Мetformin срещу никотинова зависимост?



01/06/2018

Предпочитаното лекарство за първа линия глюкозо-понижаваща терапия на захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) metformin може да бъде от полза за намаляване на никотиновата зависимост, показаха резултатите от проучване, проведено при мишки от изследователи от Johns Hopkins University School of Medicine и University of Pennsylvania в САЩ и публикувано в Proceedings of the National Academy of Sciences (1).

Metformin (dimethylbiguanide) е синтезиран от растението Galega officinalis (лечебен жаблек, див салкъм, френски люляк). През 1918 година е установено, че основната съставка на това растение – гванидин – понижава кръвната глюкоза.

През 40-те години на миналия век, в клинични изпитвания за откриването на антималарийни средства, е установено, че metformin понижава кръвната глюкоза. Френският изследовател Jean Sterne е първият, който съобщава през 1957, че е приложил метформин за лечение на ЗД.

Метформин потиска чернодробната продукция на глюкоза, на което основно се дължи неговото глюкозо-понижаващо действие.

Сърдечносъдовите ползи от този медикамент са установени в UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) през 1998 година. Те станаха основание метформин да бъде повсеместно препоръчан като средство на първи избор (начална терапия) за контрол на хипергликемията при ЗДТ2, което трябва да бъде назначавано максимално бързо след диагностициране на заболяването (в най-ранните стадий на ЗДТ2, успоредно с диета и физическа активност).

Основните предимства на метформин, прилаган като монотерапия при ЗДТ2, са: значим глюкозо-понижаващ ефект, без да води до наддаване на тегло или хипогликемия.

Метформин превъзхожда сулфонилурейните препарати и инсулин по отношение на сърдечносъдовите си ефекти – той единствен от трите вида „класически“ антидиабетни средства понижава риска за миокарден инфаркт, като тази полза е най-изразена при пациентите със затлъстяване.

Сто години след откриването на гванидина и 60 години след въвеждането на метформин в антидиабетната терапия, той се превърна в най-предписваното средство за лечение на ЗДТ2, което има и други потенциални благоприятни действия. Демонстрира и антиканцерогенни свойства, които се обясняват със способността да модулира активността на АМР-активираната протеин киназа (AMPK).

Настоящото проучване е първото, което изследва взаимовръзката между активността на ензима АМРК и никотиновата зависимост и което очертава една неизследвана до момента потенциална възможност метформин да бъде от полза и в опитите за отказ от тютюнопушене.

Резултатите на американските изследователи показват, че централното приложение на метформин за период от една седмица при изложени на никотинова експозиция мишки намалява, за разлика от доставката на солеви разтвор, негативните ефекти на никотиновата зависимост. Използвана е дозировка на метформин, която няма ефекти върху периферната (чернодробната) глюкозна обмяна.

Това наблюдение налага необходимостта от провеждане на клинично проучване и при хора-пушачи, с насоченост към това потенциално действие на метформин като активатор на АМРК и анксиолитик при преустановяване на приема на никотин.

Ензимът АМРК е основният регулатор на енергийната хомеостаза. Данни на същия екип показват, че под влианието на метформин се увеличава експресията на AMPK в хипокампуса. Сходно действие постига и хроничната никотинова употреба поради дозо-зависими анксиолитични ефекти в хипокампуса.

Тези факти водят до следните изводи:

1. Намаляване на симптомите на никотинова зависимост като раздразнителност, тревожност, повишен апетит и влечение към въглехидратни храни, депресия и нарушена концентрация може да бъде постигнато чрез модулиране на активността на AMPK в хипокампуса

2. Централната AMPK активация е терапевтична цел за успешно преустановяване на тютюнопушенето

3. Метформин е доказан активатор на АМPK в черния дроб и в други периферни тъкани (скелетна мускулатура), но настоящите данни показват, че той вероятно има подобно действие и в хипокампуса, който е свързан с поведението и когнитивността

4. Повишената концентрация на метформин, но не на плацебо (солеви разтвор), в мозъчните вентрикули, постигнато в настоящото проучване чрез имплантиране на осмотични минипомпи, свързани с интрацеребровентрикуларни канюли за централна доставка, при животински модели на никотинова зависимост, активира хипокампалната АМРК и това води до подобряване на симптомите на никотинова абстиненция.

Изводи

Положителните ефекти на метформин, демонстрирани в това предклинично проучване, върху индуцираната при отсъствие на никотин тревожност и депресия са медиирани до голяма степен от наличието на AMPK в химокампуса.

Като активатор на AMPK, този медикамент може да подпомогне успешното преустановяване на тютюнопушенето, което би било допълнителна полза при пациентите със ЗДТ2 поради премахване на физиологичните, афективните и когнитивните ефекти на никотиновата зависимост, водещи до възообновяване на вредния навик.

Клиничните проучвания могат да покажат дали метформин може да постави началото на нова фармакотерапия срещу никотиновата зависимост, благодарение на ефектите си върху активността на мозъчната AMPK, без да води до нежелани промени в глюкозната обмяна.

Използван източник:

1. Brynildsen J., Lee B., Perron I., et al. Activation of AMPK by metformin improves withdrawal signs precipitated by nicotine withdrawal. PNAS 2018; published ahead of print April 2, 2018 https://doi.org/10.1073/pnas.1707047115 и http://www.pnas.org/content/pnas/early/2018/03/30/1707047115.full.pdf