Резултати от проучванията SWITCH 1 и SWITCH 2 и значението им за клиничната практика



01/06/2017

Подобряването на гликемичния контрол при пациентите със захарен диабет (ЗД) чрез интензифициран терапевтичен подход е свързано с намаляване на риска от микроваскуларни усложнения (1, 2).

ЗД тип 2 се характеризира с комплексна пaтогенеза. Това прави трудно намирането на „идеалното“ лечение и налага ранното иницииране на комбинирана терапия с различни групи антидиабетни медикаменти, включително и на инсулин.

При пациентите със ЗД тип 1 инсулиновото лечение е основно. Факт е, че все още относително малък брой пациенти със ЗД постигат и задържат във времето таргетните стойности на НbА1с (3).

Това се дължи на прогресивния ход на заболяването, но роля има и „клиничната инерция“ в терапевтичния подход, водеща до забавено интензифициране на лечението именно при тези пациенти, при които постигането и поддържането на таргетните стойности на метаболитния контрол биха били от най-голяма полза.

Подходящо подбрана и индивидуализирана инсулиновата терапия е високо ефективна за намаляване на кръвната глюкоза и на НbА1с (очаквана редукция на НbА1с ~2%). Ето защо, ранното включване в терапевтичния план при пациентите със ЗД тип 2 - с оглед на намаления секреторен капацитет на beta-клетките, характерен за заболяването - на инсулиновото лечение е високо ефективно, но често се отлага ненужно във времето.

Освен „страх от убождане“, хипогликемиите и наддаването на телесно тегло са другите основни пречки пред иницииране, интензифициране и титриране на инсулиновото лечение.

Хипогликемията остава основния лимитиращ фактор, повлияващ постигането на добър гликемичен контрол (4), поради негативните физиологични, социални и психологични последствия, които има.

Затова съвременните консенсусни насоки за лечение при ЗД подчертават необходимостта от индивидуализиране на целите на гликемичния контрол, като се препоръчва намиране на баланс между желаната степен на намаление на хипергликемията и потенциалния риск от хипогликемия (5, 6).

Данните за честотата на хипогликемичните епизоди от рандомизирани, контролирани клинични проучвания са в противоречие с получените от обсервационните изпитвания и трябва да бъдат интерпретирани внимателно.

Рандомизираните проучвания често изключват участието на пациенти с повтарящи се епизоди на хипогликемии, с повишен риск за тежки хипогликемии, с много лош гликемичен контрол (НbА1с >10%) или със съпътстващи заболявания.

Поради това, данните от тях не са в унисон с клиничната практика, където тези проблеми са често срещани и представляват сериозно предизвикателство пред пациентите и техните близки, а и пред лекуващите лекари.

За разлика от рандомизираните, обзервационните проучвания посочват по-висока честота на нетежките епизоди на хипогликемии (3.5-7.2 случая/месечно при ЗД тип 1 и 0.8-4 случая/месечно при ЗД тип 2) (7, 8, 9).

Важно е да се установи не само честотата на хипогликемичните епизоди, но и да се определят предразполагащите към хипогликемия фактори, за да могат да се идентифицират високорисковите пациенти, да се поставят реалистични цели на гликемичния контрол и да се приложат адекватни терапевтични схеми.

Инсулиновото лечение е свързано с повишен риск за хипогликемични епизоди, особено при използване на неподходящи инсулинови схеми, недобро обучение за работа с инжектиращите устройства, неспазване на часовете на приложение и последващото хранене, промени в количеството приети въглехидрати и евентуално последващата физическа активност.

Базалните инсулини, като част от терапевтичния план при пациенитте със ЗД в различните схеми на инсулиново лечение, със своя непредсказуем и непредвидим фармакокинетичен профил, могат да допринесат за повишената честота на хипогликемиите и да компрометират постигането на целите на гликемичен контрол, като намалят желанието на пациентите и лекарите да титрират адекватно инсулиновите дози.

Идеално би било базалните инсулини да водят до намаление на високите стойности на кръвната глюкоза, като имат по-голяма продължителност на действие и позволяват еднократно дневно приложение, показват плосък профил на действие, ниска вариабилност в своята бионаличност и водят до по-малък риск от хипогликемии.

Инсулинът degludec (IDeg) е ултрадългодействащ базален инсулинов аналог, чиято аминокиселинна последователност е идентична с тази на човешкия инсулин, с изключение на това, че на 30 място в В-веригата аминокиселината треонин е отстранена, а към 29-то място в същата верига е прикачен глутаминов остатък, който е свързан с мастна киселина, съдържаща 16 въглеродни атома.

Тези промени в инсулиновата молекула позволяват degludec да се съхранява под формата на дихексамери в инжектиращите устройства и да образува депо от разтворими мултихексамерни комплекси в подкожната тъкан след инжектиране.

По този начин се осигурява бавно, постепенно и стабилно отделяне на инсулиновите мономери и равномерното им постъпване в циркулацията (10). Това осигурява стабилен и плосък фармакокинетичен и фармакодинамичен профил на действие с по-малко вариации в глюкозо-понижаващия ефект.

IDeg има два пъти по-дълъг плазмен полуживот в сравнение с инсулин glargine U100 (IGlarU100), с продъжителност на действие >42 часа. Стабилно кинетично състояние при IDeg се достига в рамките на 2-3 дни след започване на еднократното му дневно приложение, като след това не се наблюдават промени в плазмените нива.

IDeg показва равномерен глюкозопонижаващ ефект в целия 24-часов период между две поредни апликации и има ниска дневна, както и между отделните дни, вариабилност в своето действие.

Отговор на въпроса дали тези промени във фармакодинамичния и фармакокинетичен профил на IDeg се съпътстват от по-ниска честота на хипогликемичните епизоди при неговата употреба, дава един метаанализ на данните от всички фаза 3а клинични проучвания, проведени в рамките на програмата за клинично развитие на Ideg.

Обобщените данни показват, че при постигане на идентичен гликемичен контрол в рандомизираните, контролирани, с титриране на инсулиновите дози до постигане на определена цел, фаза 3а клинични проучвания, IDeg приложен веднъж дневно (в сравнение с IGlar U100 веднъж дневно), води при пациентите със ЗД тип 2, при които инсулиновото лечение е било инициирано за първи път, до статистически значимо по-ниска честота на общия брой, на нощните и на тежките хипогликемични епизоди (съответно RR 0.83 [0.70; 0.98] 95%CI; RR 0.64 [0.48; 0.86] 95% CI; RR 0.14 [0.03; 0.70] 95% CI).

При пациентите със ЗД тип 2 сигнификантно по-малко потвърдени хипогликемии, както и нощни такива, са регистрирани при пациентите, лекувани с IDeg в сравнение с тези с IGlar U100 (RR 0.83[0.74; 0.94] 95% CI; RR 0.68 [0.57; 0.82] 95% CI).

При болните със ЗД тип 1 се отчита статистически значимо намаление на епизодите на нощните хипогликемии при лекуваните с IDeg в сравнение с тези с IGlar U100 (RR 0.75 [0.60; 0.94] 95% CI). По отношение на общия брой хипогликемични епизоди при ЗД тип 1 не се отчита статистически значима разлика в двете групи.

Недостатъците на тези проучвания са, че липсва заслепяване, в анализа са включени потвърдените чрез измерване на кръвната глюкоза безсимптомни хипогликемични епизоди и предефинирано изключване от проучването на пациенти с висок риск за поява на тежки хипогликемии.

За да се избегнат гореизброените недостатъци и да се проучи по-детайлно рискът за хипогликемични епизоди при високорискови за хипогликемии пациенти със ЗД тип 1 и 2 са проведени проучванията SWITCH 1 и SWITCH 2. Резултатите от тях бяха съобщени на годишната среща на американската диабетна асоциация през 2016 година.

Интересното е, че фокус и на двете изпитвания са случаите с много висок риск за тежки хипогликемии. В изследванията са включени пациенти с голяма продължителност на ЗД >15 години, преживян >/=1 епизод на тежка хипогликемия през последната една година, такива с нарушена бъбречна функция (гломерулна филтрация - 30-59 ml/min/1.73 m2), както и с документирана поне една хипогликемия (според критериите ADA - кръвна глюкоза </=3.9 mmol/l) през 12-те седмици преди включване в проучването.

Първичната крайна цел е била да се докаже non-inferiority (изпитваният медикамент е поне толкова ефективен, колкото е този за сравнение) - в SWITCH 1 и превъзходство (superiority) - в SWITCH 2 по отношение на честотата на тежките нощни или потвърдени чрез измерване нивото на кръвната глюкоза симптоматични хипогликемични епизоди при пациенти със ЗД, лекувани с IDeg в сравнение с тези лекувани с IGlar U100, приложени еднократно дневно.

И двете проучвания са рандомизирани, двойно слепи, кръстосани, с лечение до постигане на целта (treat-to-target) многоцентрови, фаза 3b. Общият 64-седмичен период и на двете проучвания е разделен на два периода по 32 седмици.

След приключване на период 1 следва заслепено кръстосване и пациентите, лекувани с IDeg преминават на лечение с IGlar U100 и обратно. Всеки от 32-седмичните периоди е разделен от своя страна на два подпериода - период на титриране и период на поддържане.

За целия период на проучването SWITCH 1 пациентите със ЗД тип 1 са били на базално-болусен инсулинов режим с болусен инсулин aspart - инжектиран два до четири пъти дневно, и базален инсулин IDeg или IGlar U100.

При рандомизация и при прекръстосване дозите на базалния и на болусния инсулин са били намалени с 20%. Инсулиновите дози са били титрирани според титрационен алгоритъм (на база най-ниската стойност на кръвната глюкоза от три последователни измервания), като за базалния инсулин целта е била сутрешна кръвна глюкоза между 3.9 и 5 mmol/l, а за болусния инсулин титрирането е било или по титрационен алгоритъм с цел кръвна глюкоза между 3.9 и 6 mmol/l или е бил използван методът на въглехидратно броене със съответна корекция на инсулиновата доза.

Потвърдена симптоматична хипогликемия е определена като такава с измерена кръвна глюкоза </=3.1 mmol/l, а нощна - като всеки епизод, възникнал между 00.01 и 05.59 часа. За дефиниране на тежка хипогликемия е било използвано определението на ADA от 2003 година: това е всеки хипогликемичен епизод, при който пациентът не е способен да се справи сам и се налага помощ от друг човек, който да даде въглехидрати, приложи глюкагон или предприеме други активни мерки с последващо неврологично възстановяване след нормализиране на нивото на кръвната глюкоза. Всеки епизод на докладвана тежка хипогликемия е бил оценяван от независим експертен комитет.

Получените резултати в края на 64-седмичния период са потвърдили предефинираното non inferiority, като са постигнати сходни нива на НbА1с и кръвната глюкоза на гладно в двете рамена: HbA1c в края на период 1 е бил 6.92% за IDeg и 6.78% за IGlar U100, а в края на период 2 - 6.95% за IDeg и 6.97% за IGlar U100.

Средната кръвна глюкоза на гладно също намалява в края на период 1, като в края на период 2 при пациентите, преминали на лечение с IDeg, продължава да спада, като при тези с IGlar U100 слабо се покачва.

Отчита се сигнификантно (с 11%) намаление на честотата на епизодите на тежка или симптоматична хипогликемия с IDeg в сравнение с IGlar U100 в периода на поддържане.

Резултатите показват, че за да се предотврaти един епизод от тежка или симптоматична (потвърдена чрез измерване на кръвната глюкоза) хипогликемия трябва да бъде лекуван един пациент в продължение на четири месеца с IDeg вместо с IGlar U100.

По отношение на симптоматичните потвърдени нощни хипогликемии също се отчита сигнификантно (с 36%) намаление при пациентите, лекувани с IDeg в сравнение с IGlar U100.

За да се предотврати един епизод от тежка или симптоматична (потвърдена чрез измерване на кръвната глюкоза) нощна хипогликемия трябва да бъде лекуван един пациент в продължение на 1 година с IDeg вместо с IGlar U100.

Тежките хипогликемии показват редукция с 35% . За да се предотврати един епизод от тежка хипогликемия трима пациенти трябва да бъде лекувани в продължение на 1 година с IDeg вместо с IGlar U100.

Отчетени са по-малък брой пациенти с тежка хипогликемия при лекуваните с IDeg в сравнение с IGlar U100, както по време на периода на поддържане (p=0.0016), така и за целия период на лечение (p=0.009).

SWITCH 2 е със сходен дизайн, първични и вторични крайни цели. При него включващите критерии са: пациенти със ЗД тип 2 на предшестващо лечение с базален исулин >5 години, с или без комбинация от перорални антидиабетни медикаменти, без сулфонилурейни препарати и меглитиниди.

Подходящите пациенти е трябвало да имат същите като при SWITCH 1 рискови за хипогликемия фактори. Дозата на базалния инсулин е била титрирана според титрационен алгоритъм (на база най-ниската стойност на кръвната глюкоза от три последователни измервания), като целта е била сутрешна кръвна глюкоза между 3.9 и 5 mmol/l.

Получените резултати в края на 64-седмичния период показват постигнати сходни нива на НbА1с и кръвната глюкоза на гладно в двете рамена: HbA1c в края на период 1 е бил 7.06% за IDeg и 6.98% за IGlar U100, а в края на период 2 - 7.08% за IDeg и 7.11% за IGlar U100. Средната кръвна глюкоза на гладно също намалява в края на периода на лечение и при двете групи.

Отчита се сигнификантно (с 30%) намаление на честотата на епизодите от тежки или симптоматични хипогликемии при пациентите с IDeg в сравнение с IGlar U100 в периода на поддържане (p<0.0001).

Резултатите показват, че за да се предотварти един епизод от тежка или симптоматична (потвърдена чрез измерване на кръвната глюкоза) хипогликемия един пациент трябва да бъде лекуван в продължение на 1 година с IDeg вместо с IGlar U100.

По отношение на вторичната крайна цел - симптоматичните потвърдени нощни хпогликемии - също се отчита сигнификантна (с 42%) редукция при лекуваните с IDeg в сравнение с IGlar U100.

За да се предотврати един епизод от тежка или симптоматична (потвърдена чрез измерване на кръвната глюкоза) нощна хипогликемия трима пациенти трябва да бъде лекувани в продължение на 1 година с IDeg вместо с IGlar U100.

Тежките хипогликемии показват редукция (с 51%) (p=0.0306). За да се предотврати един епизод от тежка хипогликемия 21 пациенти трябва да бъдат лекувани в продължение на 1 година с IDeg вместо с IGlar U100. Отчетени са по-малък брой пациенти с тежка хипогликемия при лекуваните с IDeg в сравнение с IGlar U100, като този брой не е статистически значим.

Резултатите от тези проучвания показват статистически знaчимо намаление на честотата на тежките, симптоматични и нощни хипогликемии при пациенти със ЗД тип 1 и тип 2, лекувани с IDeg в сравнение с IGlar U100, при случаи с много висок хипогликемичен риск.

Тези болни са реален проблем в клиничната практика - както за избор на правилна терапевтична схема, така и за постигане на поставените цели. Честите хипогликемии са основна причина за непостигане на терапевтичните цели при хората със ЗД на инсулиново лечение.

Поради това, гликемичните цели при всеки пациент трябва да бъдат индивидуализирани, като стремежът трябва да бъде достигане на възможно най-ниските стойности на НbА1с, без това да е съпроводено с повишен риск за тежки хипогликемии.

Като проблемни по отношение на хипогликемиите се определят пациенти с >/=2 епизода на тежка хипогликемия годишно или 1 епизод, свързан с нарушен усет за хипогликемия, тези с изразена лабилност в стойностите на кръвната глюкоза или с повишен страх от ниска кръвна глюкоза.

Повтарящи се епизоди (>/=2 годишно) на тежки хипогликемии се наблюдават при 21% от хората със ЗД тип 1 и при 66% от пациентите, при които тип 1 ЗД е усложнен с нарушен усет за хипогликемии (11).

Практическите препоръки за поведение при пациентите с проблемни хипогликемии включват като първа стъпка структурираното (адресирано към риска за хипогликемии) обучение на болните, използване на базално-болусен инсулинов режим и чест самоконтрол на кръвната глюкоза.

Като втора и трета стъпка се препоръчва използването на съвременни технически средства, като глюкозни сензори и системи за продължителна подкожна инсулинова инфузия (инсулинови помпи).

Като последен вариант, в опит да се минимизира рискът от чести тежки хипогликемични епизоди, се препоръчва трансплантацията на островни клетки или панкреас. Преди да се въведат в терапевтичния план диабетните технологии, трябва инсулиновата терапия да се оптимизира, като се даде предимство на аналоговите инсулини.

Резултатите от проучванията SWITCH 1 и 2 показват значително намаление на тежките, нощните и симптоматичните хипогликемични епизоди при пациенти със ЗД тип 1 и тип 2 с пробемни хипогликемии и ни дават увереност в клиничната практика, че целите на гликемичния контрол могат да бъдат постигнати с инсулин degludec, с по-малък риск от хипогликемии при тази високорискова група болни.

Д-р Николай БОТУШАНОВ

Киника по ендокринология и болести на обмяната

Медициски университет - Пловдив

Използвани източници:

1. Nathan D., Cleary P., Backlund J. et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-2653

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853

3. Casagrande S., Fradkin J., Saydah S. et al.. The рrevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-2010. Diabetes Care 2013; 36:2271-2279

4. Leiter L., Boras D., Woo V. Dosing irregularities and self-treated hypoglycemia in type 2 diabetes: results from the Canadian cohort of an international survey of patients and healthcare professionals. Can J Diabetes 2014; 38: 38-44

5. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364-1379

6. Chiang J., Kirkman M., Laffel L., Peters A. Type 1 Diabetes Sourcebook Authors. Type 1 diabetes through the life span: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2014; 37: 2034-2054

7. Brod M., Wolden M., Christensen T., Bushnell D. Understanding the economic burden of non-severe nocturnal hypoglycemic events: impact on work productivity, disease management, and resource utilization. Value Health 2013; 16: 1140-1149

8. Geelhoed-Duijvestijn P., Pedersen-Bjergaard ., Weitgasser R. et al. Effects of patient-reported non-severe hypoglycemia on healthcare resource use, work-time loss, and well-being in insulin-treated patients with diabetes in seven European countries. J Med Econ 2013; 16: 1453-1461

9. Ostenson C., Geelhoed-Duijvestijn P., Lahtela J. et al. Self-reported non-severe hypoglycemic events in Europe. Diabet Med 2014; 31: 92-101

10. Jonassen I., Havelund S., Hoeg-Jensen T. et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res 2012; 29: 2104-2114

11. Evidence-informed clinical practice recommendations for treatment of type 1 diabetes complicated with problematic hypoglycemia. Diabetes Care 2015;38:1016-1029