Предимства на стабилния фармакодинамичен профил на инсулин degludec



01/06/2018

Два вторични анализа на данните от прочването DEVOTE

Инсулин degludec е ултра-дългодействащ базален инсулин (фармакокинетичен полуживот от 25 часа), създаден да осигурява стабилен фармакодинамичен профил с ниска вариабилност на кръвната глюкоза в денонощието и между различните дни (сравнение на един ден със следващия ден по едно и също време на денонощието).

Проучването DEVOTE (The Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) потвърждава сърдечносъдовата безопасност на инсулин degludec в сравнение с инсулин glargine U100 – честота на големи неблагоприятни сърдечносъдови събития (MACE) (коефициент на вероятност – HR 0.91, 95% доверителен интервал – CI 0.78 -1.06; p<0.001 за не-инфериорност) – първичен краен резултат, като в същото време е свързан с по-нисък риск за хипогликемия (изпълнен критерий за супериорност) – по-ниска честота както на тежка, така и на нощна тежка хипогликемия (съответно с 40% и с 53%; p<0.001 за двете) – вторичен краен резултат (1).

DEVOTE е рандомизирано, двойно-сляпо проучване от типа лечение до постигане на целта (treat-to-target – Т2Т), проведено с цел да оцени сърдечносъдовата безопасност (CVOT) на инсулин degludec директно с друг базален инсулин, в което участват 7637 пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и висок сърдечносъдов риск, рандомизирани на insulin degludec (n=3818) или на insulin glargine U100 (n=3819) еднократно дневно (между вечерята и лягането за нощен сън).

Oт цялата група, 98% са завършили докрай участие (средно проследяване в двете рамена за 1.99 години и регистрирани най-малко 633 МАСЕ).

Участниците са с изявено сърдечносъдово заболяване и възраст =/>50 години или с допълнителни сърдечносъдови рискови фактори и възраст =/>60 години.

Първичната крайна цел е времето до възникване на първо MACE като сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт (3 крайни точки – 3 MACE), след коригиране на влиянието на други променливи.

Честотата на епизодите на тежка хипогликемия (налагаща чужда помощ или приложение на глюкагон/глюкоза) е вторичният предварително заложен критерий за оценка на безопасност, също след коригиране на влиянието на други променливи.

Представяме ви по-долу резултатите от два вторични анализа на резултатите от проучването, а именно:

DEVOTE 2 за оценка на връзката между вариабилността на кръвната глюкоза на гладно (КГГ) ден спрямо ден (day-to-day) – сравнение на самоизмерена от пациента стойност на КГГ (преди сутрешна закуска) в един ден от месеца спрямо измерена стойност от пациента през следващите два дни по същото време на денонощието; 3 измервания всеки месец) и честота на тежка хипогликемия, сърдечносъдовите крайни резултати и обща смъртност (2).

DEVOTE 3 за оценка на връзката между възникнал епизод на тежка хипогликемия и сърдечносъдовите крайни резулати или смъртността (възникването на фатален изход в различен времеви прозорец – скоро или по-късно след хипогликемичния епизод) (3).

Резултати и изводи

DEVOTE 2: По-голямата вариабилност на кръвната глюкоза на гладно, самоизмерена от пациента преди сутрешната закуска, ден спрямо ден (day-to-day) е свързана със значимо по-висок риск за:

– тежка хипогликемия (HR 4.11, 95% CI 3.15-5.35)

– МАСЕ (HR 1.36, 95% CI 1.12-1.65)

– обща смъртност (HR 1.58, 95% CI 1.23-2.03)

След изключване на влиянието на изходното ниво на гликирания хемоглобин (HbA1c) или на последното измерено ниво на този показател по време на проучването, рискът за МАСЕ е несигнификантно по-висок в групата с по-голяма вариабилност на КГГ (съответно HR 1.19 и HR 1.21).

Изводът на авторите е, че по-голяма вариабилност на кръвната глюкоза на гладно ден спрямо ден (стойности преди сутрешната закуска в три последователни дни) води до значимо по-висок риск за тежка хипогликемия и обща смъртност.

Инсулинът е най-ефикасната глюкозо-понижаваща терапия, която често е необходима при прогресия на ЗДТ2, но от друга страна е свързана с повишен риск за хипогликемия, която засяга качеството на живот на пациента и има негативно отражение върху терапевтичния избор на лекуващите лекари за постигане на целите за гликемичен контрол поради опасения за неблагоприятни сърдечносъдови крайни резултати и дори за повишена смъртност.

В DEVOTE са прилагани два базални инсулина – degludec и glargine 100 U/ml, в съотношение 1:1, по едно и също време на денонощието – между вечерята и лягането за нощен сън.

Пациентите са титрирали дозата на съответния базален инсулин веднъж седмично въз основа на най-ниската измерена от тях стойност на КГГ в три последователни дни с цел да постигнат прицелна стойност 4-5 mmol/l (при случаите с по-висок риск, по преценка на съответния изследовател, е била допустима и прицелна стойност 5-7 mmol/l). В двете рамена е била проследена честотата на следните показатели: тежка хипогликемия, остър коронарен синдром (миокарден инфаркт или нестабилна стенокардия, налагаща хоспитализация), мозъчен инсулт и фатални събития.

Първичният краен показател за оценка е комбинираната честота на смърт поради сърдечносъдова причина, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Вторичен краен показател и честотата на епизодите на тежка хипогликемия, налагаща чужда помощ и активни мерки за овладяване като прием на въглехидрати или инжектиране на глюкагон.

По-голямата вариабилност (флуктуацията) на КГГ, установена през различните дни, е била свързана със значимо по-висока честота на тежка хипогликемия и на обща смъртност, независимо от последното измерено ниво на НbА1с (съответно HR 4.15, p<0.0001; HR 1.53, p=0.0011) или изходните характеристики на участниците (видът на прилагания базален инсулин, пол, регион, възраст в началото на проучването, продължителност на диабета, пушачески статус, изходен сърдечносъдов риск, бъбречна функция – скорост на гломерулна филтрация; нелекувани преди това с инсулин – инсулин-наивни) и изходно ниво на НbА1с над или под 8% (съответно HR 3.20, p<0.001; HR 1.41, p=0.016).

Резултатите от този вторичен анализ подкрепят още веднъж тезата, че пациентите, нуждаещи се от инсулин, могат да имат полза от терапия с базален инсулин, който води до по-малка вариабилност на КГГ през различните дни поради по-стабилен фармакодинамичен профил.

DEVOTE 3: Времева зависимост между епизодите на тежка хипогликемия и общата смъртност.

Резултатите от този вторичен анализ показват, че пациентите, преживяли епизод на тежка хипогликемия, имат значимо по-висока обща смъртност (HR 2.51, 95% CI 1.79 – 3.50, p<0.001) в сравнение с участниците без такъв епизод. По-високият риск за обща смъртност в първата група е налице 15, 30, 60, 90, 180 и 365 дни след преживяния епизод на тежка хипогликемия в сравнение с останалите пациенти през същия времеви период.

Връзката между тежката хипогликемия и общата смъртност се запазва след изключване на влиянието на изходни характеристики като: възраст, пол, HbA1c, индекс на телесна маса, продължителност на диабета, инсулинов режим, чернодробно увреждане, бъбречна функция и степен на сърдечносъдов риск.

Резултатите показват също така, че пациентите, преживяли епизод на тежка хипогликемия, са особено застрашени от фатален изход наскоро след възникването на този епизод.

Тежката хипогликемия е свързана с по-висока смъртност, въпреки че настоящият анализ не може да отговори на въпроса дали тежката хипогликемия е маркер (предиктор) за повишен риск за нежелани крайни резултати или е директна причина за тяхното възникване.

Данни при хора без диабет свързват тежката хипогликемия с нарушения в сърдечната реполаризация, които могат да водят до внезапна сърдечна смърт (фатални сърдечни аритмии). Все още липсват, обаче, окончателни доказателства за директна причинна зависимост между хипогликемията и сърдечносъдовите събития, въпреки че ниските нива на кръвна глюкоза водят до повишени нива на катехоламини като контрарегулаторен (симпатоадренален) отговор.

Основното клинично предимство на инсулин degludec е по-ниският риск за хипогликемия в сравнение с инсулин glargine U100 – резултатите от проучването DEVOTE потвърдиха, че инсулин деглудек води до по-ниска честота на тежка и на нощна тежка хипогликемия (съответно с 40% и с 53%, р<0.001 и за двете) при еквивалентен c инсулин гларжин U100 гликемичен контрол (1).

От 423 фатални изхода по време на проучването, 38 са наблюдавани при пациенти след епизод на тежка хипогликемия.

При проведения анализ е установен значимо по-висок риск за сърдечносъдова смърт по всяко едно време след възникнал епизод на тежка хипогликемия (HR 2.14, 95% CI 1.37 – 3.35, p<0.001), без да е наблюдавана сигнификантна разлика в честотата на нефаталния миокарден инфаркт, нефаталния инсулт или нестабилната стенокардия, изискваща хоспитализация.

Тежката хипогликемия е сигнификантен предиктор за обща смъртност по всяко едно време след нейното възникване – от 15 до 365 дни (HR 2.51, 95% CI 1.79 – 3.5, p<0.001), е основният извод от анализа DEVOTE 3, като рискът е по-висок скоро след хипогликемичното събитие и намалява с течение на времето, но остава сигнификантно повишен през всичките времеви интервали (р<0.05) в сравнение с популацията, която не е преживяла подобно събитие.

Използвани източници:

1. Marso S., McGuire D., Zinman B. et al. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 723-732 http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1615692

2. Zinman B. , Marso S., Poulter N. et al. on behalf of the DEVOTE study group. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2018; 61 (1):48-57 https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4423-z

3. Pieber T,, Marso S., McGuire D, et al. on behalf of the DEVOTE study group. DEVOTE 3: temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia 2018;61(1):58-65 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6002964/pdf/125_2017_Article_4422.pdf