инхибитор - DPP-4i), увеличават риска за хоспитализации по повод на сърдечна недостатъчност (СН) (2, 3).

В резултат на това, през декември 2008 година FDA публикува декрет, в който на всички производители на антидиабетни средства се препоръчва да предоставят доказателства, че предлаганата терапия не увеличава риска за нежелани сърдечносъдови инциденти (4).

Какво представляват SGLT2i?

Бъбреците допринасят за глюкозната хомеостаза чрез филтриране и реабсорбиране на глюкозата. При нормални условия филтрираната през гломерулите глюкоза напълно се реабсорбира, но при хипергликемия или при намален реабсорбтивен капацитет може да настъпи глюкозурия.

Натрий-глюкозният котранспортер 2 (SGLT2), експресиран в проксималните тубули, е отговорен за близо 90% от активната ренална глюкозна абсорбция. Този транспортер може да се блокира от SGLT2 инхибиторите (SGLT2i) - клас медикаменти, доказали своята ефективност при пациенти с диабет тип 2 (ДТ2) (5).

Лечението със SGLT2i, и в частност с dapagliflozin, е свързано с редица метаболитни ползи. В ретроспективно проучване е доказано, че добавянето на dapagliflozin 10 mg за три месеца към наличната антидиабетна терапия е свързано с понижение на гликирания хемоглобин (HbA1c) с 12.6 mmol/mol или с 1.16% (6).

В проучване с 182 диабетици, неадекватно контролирани с metformin, добавянето на dapagliflozin за 24 седмици е свързано с понижение на телесното тегло с 2.08 kg (р<0.0001) и на обиколката на талията с 1.52 cm (р=0.0143) спрямо плацебо. Редукцията е основно за сметка на понижение на мастната маса: -1.48 kg (р=0.0001), като е отчетена редукция на висцералната адипозна тъкан: -258.4 cm3 (р=0.0084) и на подкожната адипозна тъкан: -84.9 cm3 (р=0.0385) (7).

Съществуват доказателства, че приложението на dapagliflozin има и антихипертензивен ефект: при 613 болни с неадекватно контролиран ДТ2 и артериална хипертония (АХ) на фона на лечение с блокер на ренин-ангиотензин алдостероновата система (РААС), лечението с dapagliflozin спрямо плацебо за 12 седмици води до съществено понижение на систолното АН САН) (-10.4 спрямо -7.3 mmHg, p=0.0010) и на средното 24-часово амбулаторно САН (-9.6 спрямо -6.7 mmHg, p=0.0043) (8).

Освен посочените дотук положителни ефекти, dapagliflozin намалява и албуминурията - при хипертоници с ДТ2 на лечение с блокер на РААС, добавянето на dapagliflozin 10 mg за 12 седмици довежда до понижение на албумина в урината с 33% спрямо плацебо (9).

Допълнително трябва да се спомене, че лечението с dapagliflozin е с много добра поносимост. При четири-годишно сравнение на антигликемичната терапия с dapagliflozin и glipizide при 814 души, освен положителните ефекти върху стойностите на HbA1c, САН и на телесното тегло за dapagliflozin, в сравнение с glipizide, на фона на терапията с dapagliflozin не се отчита влошаване на гломерулната фултрация (за разлика от glipizide) и честотата на хипогликемиите е много по-рядка: 5.4% спрямо 51.5% (10).

С казаното дотук се подчертава комплексното плейотропно действие на първия SGLT2i dapaglifozin, което обединява антихипертензивен ефект, редукция на телесно тегло, редукция на хипергликемията и намаляване на албуминурията (11).

Едно от първите проучвания с SGLT2i и оценка на сърдечносъдови крайни цели (CVOT) - EMPA-REG OUTCOME* (12) - показа впечатляващи ползи за empagliflozin по отношение на сърдечносъдовата и общата смъртност и хоспитализациите за СН, без да повлиява класическите атеротромботични инциденти.

Интересното в случая е, че нито умереното по степен подобрение на контрола на кръвната глюкоза, нито повлияването на липидния профил и АН могат да обяснят ранно настъпилата кардио-ренална протекция. Другите познати ефекти на SGLT2i - върху висцералната мастна тъкан, съдовия ендотел и неврохормонални механизми - също е малко вероятно да допринасят съществено за сърдечносъдовите и бъбречните ползи.

Така възниква хипотезата, че кардиореналните ползи от лечение със SGLT2i е възможно да се дължат на промяна в използването на метаболитни субстрати, като глюкоза и свободни мастни киселини, от миокарда и реналните клетки, чиято оксидация е енергийно неефективна на фона на ДТ2, и преминаване към по-енергийно-ефективно гориво, като кетонните тела (13).

Сърдечна недостатъчност и диабет

В Европа 15 милиона души страдат от СН, като на 55-годишна възраст рискът за развитие на СН до края на живота е 33% за мъжете и 28% за жените. Освен това, СН е най-честата причина за хоспитализация при хора над 65 години (14-16).

Още проучването Framingham Heart Study показа, че диабетът представлява рисков фактор за развитието на СН както при мъжете, така и при жените, заедно с други фактори като: АХ, клапно сърдечно заболяване, левокамерна (ЛК) хипертрофия, ангина пекторис и преживян миокарден инфаркт (МИ) (17).

В кохорта от близо два милиона души, проследени за пет и половина години, се установява, че пациентите с ДТ2 развиват СН по-рано от тези без диабет (18).

Освен това, проучването ARIC* (с повече от 11 000 участници) показа, че дори и при хора без диабет, повишените стойности на гликирания хемоглобин (>/= 5.5-6.0%) увеличават значително честотата на изява на СН, което предполага, че хроничната хипергликемия, дори преди развитие на диабет, може да допринася за развитие на СН (19).

При вече изявена СН, наличието на диабет повишава риска за неблагоприятен едногодишен клиничен резултат: в група от 9 428 амбулаторни пациенти със СН общата смъртност и честотата на хоспитализациите по повод на СН са значително повече при случаите с диабет в сравнение с тези без диабет (20).

В поданализ на проучването CHARM* с участници със СН както със запазена (HFpEF), така и с намалена фракция на изтласкване (ФИ) на ЛК (HFrEF), и с честота на ДТ2 около 28%, се изследва зависимостта между наличето на диабет и прогнозата във връзка с ФИ на ЛК.

Установява се, че наличието на диабет е свързано с по-висок риск за сърдечносъдова смъртност или хоспитализации по повод на СН в групата с HFpEF, в сравнение с тези с понижена ФИ (р за взаимодействие = 0.0009). По отношение на общата смъртност рискът, свързан с наличието на диабет, е сходен в двете групи (21).

Броят на хората с едновременно наличие на диабет и СН се увеличава, като при тях съществуват някои специфични метаболитни, неврохормонални и структурни сърдечни аномалии, които потенциално влошават прогнозата спрямо групата със СН, но без диабет (22).

Тези аномалии биха могли да се обяснят с хроничната хипергликемия, която нарушава ангиогенезата (с последствие микроваскуларна дисфункция), променя клетъчния метаболизъм (индуцира липотоксичност, променя обмяната на калций, водещи до нарушена контракция и релаксация, и апоптоза), и повишава оксидативния стрес (с резултат на ендотелна дисфункция). Последствие на тези процеси е изразената ЛК диастолна дисфункция и диабетна кардиомиопатия.

Фактори, които играят роля в патогенезата на диабетната кардиомиопатия, са персистиращата хипергликемия с гликиране на интерстициалните протеини и ефекти върху миокардната ригидност/контрактилност; автономна дисфункция; метаболитни, йонно-канални и калциеви нарушения; интерстициална фиброза; свръхактивиране на РААС; повишен оксидативен стрес; митохондриална дисфункция и променен субстратен метаболизъм (13).

SGLT2 инхибиция и сърдечносъдова прогноза

В обзорна статия на редакторите на списание Diabetes Care са анализирани проучванията при ДТ2 с проследяване на сърдечносъдови крайни цели (23). Сърдечносъдовата и бъбречна ефективност и безопасност на SGLT2i се оценява в девет клинични проучвания с 62 378 участници. От тях две - EMPA-REG OUTCOME (12) и CANVAS* (24) - са завършени, като всяко от тях доказва подобрение на сърдечносъдовата и бъбречната прогноза. Останалите седем изпитвания са планирани да приключат през следващите две-три години.

В EMPA-REG OUTCOME (12) 7020 пациенти са рандомизирани на empagliflozin 10 или 25 mg, или на плацебо и проследени 3.1 години. Около 50% от участниците в това проучване са били с изходна анамнеза за МИ, 75% - с установена многоклонова исхемична болест на сърцето (ИБС) и 10% - с изявена СН, като 95% са получавали терапия с антихипертензивни средства, над 80% - със статини и почти 90% - антикоагуланти/антиагреганти.

Empagliflozin значително понижава риска за първичната крайна цел (сърдечносъдова смъртност, МИ или инсулт) с 14%, сърдечносъдовата смъртност с 38% и хоспитализациите по повод на СН с 35%. Освен това, empagliflozin забавя прогресията на бъбречното увреждане.

Резултатите от EMPA-REG показват, че при популация с ДТ2, в която над 75% са на терапия със статини и над 80% - с блокери на РААС, 39 души трябва да бъдат лекувани за период от три години с empagliflozin, за да бъде избегнат един случай на смърт.

EMPA-REG OUTCOME е първото клинично проучване с глюкозо-понижаващ медикамент, което показва предимство по отношение на първичната крайна цел и изразено понижение на риска за сърдечносъдова смъртност. Въпреки че основното действие на SGLT2i е на ниво бъбреци - редукция на реабсорбцията на глюкозата и стимулиране на екстрецията с урината, изненадващите резултати от EMPA-REG генерираха множество потенциални механизми на действие за обяснение на наблюдаваните ползи (25).

Empagliflozin понижава гликирания хемоглобин (HbA1c) с 0.45%, АН с 5/2 mmHg и телесното тегло с 2%. Въпреки това, разликата в честотата на първичната крайна цел става явна около три месеца след инициирането на терапията, което прави малко вероятно ползите да се дължат на глюкозо-понижаващия или антиатеросклеротичния ефект.

След неочаквания успех на empagliflozin, идват положителните резултати и от проучването CANVAS, според които приложението на canagliflozin за около 4.5 години при пациенти с ДТ2 и висок сърдечносъдов риск (две трети от участниците са с установено атеросклеротично заболяване преди началото на проследяването) понижава значимо честотата на първичния комбиниран краен показател (сърдечносъдова смърт, нефатален МИ и нефатален инсулт) с 14% (24).

CVD-REAL* е първото голямо обсервационно проучване, което изследва ефективността на SGLT2i в реалната клинична практика върху специфични показатели, като хоспитализация по повод на СН, която най-често е свързана с неблагоприятен краен изход при ДТ2, и обща смъртност (26).

Пациентите са получавали за първи път SGLT2i (canagliflozin, dapagliflozin или empagliflozin) или други антидиабетни средства (перорални или инжекционни), включително фиксирани комбинации, като информацията за тях е събрана от базите данни на шест държави (Великобритания, Германия, Дания, Норвегия, Швеция и САЩ).

Обхванати са общо 1 392 254 участници, на средна възраст 57 години (44% жени), като 13% са имали доказано ССЗ. Общо 67% са били на терапия със статини, 80% - на антихипертензивна терапия, 74% - на блокер на РААС и 79% - на metformin. В Европа 92% от приемащите SGLT2i са лекувани с dapagliflozin, докато в САЩ е прилаган основно canagliflozin.

Започването на терапия със SGLT2i намалява с 39% необходимостта от хоспитализация по повод на СН, с 51% общата смъртност и с 46% комбинирания показател за хоспитализация по повод на СН и обща смъртност при пациенти с ДТ2 със или без установено ССЗ.

Ефектите, постигнати с този клас медикаменти по отношение на хоспитализацията по повод на СН и общата смъртност в реалната клинична практика, са сходни във висока степен с тези, наблюдавани в рандомизираното проучване EMPA-REG OUTCOME при приложение на empagliflozin.

Като се има предвид, че мнозинството от пациентите (87%) не са имали установено ССЗ, се предполага, че предимствата на тази група лекарствени средства за превенция на СН може да се разпространяват в реалната клинична практика и при болни с по-нисък риск и по-широк СС спектър, отколкото обхванатия в проучването EMPA-REG.

Друго проучване от реалната клинична практика - CVD-REAL Nordic - показва, че приложението на dapagliflozin води до по-нисък риск за хоспитализация поради СН, сериозни нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) и смъртност поради всякаква причина в сравнение с DPP-4i (27).

Включени са диабетици с новоназначена терапия с dapagliflozin (10 227) или DPP-4i (30 681) от националните регистри на Дания, Норвегия и Швеция. Средната възраст е 61 години и 23% имат ССЗ. Проследяването е близо една година. Потвърждавайки резултатите от предишни SGLT2i проучвания, SGLT2i понижава с 21% риска за MACE, с 38% този за хоспитализации по повод СН и с 41% общата смъртност в сравнение с DPP-4i.

В следващо проучване CVD-REAL 2 (28) се анализират допълнително данни от над 400 000 пациенти от държавите Канада, Израел, Австралия, Южна Кореа, Япония и Сингапур, където пациентите със ССЗ са около 27%. В този анализ присъстват освен наличните в Европа SGLT2i, така и ipragliflozin, tofogliflozin и luseogliflozin. Дяловото разпределение е 75% - dapagliflozin, 9% - empagliflozin, 8% - ipragliflozin, 4% - canagliflozin, 3% - tofogliflozin и 1% - luseogliflozin.

Резултатите от този анализ на данни от реалната клинична практика потвърждават, че лечението със SGLT2i спрямо други глюкозо-понижаващи медикаменти е свързано с по-нисък риск за обща смъртност с 49% (р<0.001), за хоспитализация по повод на СН с 36% (р=0.001), за обща смъртност или хоспитализации по повод СН с 40% (р<0.001). В CVD-REAL 2 се демонстрира отделно редукция на риска за миокарден инфаркт с 19% (р<0.001) и инсулт с 32% (р<0.001).

Данните от мета-анализите на проведените до момента рандомизирани клинични проучвания (РКП) с дапаглифлозин и реалната клинична практика подкрепят неговата сърдечносъдова безопасност (29).

Все още за dapagliflozin няма данни за сърдечносъдова ефикасност от РКП. Ако такава се потвърди в някои от провежданите в момента проучвания за оценка на сърдечносъдовите крайни резултати - CVOT (DECLARE-TIMI 58, EMPEROR HF, DAPA-HF*), това вероятно ще има значителен ефект върху клиничната практика.

Възможни механизми на сърдечносъдови ползи с SGLT2i

SGLT2i представляват уникални глюкозо-понижаващи медикаменти, повлияващи едновременно хемодинамични и метаболитни параметри отвъд гликемичния контрол. Основният механизъм на действие на SGLT2i е глюкозурия и натриуреза, което подобрява системната глюкозна хомеостаза и осигурява кардио-ренална протекция. Точните механизми, обаче, чрез които SGLT2i подобряват сърдечносъдовата и реналната прогноза, предстои да бъдат изяснени (13, 30).

Потенциалните механизми на положителните ефекти включват: метаболитни фактори, като редукция на HbA1c, телесното тегло, пикочната киселина и висцералната мастна тъкан; хемодинамични ефекти, като понижение на АН и вътресъдовия обем, осмотична диуреза и симпатолиза; хормонални ефекти, като повишаване на глюкагона и ефекти върху РААС; енергетика на използваните източници, като преминаване от утилизирането на глюкоза към използването кетони.

За повечето от тези фактори, освен за последния, е малко вероятно да повлияят рано сърдечносъдовата и бъбречната прогноза (още на третия месец, както е в EMPA-REG OUTCOME) и ползите да се задържат в продължение на години. Най-вероятната теория е, че SGLT2i подобряват миокардния енергиен метаболизъм, миокардната контрактилност и сърдечната ефективност, променяйки използването на енергийни субстрати от липиди и глюкоза (които са по-малко енергийно ефикасни) към кетонни тела - по-ефективен източник на аденозинтрифосфат (АТФ) в сравнение с глюкозата и свободните мастни киселини, и действайки като "супер гориво" (13).

Заключение

Като се има предвид, че ССЗ (включително СН) са водещи причини за заболеваемост и смъртност при ДТ2 (тези болни имат 2-3 пъти по-висока честота на СН и ССЗ са причина за 50% от смъртните случаи), резултатите от скорошни проучвания предполагат промяна от тясното фокусиране върху нивото на HbA1c и по-широк поглед върху ролята на глюкозо-понижаващата терапия за подобрение на крайния изход от заболяването (особено на смъртността - сърдечносъдова или обща).

SGLT2i ни дават възможност да посрещнем точно тези изисквания пред антидиабетната терапия. Тяхното действие далече надминава гликемичния ефект - върху рано изявените диуретични и хемодинамични ефекти се наслагват описаните метаболитни промени, осигуряващи комплексна сърдечносъдова и ренална протекция (30, 31).

Доц. д-р Яна Симова

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

Статията се издава със съдействието на АстраЗенека. BUL-MAY18-DIA-02-ART

* Акроними на клинични проучвания:

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities Study

CHARM - Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity

EMPA-REG OUTCOME Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial

CANVAS - Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study

CVD-REAL - Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors

DECLARE-TIMI58 - Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events

EMPEROR HF - EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure

DAPA-HF - Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure

Използвани източници:

1. Gerstein H., Miller M., Byington R., et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2545-2559 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802743

2. Scirica B., Bhatt D., Braunwald E. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-1326 www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1307684

3. Dormandy J., Charbonnel B., Eckland DJ. et al. PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-1289 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67528-9/fulltext

4. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2008/default.htm

5. Marsenic O. Glucose control by the kidney: an emerging target in diabetes. Am J Kidney Dis. 2009; 53(5):875-83 www.ajkd.org/article/S0272-6386(09)00148-6/abstract

6. Wilding J., Bailey C., Rigney U. et al. Glycated Hemoglobin, Body Weight and Blood Pressure in Type 2 Diabetes Patients Initiating Dapagliflozin Treatment in Primary Care: A Retrospective Study. Diabetes Ther. 2016;7(4):695-711 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13300-016-0193-8

7. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of Dapagliflozin on Body Weight, Total Fat Mass, and Regional Adipose Tissue Distribution in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with Inadequate Glycemic Control on Metformin. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012; 97 (3):1020-1031 https://academic.oup.com/jcem/article/97/3/1020/2536455

8. Weber M., Mansfield T., Alessi F. et al. Effects of dapagliflozin on blood pressure in hypertensive diabetic patients on renin-angiotensin system blockade. Blood Press. 2016;25(2):93-103 www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/08037051.2015.1116258?journalCode=iblo20

9. Heerspink H., Johnsson E., Gause-Nilsson I. et al. Dapagliflozin reduces albuminuria in patients with diabetes and hypertension receiving renin-angiotensin blockers. Diabetes Obes Metab. 2016; 18(6):590-7 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.12654

10. Del Prato S., Nauck M., Duran-Garcia S. et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(6):581-90 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.12459

11. Vallon V., Thomson S. Targeting Renal Glucose Reabsorption to Treat Hyperglycaemia: The Pleiotropic Effects of SGLT2 Inhibition. Diabetologia 2017; 60 (2):215-25. https://doi.org/10.1007/s00125-016-4157-3

12. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1504720

13. Mudaliar S., Alloju S, Henry R. Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diabetes Care 2016; 39(7): 1115-1122 care.diabetesjournals.org/content/39/7/1115

14. Braunwald E. The War against Heart Failure: The Lancet Lecture. The Lancet 2015; 385(9970): 812-824 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61889-4/abstract?rss%3Dyes

15. Ambrosy A., Fonarow G., Butler J. et al. The Global Health and Economic Burden of Hospitalizations for Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology 2014; 63(12): 1123-1133 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109714002915

16. Ponikowski P., Anker S., AlHabib K. et al. Heart Failure: Preventing Disease and Death Worldwide: Addressing Heart Failure. ESC Heart Failure 2014; 1(1): 4-25 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ehf2.12005

17. Levy D. The Progression From Hypertension to Congestive Heart Failure. JAMA: The Journal of the American Medical Association 1996; 275(20): 1557 www.researchgate.net/publication/14578805_THe_progression_from_hypertension_to_congestive_heart_failure

18. Shah A., Langenberg С., Rapsomaniki Е. et al. Type 2 Diabetes and Incidence of Cardiovascular Diseases: A Cohort Study in 1•9 Million People. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2015; 3(2): 105-113 www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(14)70219-0/abstract

19. Matsushita K., Blecker S., Pazin-Filho A. et al. The Association of Hemoglobin A1c With Incident Heart Failure Among People Without Diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes 2010; 59(8): 2020-2026 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/59/8/2020

20. Dauriz M., Targher G., Laroche C. et al. Association Between Diabetes and 1-Year Adverse Clinical Outcomes in a Multinational Cohort of Ambulatory Patients With Chronic Heart Failure: Results From the ESC-HFA Heart Failure Long-Term Registry. Diabetes Care 2017; 40(5): 671-678 http://care.diabetesjournals.org/content/early/2017/03/01/dc16-2016

21. MacDonald, M., Petrie M., Varyani F. et al. Impact of Diabetes on Outcomes in Patients with Low and Preserved Ejection Fraction Heart Failure: An Analysis of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Programme. European Heart Journal 2008; 29(11): 1377-1385 https://academic.oup.com/eurheartj/article/29/11/1377/636933

22. Dei Cas A., Fonarow G., Gheorghiade M. et al. Concomitant Diabetes Mellitus and Heart Failure. Current Problems in Cardiology 2015; 40(1):7-43 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0146280614000863?via%3Dihub

23. Cefalu W., Kaul S., Gerstein H. et al. Cardiovascular Outcomes Trials in Type 2 Diabetes: Where Do We Go From Here? Reflections From a Diabetes Care Editors` Expert Forum. Diabetes Care 2018; 41(1): 14-31 http://care.diabetesjournals.org/content/41/1/14

24. Neal B., Vlado Perkovic V., Mahaffey K. et al., for the CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1611925

25. Perreault L. EMPA-REG OUTCOME: The Endocrinologist`s Point of View. The American Journal of Cardiology 2017; 120(1): S48-S52 www.ajconline.org/article/S0002-9149(17)30800-7/fulltext

26. Kosiborod M., Cavender M., Fu A. et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL study. Circulation 136(3): 249-259 http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/05/16/CIRCULATIONAHA.117.029190

27. Persson F., Nystrom T., Jorgensen M. et al. Dapagliflozin Compared to DPP-4 Inhibitors Is Associated with Lower Risk of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality in Type 2 Diabetes Patients (CVD-REAL Nordic): A Multinational Observational Study. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb; 20(2): 344-351 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5811811/

28. Kosiborod M., Lam C., Kohsaka S. et al. on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Group, Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study, Journal of the American College of Cardiology 2018; doi:10.1016/j.jacc.2018.03.009 www.onlinejacc.org/content/early/2018/03/06/j.jacc.2018.03.009

29. Sonesson C., Johansson P., Johnsson E. et al. Cardiovascular Effects of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes and Different Risk Categories: A Meta Analysis. Cardiovascular Diabetology 2016; 15 (1) https://doi.org/10.1186/s12933016-0356-y.

30. Tanaka A., Node К. Emerging Roles of Sodium-glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Cardiology. Journal of Cardiology 2017; 69(3): 501-507 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0914508716302970

31. Mariana P., Ritter A., Modolo R. Unsweetening the Heart: Possible Pleiotropic Effects of SGLT2 Inhibitors on Cardio and Cerebrovascular Alterations in Resistant Hypertensive Subjects. American Journal of Hypertension 2018; 31(3): 274-280 https://academic.oup.com/ajh/article-abstract/31/3/274/4653681?redirectedFrom=fulltext