Захарен диабет и когнитивни нарушения



01/06/2017

Макроваскуларните усложнения на захарния диабет и придружаващите съдови рискови фактори могат да ускорят когнитивните нарушения, което излага болните на повишен риск за влошаване на интелектуалните функции и ускоряване на съдовата деменция, която се дължи на мозъчносъдова болест (атеросклероза на мозъчните съдове).

На - ура 1 са показани вероятните механизми, които участват в развитието на деменция при пациентите с диабет.

Лечението на диабета е свързано с комплексни гружи: промени в начина на живот, избор на най-подходяща терапия, превенция на усложненията и на нежеланите странични ефекти от приложените медикаменти, особено на епизодите на тежка хипогликемия (1). Рискът за тежка хипогликемия се повишава допълнително при пациентите с диабетна автономна невропатия и нарушен усет за улавяне на хипогликемия.

Съвременната медицина постига удължаване на живота, което обаче е свързано и със специфични ментални проблеми на напредналата възраст.

Диабетът е причина за 6-8% от всички случаи на деменция в напреднала възраст. Наличието на диабет се свързва с 1.5 пъти по-висок риск за лека когнитивна дисфункция, която е прогностичен белег за развитието на деменция.

Въпреки че най-вероятно патофизиологията на когнитивните нарушения при пациентите с диабет е мултифакторна, установена е силна връзка между липсата на гликемичен контрол, водещ до хипо- или до хипергликемия, особено пролонгирана, и развитието на тези нарушения.

Резултатите от наличните клинични проучвания показват 2-3.4 пъти по-висок риск за съдова деменция (VaD) и 1.8-2 пъти по-висок риск за невродегенеративно заболяване от типа на болест на Alzheimer (AD) с късно начало при възрастни хора с диабет (2-4). При някои случаи може да се наблюдава и комбинация между VaD и AD с късно начало.

Точните механизми на тези връзки не са напълно ясни, но е доказано, че диабетът уврежда необратимо мозъчните структури и функции, с по-голяма честота на структурни мозъчни лезии и по-значима кортикална атрофия при болни с диабет, отколкото при индивиди с нормални стойности на кръвната глюкоза.

Част от тези ефекти се дължат на макросъдово заболяване, други - на микросъдово увреждане, придружаващи рискови фактори (хиперлипидемия, артериална хипертония), промяна в инсулиновата хомеостаза и възпалителни реакции. Както при хората с лека когнитивна дисфункция, така и при пациентите с диабет тип 2, се наблюдават повишени нива на инфламаторни маркери като интерлевкин (IL)-6, туморен некротичен фактор (TNF) и C-реактивен протеин (CRP).

Повечето експерти смятат, че много високите нива на кръвна глюкоза, които са свързани с промени в настроението и влошени концентрация на вниманието и работна памет, предизвикват промени в мозъчния кръвоток или осмотични промени в невроните. Корекцията на острата хипергликемия изглежда е от полза, но хроничната хипергликемия може да доведе до мозъчно микросъдово заболяване, както и до увреждане на мозъчната тъкан (невронални лезии, които могат да бъдат наблюдавани с магнитно резонансно изследване).

В подкрепа на това твърдение са данните за лезии в таламуса, базалните ганглии и бялото вещество, които се наблюдават при пациенти с диабетна ретинопатия и които най-верoятно се дължат на микроваскуларни изменения.

Микроваскулатурата на ретината е прозорец към състоянието на малките съдове на мозъка, като проучвания при хора със или без диабет показват връзка между ретиналните съдови изменения и когнитивните нарушения.

Тежката и рекурентната хипогликемия също имат негативни ефекти, които са свързани с нарушени когнитивни функции при възрастни пациенти с диабет тип 2 (ДТ2), показват резултатите от проучването Edinburgh type 2 diabetes study (ET2DS) (5, 6).

Резултатите от проучването Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) показаха двупосочна връзка между епизодите на хипогликемия и развитието на деменция (7).

Изследвани са 783 пациенти (средна възраст 74 години; 50% жени) с диабет и нормална когнитивна функция. По време на 12-годишния период на проследяване, хипогликемични събития са имали 8%, а деменция са развили 19%. Резултатите показват, че хипогликемичните епизоди повишават два пъти риска за развитие на деменция (34.4% спрямо 17.6%, р<0.001; HR 2.1 след изключване на влиянието на други фактори; включително на анамнеза за предишен инсулт; 95% CI 1.0-4.4), а от друга страна наличието на деменция при по-възрастните пациенти увеличава три пъти риска им за епизоди на хипогликемия (14.2% спрямо 6.3%, р<0.001; HR 3.1 след изключване на влиянието на другите фактори; 95% CI 1.5-6.6).

Хипогликемията участва в патогенезата на деменцията по няколко възможни механизми. Доказано е, че многократните епизоди на хипогликемия водят до мозъчно увреждане, като основните промени са в кортекса и хипокампа. Хипогликемията може да доведе до нарушение в йонната хомеостаза или да увеличи реактивните кислородни съединения, което да предизвика невронална смърт.

Ниските нива на плазмена глюкоза увеличават продукцията на амилоиден прекурсорен протеин.

Инсулиновата резистентност (намаленият инсулинов отговор, водещ до относителен инсулинов дефицит) и хиперинсулинемията могат да играят роля в невродегенерацията (това невроендокринно нарушение е наричано от някои автори „мозъчен диабет“ или „диабет тип 3“) (8). Инсулинът може да повлияе метаболизма на амилоид бета и тау, а хроничната хиперинсулинемия влошава инфламаторните маркери и оксидативния стрес.

Друг механизъм е наличието на мозъчносъдова болест с микросъдови инфаркти, водещи до мозъчна атрофия и когнитивни нарушения.

В нарушението на когнитивната функция роля играят и свързани с диабета състояния. Например, проучване за сърдечносъдови заболявания при болни с ДТ2 показа, че допълнителните сърдечносъдови фактори (особено наличието на калцифицирани плаки и влошен съдов статус) допринасят допълнително за развитието на когнитивни нарушения (9).

В проучването Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Memory in Diabetes (ACCORD-MIND), интензивната терапия за поддържане на гликемичен контрол за период от 40 месеца е била свързана с по-висок общ обем на мозъка, което обаче не е довело до подобрение в когнитивната функция (10).

В изследването е установена връзка между повишената смъртност и стриктния гликемичен контрол, което предполага, че интензивната терапия с цел съхранение на мозъчния обем не е достатъчна. Освен това, хипогликемията при възрастни индивиди е свързана с допълнителна сърдечносъдова заболеваемост.

Резултатите от 15-годишното проследяване на участниците в проучването Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), на възраст =/>65 години, които са били с диабет, но без начално сърдечносъдово заболяване, показват, че епизодите на тежка хипогликемия водят до повишена честота на хоспитализации и по-висока обща смъртност след изключване на влиянието на други фактори (11).

Когнитивните нарушения могат да са опасни във всяка една ситуация, особено при болни с диабет. Тяхното здраве зависи от менталните възможности за взимане на самостоятелни адекватни решения за постигане на ефективен гликемичен контрол и намаляване на съдовите усложнения. Въпреки този добре известен факт, годишните прегледи при пациенти с диабет не включват оценка на когнитивната им функция, независимо от наличието на лесни скрининг тестове, като например Mini-Mental State Examination (MMSE), който може лесно да бъде свален он-лайн*.

Влошаване на менталния статус може да доведе до объркване и грешки в терапията на заболяването, която има комплексен характер.

Когато при болни с диабет се установят когнитивни нарушения, често пъти не е ясно как трябва да се процедира. Някои пациенти могат да продължат самостоятелната терапия, но да се нуждаят от периодично наблюдение и допълнителни писмени указания.

Медикаментозният режим трябва да се опрости максимално, за да се намали рискът за свързаните с приложените лекарствени средства усложнения.

Необходими са допълнителни проучвания, които да установят доколко негативните ефекти на диабета върху мозъчната структура могат да се обяснят с директни токсични ефекти на глюкозата или се медиират от и други фактори (метаболитни, липидни или промени, дължащи се на инсулинова резистентност и/или на ниска степен на системно възпаление).

Изводите за клиничната практика:

- диабетът уврежда значително мозъчните структури и функция. Свързаните с диабета негативни ефекти върху когнитивната функция са в резултат на макро- и микросъдови промени, хипер- или хипогликемия, хиперлипидемия, промени в инсулиновата хомеостаза (инсулинова резистентност на мозъчната тъкан и относителен инсулинов дефицит), възпалителни процеси и повишен оксидативен стрес. Поради това, мозъкът трябва да се разглежда като краен таргетен орган на увреждане при диабета („централна невропатия“).

- връзките между хипогликемията и деменцията са реципрочни и негативни. Тежката хипогликемия води до ускорена загуба на когнитивна функция. От друга страна - намалената когнитивна функция е свързана с три пъти по-висока честота на тежка хипогликемия за период от 4 години проследяване. Поради това, епизодите на хипогликемия трябва да бъдат разпознавани с цел да се предприемат мерки (включително промяна в терапията) за тяхното избягване, особено при по-възрастните пациенти със съдови усложнения, както и при тези с повишен риск за хипогликемия (дългогодишен диабет, автономна диабетна невропатия и намален усет улавяне на хипогликемия, лека когнитивна дисфункция). При тези рискови за хипогликемия пациенти трябва да се поставят по-умерени цели за гликемичен контрол (12). Усилията за постигане на таргетното ниво на хемоглобин A1c не трябва да водят до повишаване на риска за хипогликемия.

- пациентите с диабет и леки когнитивни нарушения могат да продължат самостоятелната терапия, но биха имали полза от допълнителни консултации и писмени указания. Медикаментозната терапия трябва да се опрости максимално за намаляване на риска за нежелани странични ефекти и грешки в режима на лечение.

- ранното разпознаване на когнитивните нарушения позволява да се предприемат мерки за намаляване на риска за хипогликемия, включително осигуряване на възможности за по-редовно мониториране на кръвната глюкоза и коригиране на терапията, чрез адаптиране на дозите на глюкозо-понижаващите медикаменти, и предпочитания към инсулинови препарати (инсулинови режими) и антидиабетни лекарства, които водят до по-нисък или до минимален риск за хипогликемия.

- при пациенти с ДТ2 терапията с metformin и статини е свързана с намален риск за развитието на деменция. Мetformin е глюкозо-понижаващо средство, което води и до минимален риск за хипогликемия.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* MMSE - максимален сбор 30 точки. Резултати: 24-30 точки - липса на когнитивно нарушение; 18-23 - леко когнитивно нарушение; 0-17 - тежко когнитивно нарушение www.dementiatoday.com/wp-content/uploads/2012/06/MiniMentalStateExamination.pdf

Използвани източници:

1. Meneilly G. et Tessier D. Diabetes, dementia and hypoglycaemia. CJD 2016; 40 (1):73-76 www.canadianjournalofdiabetes.com/article/S1499-2671(15)00634-6/fulltext

2. Kloppenborg R., van den Berg E., Kappelle L., et al. Diabetes and other vascular risk factors for dementia: which factor matters most? A systematic review. Eur J Pharmacol 2008;585:97-108 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299908002276

3. Samaras K., Sachdev P. Diabetes and the elderly brain: sweet memories? Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3(6): 189-196 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3539178/pdf/10.1177_2042018812469645.pdf

4. Strachan M. R D Lawrence Lecture 2010. The brain as a target organ in type 2 diabetes: exploring the links with cognitive impairment and dementia. Diabet Med 2011; 28:141-147 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1464-5491.2010.03199.x/abstract

5. Aung P., Strachan M., Frier B. et al. Severe hypoglycaemia and late-life cognitive ability in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabet Med 2012; 29: 328-336 http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/37/2/507.full.pdf

6. Feinkohl I., Aung P., Keller M. et al. Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: The Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes Care 2014; 37: 507-515 http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/37/2/507.full.pdf

7. Yaffe K., Falvey C., Hamilton N. et al. Association between hypoglycemia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2013; 173 (14):1300-1306 http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1696172

8. Steen E., Terry B., Rivera E. et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease - is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis 2005, 7; 1: 63-80 www.j-alz.com

9. Hugenschmidt C., Hsu F., Hayasaka S. et al. The influence of subclinical cardiovascular disease and related risk factors on cognition in type 2 diabetes mellitus: The DHS-Mind study. J Diabetes Complications 2013; 27 (5):422-428 www.jdcjournal.com/article/S1056-8727(13)00072-X/pdf

10. Launer L., Miller M., Williamson J. et al. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol 2011; 10: 969-977 www.medpagetoday.com/resource-centers/glucose-control/cognition/60?xid=nl_mpt_DHE_2017-05-06&eun=g569185d0r&pos=5

11. Lee A., Warren B., Lee C. et al. Association of severe hypoglycemia with cardiovascular disease and all-cause mortality in older adults with diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study . Epidemiology and Prevention/Lifestyle and Cardiometabolic Health 2017 Scientific Sessions. March 10, 2017; Portland, OR. Abstract 43

12. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38:140-149 http://care.diabetesjournals.org/content/38/1/140.full-text.pdf

13. Parikh N., Morgan R., Kunik M. et al. Risk factors for dementia in patients over 65 with diabetes. Int J Geriatr Psychiatry. 2010;26:749-757 www.uspharmacist.com/article/cognitive-impairment-and-dementia-in-type-2-diabetes-mellitus