Гликемичен контрол при възрастни и/или увредени пациенти със захарен диабет и напреднало бъбречно заболяване



01/12/2017

Възрастните пациенти са най-бързо нарастващата по брой група хора в световен мащаб. Успоредно с това се повишава честотата на захарния диабет тип 2 (ЗД тип 2), който се превръща в един от основните здравни проблеми в тази възрастова група. Напредналата възраст и ЗД са двете най-важни причини за намаляване на бъбречната функция и развитието на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) (1).

Лечението на болни със ЗД и ХБЗ, което може да се дължи както на диабета (диабетно бъбречно заболяване – ДБЗ, диабетна нефропатия), така и на други причини, често пъти е комплексно, а в повечето случаи липсват специфични указания за поведение. Наскоро европейска инициатива на European Renal Association-European Dialysis Transplant Association (ERA-EDTA) и European Union Geriatric Medicine Society (EUGMS) приоритизира разработването на интердисциплинарен подход между нефролози и гериатри при възрастни пациенти с ХБЗ степен 3b-5* (2).

Тъй като сред възрастната популация около 90% от случаите са със ЗДТ2, то в настоящата статия се разглеждат проблемите на пациентите със ЗДТ2 и намалена бъбречна функция в резултат на напреднала възраст или на ХБЗ (ДБЗ), както и на възможностите на глюкозо-понижаващите терапии за подобряване на прогнозата при подобни случаи.

Към момента е трудно да се определи оптималният гликемичен контрол при увредени възрастни пациенти със ЗДТ2 и напреднало ХБЗ. Не е ясно доколко стриктният гликемичен контрол е от полза или вреда в тази група, особено като се има предвид, че повечето проучвания изключват пациенти с ХБЗ или такива, които са значително увредени. Макар възрастта да не е критерий за изключване в повечето изследвания, обикновено средната възраст на участниците е под 65 години (с изключение на проучването ADVANCE, в което средната възраст е 66 години).

Според резултатите от обсервационни проучвания, при болни с диабет >75 години, стойности на HbA1c<6.9% могат да имат протективен ефект за бъбреците в сравнение с общата популация. Трябва да се има предвид, че когато ХБЗ е едно от съпътстващите заболявания, общата смъртност при болни със ЗД може да се увеличи от 37 на 333%, в зависимост от степента на гломерулна филтрация (eGFR).

Проучвания със стриктен гликемичен контрол, които използва конвенционални антидиабетни медикаменти в общата популация, не показат предимства по отношение на крайния сърдечносъдов изход и смъртността, освен в малка степен по отношение на крайния изход от микросъдовите заболявания. Интензивният гликемичен контрол не намалява развитието на терминално бъбречно заболяване или удвояването на стойностите на серумния креатинин, а от друга страна увеличава риска за епизоди на хипогликемия. Този повишен риск за хипогликемия може да надхвърли възможните ползи на стриктния гликемичен контрол.

При напреднало ХБЗ, някои медикаменти могат да кумулират, като повишават риска за неблагоприятни събития и хипогликемия. В тези случаи стойностите на HbA1c могат да са подвеждащи (да надценяват качеството на гликемичния контрол). Трябва да се има предвид, че уремията може да увеличи гликирането на хемоглобина, независимо от резултатите от капилярното изследване на глюкоза.

Увредените хора в напреднала възраст обикновено имат други съпътстващи заболявания, различна степен на когнитивна дисфункция и кратка очаквана продължителност на живот, което може да насочи по-скоро към краткосрочни, отколкото към дългосрочни ползи.

1. Текущи указания за прицелни стойности на кръвната глюкоза при възрастни и/или увредени пациенти. Според консенсусните препоръки на American Diabetes Association (ADA) и European Association for the Study of Diabetes (EASD), при възрастни и увредени пациенти с прогнозна преживяемост <1 година, е необходимо да се поддържат по-широки граници на HbA1c (7.5-8.0% и дори по-високи при отделни индивиди) (3-5).

Практическите указания на American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) подкрепят поддържането на по-високи стойности на HbA1c (7-8%) при пациенти с висок риск за хипогликемия, дългогодишен диабет или прогнозирана кратка преживяемост (6). Указанията на International Diabetes Federation (IDF) също препоръчват таргетни стойности на HbA1c >7% при болни с очаквана кратка продължителност на живот, риск за хипогликемия или съпътстващи заболявания.

International Association of Gerontology and Geriatrics, European Diabetes Working Party for Older People и International Task Force of Experts in Diabetes определиха рамки за стойностите на HbA1c от 7.0-7.5% при възрастни пациенти, които могат и да са по-високи при болни, които са функционално зависими (7).

По подобен начин, American Geriatric Society препоръчва при възрастни пациенти HbA1c да е <8.0%.

При хора със ЗД и напреднало ХБЗ, стандартите на Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) препоръчват таргет на HbA1c >7% при наличие на съпътстващи заболявания или краткосрочна прогноза за преживяемост и висок риск за хипогликемия. В указанията на ADA/EASD няма специфични препоръки за пациенти с напреднало ХБЗ, но при болни с очаквана кратка продължителност на живот или тежки съпътстващи заболявания или напреднали диабетни усложнения се предлагат стойности на HbA1c между 7.5% и 8% или дори по-високи.

2. Нефрологични стандарти. Скорошните указания European Renal Best Practice Guideline on Management of Patients with Diabetes with Advanced CKD не препоръчват стриктен гликемичен контрол, ако това води до тежки епизоди на хипогликемия (8). Такъв се препоръчва само когато стойностите на HbA1c са >8.5%. Развитието на инконтиненция с полиурия трябва да насочи лекарите към проверка за хипергликемия. Само при липса на данни за хипогликемия и стойности на HbA1c >7%, може да се опита интензифициране на глюкозо-понижаващата терапия, като се има предвид възрастта на пациента и наличието на придружаващи заболявания.

3. Аргументи в полза на умерения гликемичен контрол:

– Микросъдов краен изход. Макар че три ключови проучвания за интензивен гликемичен контрол при болни с дългогодишен диабет – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) и Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), да включват много малко случаи на напреднало ХБЗ (и още по-малко на тежко увредени възрастни пациенти), те са основен източник на информация при тази група болни.

Обобщените данни сочат, че микросъдовите крайни точки като развитие на терминално бъбречно заболяване, налагащо диализно лечение или трансплантация на бъбрек, или удвояване на стойностите на серумния креатинин, не се намаляват с интензивен гликемичен контрол, което по-късно бе потвърдено и от системен обзор.

– Сърдечносъдов краен изход и смъртност. По отношение на прогресията на сърдечносъдовите заболявания, наличните изследвания не успяха да докажат предимства на интензивния гликемичен контрол. Освен това, проучването ACCORD бе спряно преждевременно поради неочаквано повишение (с 22%) на смъртността в групата с интензивен гликемичен контрол. Подобни резултати бяха установени и в други проучвания при възрастни пациенти, както и при болни с ХБЗ.

– Когнитивните нарушения и депресията са важен показател за краен изход, тъй като около две трети от пациентите с напреднало ХБЗ са с различна степен на когнитивно нарушение. По подобен начин, дългогодишният ЗД е свързан с 1.5 пъти по-висок риск за когнитивни нарушения и 2-4 пъти по-висок риск за деменция. В това отношение, резултатите от ACCORD и ADVANCE са разочароващи, тъй като не установиха клинични подобрения в когнитивните функционални тестове.

Депресията също може да се приеме като важен показател за краен изход, тъй като тя преобладава при хората със ЗД, напреднало ХБЗ или възрастни пациенти. Заболяването е свързана с по-висока смъртност при напреднало ХБЗ. При болни със ЗД, тя е значим рисков фактор за влошаване на когнитивната функция, сърдечносъдови събития и повишена смъртност, като добрият гликемичен контрол не променя хода й. Тези взаимоотношения са двустранни, тъй като ЗД, ХБЗ и напредналата възраст могат да доведат до депресивни симптоми, които да са значима пречка пред осъществяването на добър гликемичен контрол.

– рискът за тежки епизоди на хипогликемия се повишава с напредването на възрастта, интензифицирането на глюкозо-понижаваща терапия (по-нисък таргет на HbA1c), давността на диабета, степента на бъбречната дисфункция и необходимостта от прием на голям брой медикаменти. Освен това, хипогликемията може да се влоши от лош комплайънс и наличието на дисфункция на автономната нервна система (намален усет за улавяне на хипогликемия).

В проучването VADT, хипогликемията е свързана с повишен риск за сърдечносъдови събития при всички изследвани групи. Хипогликемията увеличава риска за инцидентни падания и фрактури, намалява независимия начин на живот и влошава качеството на живот.

При възрастни пациенти с диабет и напреднало ХБЗ, поддържането на приемливо качество на живот може да е от по-голямо значение, отколкото стремежа към стриктно спазване на прицелните стойности на HbA1c. При тази група болни, качеството на живот е пряко свързано с комплексни симптоми, включващи болка, сърбеж, отпадналост, гадене и др. Облекчаването на тези оплаквания чрез лечение на анемията или уремията могат да са по-ефективни за подобрение на качеството на живот, отколкото постигането на стриктен гликемичен контрол.

4. Аргументи в полза на стриктния гликемичен контрол:

– Вид на предписвания медикамент. Когато се провеждат проучванията ACCORD, ADVANCE и VADT, наличните антидиабетни медикаменти са metformin, сулфонилурейни препарати (СУП), тиазолидиндиони (TZD) и инсулини. По тази причина, голям брой от обхванатите пациенти са били на терапии, включващи СУП (50-71%) и/или инсулин (40-87%). И двата класа медикаменти имат действие независимо от стойностите на кръвната глюкоза, с продължителен хипогликемичен ефект и съответно – с по-висок риск за епизоди на хипогликемия.

В момента са налични нови класове антидиабетни медикаменти, които не водят до риск за хипогликемия, когато не се комбинират със СУП или с инсулин. Някои от тях могат да се прилагат при болни с напреднало ХБЗ, а други – дори се свързват с протективен ефект за бъбреците. Тези нови лекарствени средства имат приемлив профил на безопасност по отношение на риска за хипогликемия дори при възрастни пациенти.

– Микросъдов краен изход. По-интензивният гликемичен контрол, който в момента се препоръчва при възрастни пациенти с продължителна давност на диабета, е подкрепен от някои резултати за клинични ползи в ключови проучвания. В ADVANCE, комбинираният показател за бъбречни усложнения е бил намален с 9%, основно в резултат на намаление с 31% на новоразвила се макроалбуминурия, без повишена смъртност.

По-късно съобщени данни за същата популация показа намаление с 65% на риска за прогресия на терминално бъбречно заболяване при използването на интензивен гликемичен контрол. Намалението на абсолютния риск е бил максимален при напреднало ХБЗ, в сравнение с по-ранните стадии на заболяването.

Някои показатели за крайния бъбречен изход са били намалени и в проучванията ACCORD и VADT. Данните предполагат, че пациентите със ЗДТ2 и напреднало ХБЗ не се различават съществено от болните със ЗДТ2 без ХБЗ.

– Макросъдов краен изход. Макар първоначалните изводи от VADT да бяха негативни, резултатите от десетгодишното проследяване показаха намаление със 17% на значимите сърдечносъдови събития, но не и на общата смъртност. Изследваните пациенти са били с давност на диабета >10 години и с изходни стойности на HbA1c от 9.5%.

Установени са подобрения в макросъдовия краен изход след период на интензивна глюкозопонижаваща терапия от 5.6 години. Най-добрите постигнати стойности на HbA1c са били 6.9%, макар че това е било последвано от малко, но персистиращо намаление на степента на гликемичен контрол. Въпрос на дискусия е, доколко възрастни увредени пациенти с кратка очаквана продължителност на живота биха имали ползи от подобни малки подобрения.

– Когнитивни нарушения и депресия. Няколко проучвания показаха връзката между високите нива на кръвна глюкоза и влошаването на когнитивната функция. Резултатите от лонгитудинални обсервационни изследвания сочат, че наличието на диабет ускорява процесите на нормално стареене с фактор от 1.5-2 за период от пет години. Към момента не е ясно доколко този ефект се дължи на продължителна хипергликемия или на епизодична хипогликемия.

Ползотворните ефекти на гликемичния контрол върху когнитивната функция се подкрепят от рандомизирани клинични проучвания, които доказват намаление на честотата на глобално влошаване след период от пет години на подобрен гликемичен контрол. Трябва да се има предвид, че тези изследвания са фокусирани основно върху възможностите за телемедицинско проследяване на HbA1c и не анализират специфично значението на стриктния гликемичен контрол.

5. Период от време за постигане на потенциални ползи от терапията. Дори при наличието на предимства на добрия стриктен гликемичен контрол, проблемът е доколко възрастни увредени пациенти с напреднало ХБЗ ще имат достатъчно продължителна преживяемост за да усетят ползотворния ефект.

Изглежда предимствата по отношение на микросъдовия краен изход при пациенти с дългогодишен диабет и висок сърдечносъдов риск се проявяват след около пет години, а ползите по отношение на макросъдовия изход – още по-късно. Подобни проучвания при възрастни пациенти показаха, че наблюдаваните ползи при стриктен гликемичен контрол по отношение на микросъдовите усложнения е след около осем години.

7. Нови “сърдечносъдови” глюкозопонижаващи медикаменти. Наскоро публикувани рандомизирани клинични проучвания с нови глюкозопонижаващи медикаменти, показаха подобрение по отношение на сърдечносъдовия риск, смъртността (EMPAREG OUTCOME, LEADER, SUSTAIN-6) и ефектите върху бъбреците (EMPAREG OUTCOME и ADVANCE-ON) при болни с дългогодишен ЗДТ2 и висок сърдечносъдов риск.

– LEADER e международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, което сравнява ефикасността и профила на безопасност на liraglutide (дългодействащ GLP-1 аналог за еднократно дневно приложение) с плацебо при над 9340 пациенти със ЗДТ2 и висок сърдечносъдов риск. Повече от 80% от изследваните пациенти са имали данни за предходно сърдечносъдово заболяване, ХБЗ=/>3 степен или и за двете.

Установено е сигнификантно намаление с 13% в честотата на първичния комбиниран краен показател (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт) в групата с liraglutide (13% срещу 14.9% в контролната плацебо група, степен на вероятност – HR 0.87; p<0.001 за неинфериорност; р=0.01 за супериорност), както и на смъртността поради сърдечносъдова причина с 22% (4.7% спрямо съответно 6.0%; HR 0.78; р=0.007) и на смъртността от всяка една причина (8.2% спрямо 9.6%, HR 0.85; р=0.02).

Освен това, liraglutide e довел до намаление на стойностите на HbA1c, телесното тегло, артериалното налягане и честотата на хипогликемия. Профилът на безопасност на медикамента е бил сходен с този, установен в предходни проучвания. Средната възраст на изследваните е била 64.4±7.2 години, като около 25% са имали eGFR<60 ml/min/1.73 m2.

В групата на liraglutide е наблюдавана по-ниска честота на нефропатия, дефинирана като новопоявила се макроалбуминурия или удвояване на нивото на серумния креатинин и eGFR<45 ml/min/1.73 m2, нужда от постоянна диализа или смърт в резултат на бъбречно увреждане (1.5 спрямо 1.9 събития на 100 пациенто-години наблюдение; HR 0.78; p=0.003).

– SUSTAIN-6 e международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, което изследва дългосрочните ефекти на semaglutide (дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист) в доза 0.5 и 1.0 mg, приложен веднъж седмично, при възрастни пациенти със ЗДТ2 с висок риск за сърдечносъдови събития.

Обхванати са 3297 пациенти на възраст над 50 години (средна възраст 64.6±7.4 години) и стойности на HbA1c >7%. От тях, 2735 са били с доказано сърдечносъдово заболяване, ХБЗ или двете заедно; останалите са били на възраст поне 60 години с поне един сърдечносъдов рисков фактор. Средната давност на диабет е била 13.9 години при средни стойности на HbA1c 8.7%.

Данните сочат, че пациентите на терапия със semaglutide са имали с 26% по-нисък риск (6.6% спрямо 8.9% в групата на плацебо, р=0.001 за неинфериорност) по отношение на комбинирания показател (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт) за периода на проследяване от две години, в сравнение с плацебо. При лекуваните със semaglutide отново e наблюдавана по-ниска честота на новопоявила се или влошила се нефропатия.

Ниският риск за епизоди на хипогликемия, както и възможността на дългодействащите GLP-1 рецепторни агонисти да се прилагат веднъж дневно или веднъж седмично (semaglutide вече е одобрен от FDA), ги прави примамливи за използване при възрастни хора. От друга страна, гастроинтестиналните странични ефекти като гадене и повръщане може да ги направи неподходящи при увредени пациенти, при които загубата на телесна маса и анорексията имат негативно влияние.

– EMPAREG OUTCOME включва 7020 пациенти със ЗДТ2 и установено атеросклеротично ССЗ, на средна възраст 63.1 ±8.6 години, разделени в две групи: empagliflozin (инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2, SGLT2i) в дози 10 и 25 mg дневно или плацебо. Болни с eGFR<30 ml/min/1.73 m2 са били изключени от проучването, но около една четвърт са имали eGFR между 30 и 60 ml/min/1.73 m2.

След период на наблюдение от три години е установено сигнификантно намаление на първичния комбиниран показател за краен изход (сърдечносъдова смъртност, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт) в сравнение с плацебо (10.5% срещу 12.1%, HR 0.86; р=0.04 за супериорност), както и значимо намаление на общата (5.7% срещу 8.3%, HR 0.68; р<0.001) и на сърдечносъдовата смъртност (3.7% срещу 5.9%, HR 0.62; p<0.001).

При лекуваните с empagliflozin е наблюдавано по-ниска честота на новопоявила се или на влошила се нефропатия, дефинирана като прогресия до макроалбуминурия, удвояване на нивото на серумния креатинин, съпроводено от спадане на eGFR<45 ml/min/1.73 m2, преминаване на диализа или летален изход в резултат на ХБЗ.

Макар SGLT2 инхибиторите да имат предимства по отношение на намаление на риска за хипогликемия и редукция на телесното тегло, техният бъбречен механизъм на действие води до намалена ефикасност при наличието на бъбречна недостатъчност.

Освен това, те могат да индуцират хиповолемия и постурална хипотония, което допълнително да увеличи риска от инцидентни падания при възрастни и/или увредени пациенти. SGLT2i са свързани с повишен риск за генитални и уринарни инфекции.

Открити остават въпросите дали кардио- и ренопротективните свойства на liraglutide, semaglutide и empagliflozin, демонстрирани в посочените три проучвания за оценка на крайните сърдечносъдови резултати, могат да са валидни и при пациенти със ЗДТ2 и нисък изходен сърдечносъдов риск или при болни със ЗДТ2 и напреднало ХБЗ (eGFR<30 ml/min/1.73 m2).

Liraglutide не е одобрен за приложение в клиничната практика при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR30 ml/min/1.73 m2. Еmpagliflozin трябва да се преустанови при трайно спадане на eGFR60 ml/min/1.73 m2).

Изводите за клиничната практика:

– интензивният гликемичен контрол не е подходящ при голяма част от възрастните и/или увредени пациенти със ЗДТ2 и напреднало ХБЗ

– всичките настоящи ръководства препоръчват по-умерен гликемичен контрол при хората в напреднала възраст, поради липсата на доказателства за средносрочни ползи и високия краткосрочен риск от хипогликемия.

– някои подгрупи болни биха имали ползи от по-интензивен гликемичен контрол, като например тези с очаквана продължителност на живота над пет години поради евентуално намаляване на риска за микро- и макроваскуларни усложнения

– при избор на по-интензивен гликемичен контрол трябва да се предписват медикаменти с добър профил на безопасност и нисък риск за епизоди на хипогликемия

– при възрастни пациенти със ССЗ или ХБЗ, или и двете предимство имат глюкозопонижаващи медикаменти, които са доказали че имат благоприятен сърдечносъдов профил и бъбречен протективен ефект (установени кардиоренални ползи)

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* ХБЗ степен 3b-5:

3b – GFR<45 ml/min – умерена намалена

4 – GFR <30 ml/min – тежко намалена

5 – GFR <15 ml/min – много тежко намалена и не може да бъде поддържана без диализа или бъбречна трансплантация, бъбречна недостатъчност, краен стадий на бъбречно увреждане

Използвани източници:

1. Panduru N., Nistor I., Groop P. et al. Considerations on glycaemic control in older and/or frail individuals with diabetes and advanced kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2017; 32 (4): 591-597 https://academic.oup.com/ndt/article-abstract/32/4/591/3069163/Considerations-on-glycaemic-control-in-older-and?redirectedFrom=fulltext

2. van der Veer S., Van Biesen W., Bernaert P. et al. Priority topics for European multidisciplinary guidelines on the management of chronic kidney disease in older adults. Int Urol Nephrol 2016; 48: 859-869 https://link.springer.com/article/10.1007/s11255-016-1257-4

3. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: 1577-1596 http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/38/1/140.full.pdf

4. Inzucchi S., Matthews D. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes (response to comments on Inzucchi et al. Diabetes Care 2015; 38: 140-149 http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/38/8/e128.full.pdf

5. Standards of medical care in diabetes 2015. Clin Diabetes 2015; 33: 97-111 http://clinical.diabetesjournals.org/content/diaclin/33/2/97.full.pdf

6. Handelsman Y., Mechanick J., Blonde L. et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan: executive summary. Endocr Pract 2011; 17: 287-302 http://journals.aace.com/doi/abs/10.4158/EP.17.2.287

7. Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Manas L et al. Diabetes mellitus in older people: position statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. J Am Med Dir Assoc 2012; 13: 497-502 http://www.jamda.com/article/S1525-8610(12)00131-4/pdf

8. Guideline Development Group, Bilo H. Coentrao L. et al. Clinical Practice Guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR <45mL/min). Nephrol Dial Transplant 2015; 30 (Suppl 2): ii1-ii142 http://www.european-renal-best-practice.org/content/erbp-official-documents