Предиктивен модел за парциална клинична ремисия при новодиагностициран захарен диабет тип 1 в детската популация



01/06/2017

Предиктивен модел, включващ бикарбонат (HCO3) <15 mmol/l, възраст <5 години, женски пол и наличие на повече от три, асоциирани със захарния диабет тип 1 (ЗДТ1, имунно-медииран), автоантитела може с вероятност от 73% да предскаже липсата на ремисия при деца и подрастващи с новодиагностициран ЗДТ1, показаха резултатите от клинично проучване, публикувани в първото мултидисциплинарно специализирано медицинско списание със свободен достъп PLOS ONE (1).

За разлика от това, мъжкият пол и по-голямата възраст при диагностицирането на ЗДТ1 са асоциирани с по-голяма вероятност за настъпване на парциална клинична ремисия (известна още като honeymoon, фаза на „медения месец“), докато серумните нива на 25(OH)D (показател за наличието на дефицит на витамин Д, дефиниран като 25(OH)D <50 nmol/l), имат неутрален ефект в това отношение.

При над 50% от пациентите с новодиагностициран ЗДТ1 в детска възраст не настъпва парциална клинична ремисия на заболяването (non-remitters) - ранното идентифициране на тези случаи може да подобри началния гликемичен контрол чрез започването на таргетна терапия, да намали риска от възникване на диабетна кетоацидоза (в резултат на абсолютния инсулинов дефицит) и да окаже благоприятен ефект върху дългосрочните усложнения на заболяването.

ЗДТ1 е хипергликемичен синдром, развиващ се в резултат на автоимунна деструкция на бета-клетките в Лангерхансовите острови на панкреаса. След острата изява на заболяването (хипергликемия, която се съпътства от главните симптоми на диабета), при някои пациенти настъпва парциална клинична ремисия (partial clinical remission - PCR), която се характеризира с възстановяване на оцелелите бета-клетки и нарастване на ендогенната продукция на инсулин.

Остатъчната ендогенна инсулинова секреция при пациентите със ЗДТ1 е асоциирана с подобрен дългосрочен гликемичен контрол, понижен риск за тежка хипогликемия, по-малка вероятност за развитие на диабетна ретинопатия и подобрен растеж при децата в предпубертетна възраст.

В наскоро публикувано дългосрочно проучване се съобщава за сигнификантно понижен риск за хронични микроваскуларни усложнения по време на 7-годишен период на проследяване на пациенти, навлязли в PCR.

Така че болните, при които настъпи ремисия, имат цялостно предимство по отношение на прогнозата спрямо тези, при които не се наблюдава ремисия, но това обикновено не се взима в съображение по време на ранното лечение на децата без PCR.

При над половината от децата и подрастващите със ЗДТ1 не настъпва PCR. Тази група пациенти могат да бъдат с повишен риск за краткосрочни (диабетна кетоацидоза, тежка хипогликемия) и дългосрочни усложнения на метаболитното заболяване.

В по-рано проведени изследвания се съобщава за липса на ремисия при 61% от възрастните пациенти, при 57% от комбинирана кохорта от деца и възрастни и при 60- 65% в педиатрична кохорта.

В проучване с участието на възрастни, женският пол и ниските стойности на бикарбоната също са били предиктори за липса на ремисия.

В изпитвания с участието на деца и подрастващи, проведени във Финландия, Германия и Австрия, се съобщава за понижена вероятност за ремисия при пациентите с диабетна кетоацидоза (DKA) в момента на поставяне на диагнозата ЗДТ1.

Целта на настоящето проучване е идентифициране на клиничните предиктори за липса на ремисия за период от 36 месеца проследяване при деца и подрастващи (на възраст 2-14 години) с новодиагностициран ЗДТ1. Авторите са предположили, че сурогатните клинични маркери за понижена остатъчнa функция на бета-клетките, като например нивата на серумния бикарбонат при поставяне на диагнозата, биха могли да предскажат липсата на ремисия.

Участниците са пациенти на възраст 2-14 години с потвърдена диагноза ЗДТ1 през периода 2006-2015. Диагнозата е базирана на някой от следните гликемични параметри:

- плазмена глюкоза на гладно (ПГГ)>/=7 mmol/l и/или стойности на глюкозата 2 часа след хранене >/=11.1 mmol/l и/или

- случайно установена стойност на кръвната глюкоза >/=11.1 mmol/l в съчетание със симптоми на полиурия и/или полидипсия

Освен това, участниците са били позитивни за едно или повече асоциирани с диабета антитела, включително инсулинови aвтоантитела (IAA), островноклетъчни антитела (ICA), антитела срещу декарбоксилазата на глутаминовата киселина (GADAb) и/или инсулином-2-асоциирани автоантитела (IA-2A, антитела към тирозин фосфатазата).

След лабораторните изследвания, при участниците, които не са били с DKA, е започната стандартна базално-болусна инсулинова терапия. При болните с DKA е приложена инсулинова инфузия със скорост 0.05 единици/kg/час, която е титрирана за поддържане на гликемията до преминаване на ацидозата. Всички пациенти са изписани от болницата на базално-болусен режим.

Инсулиновите нужди на всеки пациент са обозначени като обща дневна доза (total daily dose - TDD), която представлява комбинираните общи дози на базалния и прандиалния (болусния) инсулин, приложени за деня, разделени на теглото на пациента в килограми и изразени в единици/kg/ден.

В допълнение към изходните диагностични данни, са събрани още и антропометрични, клинични (гликиран хемоглобин - HbA1c, обща дневна доза на инсулина) и биохимични данни в началото на изпитването при поставяне на диагнозата и след това на всеки 3 месеца през първата година и на всеки 3 до 6 месеца до края на 3-ата година.

DKA е дефинирана като pH 11.1 mmol/l и серумен бикарбонат <15 mmol/l.

Парциалната клинична ремисия е дефинирана като адаптиран към инсулиновата доза гликиран хемоглобин (insulin-dose adjusted hemoglobin A1c - IDAA1C), което е ново определение, свързващо инсулиновата доза и измереният HbA1c с остатъчната бета-клетъчна функция.

Формулата за изчисляване на IDAA1C е: HbA1c (%) + [4 х общата дневна доза на инсулина (единици/kg/24 часа)]. Парциалната ремисия е дефинирана като IDAA1C</=9.

Анализирани са данните на 204 деца и подрастващи, средна възраст 7.9+/-3.2 години - мъжки пол 7.8+/-3.4 години (n=98); женски пол 7.9+/-3 (n=106), p=0.816, с новодиагностициран ЗДТ1.

Ремисия е настъпила при 86 участници (възраст 9.1+/-3 години; 57% момчета) - „ремитери“, а при 118 деца (възраст 7+/-3.1 година; 40.7% от мъжки пол) не е настъпила ремисия - „нон-ремитери“.

Честотата на липса на ремисия е била 57.8%, а пиковият период на ремисията е наблюдаван между 6-ия и 12-ия месец след диагностициране на заболяването.

Нон-ремитерите са били на по-малка възраст (p<0.001) и по-голяма част от тях са били от женски пол.

От оценените в проучването биохимични параметри само серумният бикарбонат (HC03-) е бил сигнификантно по-нисък при нон-ремитерите (18.3+/-8.3 спрямо 21.4+/-5.9 при ремитерите, p=0.006).

Ниво на HC03 <15 mmol/l е било свързано с 10 пъти по-висок риск за липса на ремисия (p=0.074).

Не е имало разлика между двете групи по отношение на pH (p=0.116), 25(OH) D (p=0.717) и нивото на HbA1c при поставяне на диагнозата (ремитери 11.4+/-2.4% спрямо нон-ремитери 11.5+/-2.1%, p=0.584). Не са регистрирани различия в изходната обща дневна доза на инсулина при започване на изпитването (p=0.334).

Нивото на HbA1c е било значимо по-ниско при ремитерите между третия (7.53+/-1.0 спрямо 8.6+/-1.3%, p<0.001) и 18-ия месец (8.2+/-1.1 спрямо 8.7+/-1.2, p=0.008), след което е останало несигнификантно по-ниско до края на проследяването.

Средната TDD на инсулина е била сигнификантно по-висока при нон-ремитерите от 6-ия месец след поставяне на диагнозата до 24-ия месец. Не е имало различия между двете групи в TDD на инсулина на 36-ия месец.

Средните стойности на HbA1c са били значително по-високи при нон-ремитерите между 3-ия и 18-ия месец, а след това са били сходни между двете групи между 21-ия и 36-ия месец.

Докато нито едно специфично автоантитяло не е предсказало независимо риска за липса на PCR, вероятността за нея е била 9-кратно повишена при пациентите с 4 асоциирани с диабета антитела (odds ratio - OR 9.90, p=0.010); 5-кратно увеличена при децата на възраст <5 години (OR 5.38, p=0.032) и 3 пъти по-висока при стойности на бикарбоната <15 mmol/l (OR 3.71, p=0.008).

Обсъждане

Това е първото подробно описание на предикторите за липса на ремисия и потенциала им да предсказват риска за това състояние при деца и подрастващи чрез използване на лонгитудинални измервания на IDAA1C в продължение на три години.

Клиничните данни сочат, че при пациентите с новодиагностициран ЗДТ1, при които настъпи парциална клинична ремисия, има задържащи се нива на C-пептид, както и подобрен краткосрочен гликемичен контрол. До 60% от болните с наскоро установен ЗДТ1, обаче, са нон-ремитери и при тях не се наблюдават тези благоприятни ефекти.

Получените в представеното проучване данни илюстрират гликемичната „цена“ на липсата на ремисия: при изследваната кохорта нивата на HbA1c са били сигнификантно по-високи при нон-ремитерите, отколкото при ремитерите за период от 3-18 месеца след поставяне на диагнозата.

В изпитването са оценени честотата и ключовите индикатори за липса на ремисия при деца със ЗДТ1. Данните от анализа показват, че при 57.8% от децата и подрастващите с новодиагностициран ЗДТ1 не настъпва клинична ремисия.

Нивата на серумния бикарбонат <15 mmol/l, заедно с нарастващия брой на асоциираните със ЗДТ1 автоантитела, женският пол и по-ранна възраст при поставяне на диагнозата са главните фактори, предсказващи липсата на ремисия или нейната по-кратка продължителност.

По-агресивният фенотип на болестта при жените е потвърден и от доклад за по-ниски концентрации на C-пептида при тях, в сравнение с болните от мъжки пол, към момента на поставяне на диагнозата ДТ1.

В настоящото изследване е установен сигнификантно повишен риск за ненастъпване на ремисия при серумни нива на HC03 <15 mmol/l - показател за DKA. Това е в съответствие с резултатите от изпитване с участие на възрастни пациенти, в което е демонстрирано, че стойностите на серумния бикарбонат <20 mmol/l при поставяне на диагнозата са асоциирани с по-ниска честота на парциална ремисия, както и със съобщенията за понижена остатъчна функция на бета-клетките при децата с DKA към момента на диагностициране на ЗДТ1.

За разлика от значимите различия в серумния HC03 между ремитерите и нон-ремитерите, не е установена статистически значима разлика за pH <7.35 или наличието на DKA между тези две групи пациенти.

Това може да се обуславя от по-широката дефиниция на DKA; въпреки че 98% oт пациентите със серумен бикарбонат 15 mmol/l е поставена диагнозата DKA на базата на pH 11.1 mmol/l и тежестта на клиничната изява.

Следователно, възможно е нивата на HC03<15 mmol/l да имат по-висока чувствителност, отколкото pH<7.35 или диагностициране на DKA, за детекция на ацидозата и на понижена остатъчна функция на бета-клетките.

Предполага се, че хората, при които настъпва парциална ремисия, може би имат цитокинов профил с по-малко увреждащ ефект върху бета-клетките. Ремисията се асоциира и с по-ниски концентрации на глюкагона, което е в съответствие с факта, че продукцията на глюкагон се потиска от освобождаването на инсулин в Лангерхансовите острови.

Предимства на изпитването са използването на IDAA1c </=9 за дефиниране на парциална ремисия, тъй като това ново определение е валидирано за корелиране на инсулиновата доза и измерения HbA1c с остатъчната бета-клетъчна функция; включването на представителна извадка от ремитери и нон-ремитери, която позволява пряко сравнение на различията между тези две групи; събирането на данни е продължило до 36 месеца - достатъчно дълъг период, за да се обхване обичайната продължителност на парциалната ремисия.

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

Използван източник:

1. Marino K., Lundberg R., Jasrotia et al. A predictive model for lack of partial clinical remission in new-onset pediatric type 1 diabetes. PLoS ONE May 2017 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0176860