SGLT-2 инхибиторите са с по-нисък риск за сърдечна недостатъчност и фатален изход в сравнение с други глюкозопонижаващи лекарства



01/06/2017

Резултати от проучването CVD-REAL*

Захарен диабет тип 2 (ДТ2) e основен рисков фактор за сърдечносъдови заболявания (ССЗ) и смъртност, въпреки напредъка в терапията. Сърдечната недостатъчност (СН) е особено често усложнение на ДТ2 с ниска петгодишна преживяемост (<25%). Необходими са нови терапии, които не само да подобрят гликемичния контрол при ДТ2, но да намалят и високия риск за ССЗ, включително за СН (1).

Резултатите от проспективното, рандомизирано и контролирано проучване за оценка на крайните сърдечносъдови резултати EMPA-REG OUTCOME*, което обхвана пациенти с ДТ2 и установено атеросклеротично заболяване, показаха, че инхибиторът на натриево-глюкозния котранспортер-2 (sodium glucose cotransporter 2; SGLT-2i) empagliflozin значимо намалява сърдечносъдовата смърт с 38%, хоспитализациите поради СН с 35% и общата смъртност с 32% (2).

Тези ползотворни ефекти не се дължат изцяло на глюкозопонижаващия ефект на медикамента, предвид малките разлики в стойностите на гликирания хемоглобин (HbA1c) между empagliflozin и плацебо.

Резултатите от EMPA-REG OUTCOMES повдигнаха важния за клиничната практика въпрос доколко постигнатите ползи са специфични за empagliflozin или са характерни за целия клас SGLT-2i.

В това проучване бяха обхванати само пациенти с установено ССЗ, което постави и втория важен въпрос дали положителните резултати биха се запазили и при болни с по-широк сърдечносъдов рисков профил.

В международното (real-word) ретроспективно проучване CVD-REAL* е сравнена честотата на хоспитализациите по повод на СН (първична крайна цел), общата смъртност и смъртността поради СН (вторична крайна цел) при болни с ДТ2, при които е била започната начална терапия със SGLT-2 инхибитор или с други глюкозопонижаващи лекарства.

Пациентите са получавали за първи път SGLT-2i (canagliflozin, dapagliflozin или empagliflozin) или други антидиабетни средства (перорални или инжекционни), включително фиксирани комбинации, като информацията за тях е събрана от базите данни на шест държави (Великобритания, Германия, Дания, Норвегия, Швеция и САЩ). От проучването са изключени пациенти със захарен диабет тип 1 или гестационен диабет.

Обхванати са общо 1 392 254 болни от различни клинични центрове, на които за първи път е предписан SGLT-2i или друг глюкозопонижаващ медикамент за лечение на ДТ2. Пациентите в групата със SGLT-2i (половината от всички участници) са били по-млади, по-рядко са имали хронично бъбречно заболяване или ССЗ, но са имали по-често микросъдово усложнение.

По-голям брой пациенти на терапия със SGLT-2i са получавали статини или антихипертензивни медикаменти, а по-малко - бримкови диуретици.

Средната възраст на включените в анализа е била 57 години (44% жени), като 13% са имали доказано ССЗ. Общо 67% са били на терапия със статини, 80% - на антихипертензивна терапия, 74% - на блокер на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и 79% - на metformin.

1. SGLT-2 инхибитори и хоспитализация по повод на СН. Идентифицирани са общо 309 056 пациенти (по 154 528 във всяка група). От лекуваните със SGLT-2i, съответно 53, 42 и 5% са получавали canagliflozin, dapagliflozin и empagliflozin. За 190 164 пациентo-години проследяване са регистрирани 961 хоспитализации по повод на СН.

Средната продължителност на проследяване за хоспитализация по повод на СН е била 239 дни за групата със SGLT-2i и 211 в контролната група. Приложението на SGLT-2i е било свързано с 39% по-ниска честота на хоспитализации по повод на СН (съотношение на риска - HR 0.61, 95% доверителен интервал - ДИ 0.51 - 0.73; р<0.001).

2. SGLT-2 инхибитори и обща смъртност. Идентифицирани са общо 215 622 пациенти (по 107 811 във всяка група). Сanagliflozin, dapagliflozin и empagliflozin са били прилагани при съответно 42, 51 и 7% от получавалите SGLT-2i.

За 153 990 пациентo-години проследяване са регистрирани 1334 събития, като средната продължителност на сравнението е била 271 дни за SGLT-2i спрямо 251 дни за контролната група. Приложението на SGLT-2i е било свързано с по-нисък риск за фатален изход с 51% (HR 0.49, 95% ДИ 0.41- 0.57; р<0.001).

3. SGLT-2 инхибитори и комбиниран показател за краен резултат (хоспитализация по повод на СН и фатален изход). Честотата на експозиция на canagliflozin, dapagliflozin и empagliflozin е била съответно 45, 49 и 6%. От 143 342 пациенто-години проследяване са регистрирани 1983 събития.

Средната продължителност на проследяването е 253 дни за SGLT-2i и 233 дни за контролната група. Приложението на SGLT-2i е било свързано с 46% по-ниска честота на хоспитализация по повод на СН и фатален изход (HR 0.54; 95% ДИ 0.48-0.60, р<0.001) без значима разлика между отделните страни.

Обсъждане

Приемът на SGLT-2 инхибитори е довел до намаление с 39% на необходимостта за хоспитализация по повод на СН, в сравнение с други глюкозопонижаващи медикаменти. Като се има предвид, че мнозинството от пациентите не са имали установено ССЗ, се предполага, че предимствата на тази група лекарствени средства за превенция на СН може да се разпространява в реалната клинична практика и при болни с по-нисък риск от включените в проучването.

Получените резултати не са се променили и след отстраняването на част от няколко класа други глюкозопонижаващи медикаменти от сравнителната група, което подсказва, че разликите в крайния изход не се дължат на нежелани странични ефекти на референтните медикаменти, а по-скоро са свързани с предимствата на SGLT-2i.

Освен това, резултатите между различните страни, в които е проведено проучването, не са се отличавали в зависимост от здравни системи и приложението на специфичен SGLT-2i - предимно canagliflozin в САЩ и предимно dapagliflozin (около 92%) в Европа.

Резултатите от реалната клинична практика показват, че:

Започването на терапия със SGLT-2 инхибитор намалява с 39% необходимостта от хоспитализация по повод на СН, с 51% общата смъртност и с 46% комбинирания показател за хоспитализация по повод на СН и обща смъртност при пациенти с ДТ2 със или без установено ССЗ

Основната цел в терапията на ДТ2 е намаляване на сърдечносъдовия риск, а не интензивен гликемичен контрол, който е свързан с повишен риск за хипогликемии, които влошават качеството на живот и прогнозата.

Като се има предвид, че ССЗ (включително СН) са водещи причини за заболеваемост и смъртност при ДТ2 (тези болни имат 2-3 пъти по-висока честота на СН и ССЗ са причина за 50% от смъртните случаи), резултатите от скорошни проучвания предполагат промяна от тясното фокусиране върху нивото на HbA1c и по-широк поглед върху ролята на глюкозо-понижаващата терапия за подобрение на крайния изход от заболяването (особено на смъртността - сърдечносъдова или обща).

CVD-REAL дава отговор на няколко ключови въпроса за потенциалната роля на SGLT-2 инхибиторите в лечението на ДТ2:

- ефектите, постигнати с този клас медикаменти по отношение на хоспитализацията по повод на СН и общата смъртност в реалната клинична практика, са сходни във висока степен с тези, наблюдавани в рандомизираното проучване EMPA-REG OUTCOME при приложение на empagliflozin

- не са установени съществени разлики в получените резултати между различните страни, въпреки географската вариация в приложението на специфичен SGLT-2i, което показва, че намалените рискове за ССЗ са клас ефект на тази група медикаменти (в Европа по време на CVD-REAL e използван предимно dapagliflozin, а в CАЩ - canagliflozin)

- в анализа за сърдечносъдов риск са обхванати голям брой пациенти в общата практика, по-голямата част от които (87%) нямат установено ССЗ, което предполага, че пациентите с по-нисък риск биха имали ползи от терапията със SGLT-2i, както и тези с по-висок риск (по-широк спектър от участници, отколкото обхванатия в проучването EMPA-REG)

Ако тези факти се потвърдят и в някои от провежданите в момента други проучвания за оценка на сърдечносъдовите крайни резултати - CVOT (DECLARE-TIMI 58, EMPEROR HF, DAPA-HF)*, това ще има значителен ефект върху клиничната практика.

DECLARE-TIMI 58 подробно ще анализира крайния сърдечносъдов изход (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт и исхемичен инсулт) при приложение на dapagliflozin при пациенти с ДТ2 и установено ССЗ (кохорта за вторична превенция) или с висок сърдечносъдов риск - наличие на най-малко два рискови фактора за ССЗ (кохорта за първична превенция), резултатите от което се очакват през 2019 (среден период на проследяване на честотата на сърдечносъдовите събития от 4.5 години).

Междувременно, през юни, бяха публикувани и резултатите от проучването CANVAS, според които приложението на canagliflozin за около 4.5 години при пациенти с ДТ2 и висок сърдечносъдов риск (две трети от участниците са с установено атеросклеротично заболяване преди началото на проследяването) понижава значимо честотата на първичния комбиниран краен показател (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт) с 14% (3).

CVD-REAL е първото голямо проучване, което изследва ефективността на SGLT-2 инхибиторите в реалната клинична практика върху специфични показатели, като хоспитализация по повод на СН (която най-често е свързана с неблагоприятен краен изход при ДТ2) и обща смъртност.

Посредством действието си върху натриево (Na)-глюкозните котранспортери, SGLT-2i потискат реабсорбцията на Na (осмотичен диуретичен ефект), което води до понижаване на артериалното налягане и до загуба на течности.

Потенциални, несвързани с гликемичния контрол, механизми, които могат да обяснят наблюдаваните сърдечносъдови ползи от SGLT-2i в сравнение със стандартната терапия при ДТ2:

- лека редукция на артериалното налягане

- диуретичен ефект

- загуба на тегло

- намалена задръжка на течности и понижаване на интравазалния обем

Освен това, поради механизмът си на действие, който е називисим от инсулиновата секреция (намаляват реабсорбцията на глюкозата в проксималните бъбречни каналчета, което води до увеличаване на глюкозурията), SGLT-2i не водят до риск за хипогликемии.

* Акроними на клинични проучвания:

CVD-REAL - Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors

EMPA-REG OUTCOME - Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients

CVOT - Cardiovascular Outcome Trial

DECLARE-TIMI58 - Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events

EMPEROR HF - EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure

DAPA-HF - Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure

CANVAS - CANagliflozin cardioVascular Assessment Study

Използвани източници:

1. Kosiborod M., Cavender M., Fu A. et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL study. Circulation 2017, May http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/05/16/CIRCULATIONAHA.117.029190

2. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 22 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1504720

3. Neal B., Vlado Perkovic V., Mahaffey K. et al., for the CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1611925