Диабетна невропатия – диагностика и лечение

Нови указания на Американската диабетна асоциация

Американската диабетна асоциация (ADA) публикува нови указания за диагностика и лечение на диабетната невропатия – най-честото хронично усложнение при пациентите със захарен диабет (DM) (1).

Диабетната невропатия (DN) включва хетерогенна група от заболявания, които засягат различни части на нервната система и имат разнообразна клинична изява.

– DN е диагноза на изключване, като при пациентите с DM могат да се срещат и недиабетни невропатии, които могат да бъдат лекувани със специфични медикаменти

– При клинично изявена DN съществуват няколко терапевтични възможности

– Почти 50% от диабетните периферни полиневропатии са асимптомни, поради което ако не бъдат разпознати и не се приложат профилактични мерки срещу диабетното стъпало, пациентите са изложени на висок риск за развитие на рани и улцерации

– Разпознаването и лечението на автономната невропатия може да подобри симптомите, да намали неблагоприятните последици и да подобри качеството на живот на болните

Сред различните форми на DN най-добре проучени са дисталната симетрична полиневропатия (DSPN) и диабетните автономни полиневропатии, особено сърдечносъдовата форма (CAN). Пациентите в предиабетно състояние също могат да развият DN.

Клацификация на DN:

A. Дифузни невропатии:

1. Дистална симетрична полиневропатия (DSPN):

1.1. Засягаща първично тънките влакна

1.2. Засягаща първично дебелите влакна

1.3. Смесена форма (най-разпространена)

2. Автономна невропатия:

2.1. Сърдечносъдова автономна невропатия (CAN):

2.1.1.Намалена вариабилност на сърдечната честота

2.1.2. Тахикардия в покой

2.1.3. Ортостатична хипотония

2.1.4. Внезапна сърдечна смърт (злокачествени аритмии)

2.2.Гастроинтестинална автономна невропатия:

2.2.1. Диабетна гастропареза (гастропатия)

2.2.2. Диабетна ентеропатия (диариен синдром)

2.2.3. Чревен хипомотилитет (констипация)

2.3. Урогенитална невропатия

2.3.1. Диабетна цистопатия (неврогенен пикочен мехур)

2.3.2. Еректилна дисфункция

2.3.3. Сексуална дисфункция при жените

2.4. Судомоторна дисфункция

2.4.1. Диастална хипо/анхидроза

2.4.2. Патологично изпотяване при хранене

2.5. Липса на усет за хипогликемия

2.6. Нарушена зенична реакция

В. Мононевропатии:

1. Мононевропатии на изолирани неврни влакна (черепномозъчни или периферни мононевропатии)

2. Множествен мононеврит (атипични форми)

С. Радикулопатии или полирадикулопатии (атипични форми):

1. Радикулоплексусна невропатия (лумбосакрална полирадикулоневропатия, проксимална моторна амиотрофия)

2. Торакална радикулопатия

Недиабетни невропатии, срещащи се с висока честота в диабетната популация:

– Парализи от притискане (синдром на карпалния канал)

– Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

– Радикулоплексусна полиневропатия

– Медикаментозно-провокирана остра болезнена невропатия

Превенция

Превенцията на DN е насочена към подобряване на гликемичния контрол и промените в стила на живот. Наличните доказателства са свързани основно с DSPN и CAN, като в преобладаващата част от клиничните проучвания посочените невропатии са оценени в контекста на вторични критерии за ефикасност.

Гликемичен контрол

Установено е, че стриктният гликемичен контрол намалява значимо честотата на DSPN при пациенти със захарен диабет тип 1 (DM1) – понижаване на риска със 78%, докато при тези със захарен диабет тип 2 (DM2) ефектът е незначителен (редукция на риска с 5-7%).

Данните от няколко изпитвания доказват, че независимо от степента на гликемичния контрол, болните с DМ2, често развиват DSPN. Едно от най-вероятните обяснения на този факт, е че хората с това метаболитно нарушение имат дълго време асимптомна хипергликемия (предиабетно състояние или недиагностициран диабет), която води до развитието на неврологични усложнения, които са налице още преди откриването на ДМ2.

Подобно на DSPN, стриктният гликемичен контрол при болни с DM1, значимо намалява вероятността за появата на CAN. Интензифицираният контрол на гликемията, целящ постигане на стойности на кръвната глюкоза, близки до нормалните, е свързан с 45% по-нисък риск за появата на CAN в изпитването DCCT (Diabetes Control and Complication) и с 31% по-нисък риск в неговото продължение EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complication).

За разлика от ефекта на стриктния гликемичeн контрол, наблюдаван при DM1, при DM2 не се отчита подобно директно въздействие върху честотата на усложнения като CAN. Въпреки това, проучване, използващо мултифакторен интервенционален подход, включващ и промени в стила на живот и насочен към нормализиране на стойностите на кръвната глюкоза и намаляване на сърдечносъдовите рискови фактори, демонстрира 60% намаляване на честотата на CAN при участниците с DM2.

Препоръки за превенция на неврологичните усложнения:

– Оптимизиране на гликемичния контрол възможно най-рано в еволюцията на заболяването с цел превенция и забавяне на развитието на DSPN и CAN при болни с DM1

– Оптимизиране на гликемичния контрол възможно най-рано в еволюцията на заболяването с цел превенция и забавяне на развитието на DSPN при пациенти с DM2

– Мултифакторен подход за повлияване на сърдечносъдовите рискови фактори с цел профилактика на CAN при DM2

DSPN

Около 75% от всички форми на DN се падат на DSPN. Тя се дефинира като наличие на признаци и/или симптоми на периферна нервна дисфункция при пациенти с DM след изключване на всички други етиологични причини за неврологичното увреждане.

Резултатите от различни експериментални модели насочват към многофакторна патогенеза. Предполага се, че оксидативният стрес и хроничното възпаление, на фона на метаболитните нарушения, засягат нервните клетки. Основните патогенетични механизми са свързани с промени в ДНК и ендоплазмения ретикулум, както и митохондриална дисфункция, водещи до необратимо разрушаване на нервните клетки.

Данните от няколко големи наблюдателни изследвания и от проекта DCCT/EDIC показват, че поне 20% от болните с DM1 развиват DSPN при давност на заболяването от 20 години. При пациентите с DM2 невропатията може да бъде установена при 10-15% в момента на поставяне на диагнозата и да достигне до 50% при 10-годишна давност на заболяването.

DSPN е основната причина за появата на улцерации на стъпалото, които заздравяват изключително трудно и е предпоставка за развитието на невроартропатията на Charcot (CN).

DSPN е също важен фактор и за инцидентни падания и фрактури поради заубата на сетивност, на възприятията за натиск и вибрация, на усета за болка и на температурната сетивност, всички водещи до нестабилност, чести наранявания и падане.

Около половината от болните могат да имат клинична симптоматика, като останалите са асимптомни. В част от случаите при насочено разпитване, лекарите могат да идентифицират характерните признаци за DSPN.

Клиничната симптоматика се определя от типа на засегнатите нервни влакна. Най-често срещаните ранни прояви са свързани с увреждане на малките нервни влакна и се изяват с болка и дизестезии (неприятно чувство за парене).

Невропатната болка може да бъде първият симптом на DSPN при 25% от случаите, който насочва пациентите към активно търсене на специализирана помощ. Болката е изгаряща, остра, режеща или стрелкаща. Ограничава всекидневните дейности, засилва се при двигателна активност, но е най-интензивна през нощта и влошава качеството на съня на засегнатите. Асоциира се с парестезии, с нисък праг за болкови възприятия, с хипералгезия и алодиния (възприятие за болка при стимули, които обичайно не я провокират, например при контакт с дрехи).

Увреждането на големите миелинизирани нервни влакна корелира с чувство за изтръпване, схващане, мравучкане и нестабилност. С прогресиране на нарушението може да се появи и сензорна атаксия. Характерно за болните е, че те губят усета за натиск и вибрация, което често води до разраняване и инфектиране на стъпалата. Загубата на протективната сетивност е основен рисков фактор за появата на диабетното стъпало.

За поставяне на диагноза DSPN се изследва сетивната функция с помощта на тестовете за убождане и за разграничаване на топло от студено; усета за вибрация (128-Hz камертонен тест); усета за натиск (тест с 10 g монофиламент на Semmens-Weistein) и наличието/липсата на сухожилни и надкостни рефлекси (коленен, Ахилов) двустранно.

Диагнозата DSPN е клинична и се поставя въз основа на характерната симптоматика. В част от случаите, особено при асимптомни болни, диагнозата се поставя след физикалното изследване и проведените тестове.

Диференциалната диагноза налага изключването на други етиологични причини за развитие на дистална симетрична невропатия. Те включват метаболитни нарушения (бъбречна и тиреоидна патология), системни заболявания (васкулити, амилоидоза, парапротеинемии), инфекции (хепатит В, борелиоза, HIV инфекция), възпалителни (хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия), хранителни разстройства (дефицит на витамин В12, на В1), медикаменти (amiodarone, colchicine, dapsone), алкохолна интоксикация, отравяне с тежки метали (арсен, олово), наследствени заболявания (генетично-обусловени двигателни, сензорни и автономни невропатии).

Препоръки за скрининг и диагностика:

– Всички пациенти с DM2 и тези с DM1 трябва да бъдат изследвани за DSPN всяка година – от момента на поставяне на диагнозата (DM2) или след петгодишна давност на заболяването (DM1)

– Болните с предиабетно нарушение и симптоми на периферна невропатия също трябва да бъдат изследвани

– Клиничният преглед трябва да включва всички посочени по-горе специфични диагностични тестове, както и оценка на риска от разязвяване и ампутация на стъпалата

– Провеждането на електрофизиологични изследвания и насочването към невролог се налага само в случаите на атипична клинична картина или неясна етиология (при преобладване на двигателните пред сетивни нарушения, асиметричност на симптомите или бърза прогресия на неврологичното нарушение)

За превенция на диабетното стъпало, пациентите трябва да бъдат обучени да провеждат всекидневен преглед на ходилата си; да избират широки и удобни обувки с достатъчно място за пръстите и стабилна опора за глезените; да не ходят боси; да проверяват редовно вътрешността на обувките си за чужди тела; да скъсяват правилно ноктите си и да се обръщат незабавно към лекар при поява на видими промени по кожата.

Лечение

Независимо от научните постижения при установяване на прецизните патогенетични механизми в развитието на DN, липсват ефективни терапевтични възможности, насочени към повлияването им, както и към забавяне на прогресията на невроналното увреждане. Проведени са няколко проучвания в тази насока, но резултатите от рандомизираните клинични изпитвания са твърде ограничени.

Единствените официално одобрени медикаменти в САЩ, Канада и Европа за лечение на невропатната болка при DM са duloxetine и pregabalin. В САЩ и Канада има още един официално одобрен медикамент за повлияване на невропатната болка – tapentadol.

Лигандът на алфа2-делта субединицата на калциевите канали, pregabalin, е най-добре проученият медикамент в лечението на невропатната болка при DSPN, като преобладаващата част от изпитванията потвърждават неговата ефикасност, използван в начална доза 25-75 mg един-три пъти дневно и ефективна доза 300-600 mg дневно.

Приложението на този антиконвулсант, в дози 150-600 mg дневно, е свързано с до 50% повлияване на болковия синдром. Има по-изразен терапевтичен ефект при прием на по-високи дози.

В сравнение с другия антиконвулсант gabapentin, pregabalin има по-бързо начало на действие и по-тесен дозировъчен спектър, което изисква минимално титриране на дозата. Нежеланите реакции (най-често сомнолентност, световъртеж, главоболие, атаксия, лесна умора) са по-изразени при много възрастни болни, но могат да бъдат редуцирани чрез стартиране с по-ниски начални дози и постепенно и внимателно увеличаване.

Селективният инхибитор на обратното захваще на норадреналина и серотонина, duloxetine, в дози 60-120 mg дневно, демонстрира добра ефикасност за повлияване на невропатната болка при DМ. Установено е, че този антидепресант подобрява и качеството на живот при тези пациенти. Подобно на pregabalin, нежеланите реакции са по-изразени при много възрастни болни и могат да бъдат редуцирани чрез стартиране с ниски дози и внимателно титриране.

Tapentadol с удължено освобождаване е нов, централно действащ опиоиден аналгетик, при който болкоуспокояващият ефект е резултат както от активиране на мю-рецепторите, така и от потискане на обратното захващане на норадреналина. Одобрен е за лечение на невропатната болка в САЩ. Предвид сериозните нежелани реакции и особено поради високия риск към пристраняване, съпоставени със сравнително умерената му ефикасност, медикаментът не се препоръчва като терапия на първи и на втори избор.

Препоръки за терапия на невропатната болка:

– Медикаменти на първи избор са pregabalin и duloxetine

– Gabapentin също може да се приложи като медикамент на първи избор

– Независимо че не са официално одобрени, трицикличните антидепресанти също могат да бъдат използвани в терапията на невропатната болка при DSPN, като стриктно се наблюдава за нежелани рекации

– Включването на опиоидни аналгетици трябва да става само в случаите на терапевтичен неуспех с одобрената терапия

Превенция на паданията

Диабетната невропатия нарушава стабилността и равновесието поради загубата на проприоцептивност, които заедно с възрастово обособените функционални нарушения, водят до чести падания и фрактури. Допълнителни рискови фактори се явяват когнитивните увреждания, полифармакотерапията и невропатната болка. Най-уязвими са много възрастните болни.

При пациенти с DSPN е необходимо да се провеждат периодично тестове за оценка на равновесието и стабилността на походката.

Психосоциални фактори

При пациенти с DSPN, нарушеното равновесие и болката са симптомите, свързани с най-голяма вероятност за развитие на депресия. Болковият синдром се асоциира и с повишен риск за тревожност.

Резултатите от няколко клинични изпитвания доказват, че при болните с невропатна болка, лекувани с pregabaline, duloxetine и gabapentin, се регистрира и подобряване на качеството на живот. Основните тестове, които се прилагат за оценка на този показател при DSPN, са Neuro-QoL (Quality of Life in Neurological Disorders) и QOL-DN (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy).

Автономни невропатии

Автономните невропатии засягат автономната неврна система (симпатикус и парасимпатикус) и се изявавт клинично с многообразна симптоматика. Основните клинични прояви включват липсата на усет при настъпване на хипогликемични инциденти, тахикардия в покой, ортостатична хипотония, аритмии, гастропареза, запек или диария, фекална инконтиненция, неврогенен пикочен мехур и судомоторна дисфункция с увеличено или намалено изпотяване.

CAN е рядка при болни с новодиагностициран DM1, но честотата на усложнението достига 30% при 20-годишна давност на заболяването. При DM2 вероятността за увреждане на сърдечносъдовата система достига 60% при 15-годишна продължителност на диабета. CAN може да засяга също и юноши, както и млади жени с високи стойности на HbA1с, като честотата на това неврологично усложнение в тези групи достига до 20%.

Болни с нарушен глюкозен толеранс, инсулинова резистентност и метаболитен синдром също могат да имат CAN. Своевременното диагностициране на сърдечното засягане е от изключителна важност, тъй като е установено, че CAN е независим рисков фактор за внезапна сърдечна смърт, ритъмно-проводни нарушения, „тиха“ исхемия, миокардна дисфункция и значими неблагоприятни сърдечносъдови събития.

Резултатите от две големи клинични проучвания с участието на над 30 000 пациенти със сърдечно заболяване и/или с DM, проследени за среден период от пет години, показават, че сърдечната честота, като индиректен показател за CAN, е независим рисков фактор за сърдечносъдови събития и смъртност.

CAN е и най-значимият рисков фактор за висока смъртност при пациентите с DM1, участвали в проучването EURODIAB Prospective Cohort Study. Тези данни са потвърдени и от изпитването ACCORD, в което са проследени над 8000 болни с DM2.

Най-често срещаните симптоми се проявяват в изправено положение и се изявяват със световъртеж, слабост, сърцебиене и синкоп. В началните стадии могат да липсват признаци и CAN може да се проявява само с намалена вариабилност на сърдечната честота при дълбок инспириум.

Изследването на вариабилността на сърдечната честота може да се проведе при амбулаторен преглед чрез ЕКГ, като пациентът трябва да премине от легнало в изправено положение, или като се изчисли сърдечната честота при EКГ-запис за период от 1-2 минути при дълбоко вдишване/издишване.

В напредналите стадии водещи са тахикардията в покой (сърдечна честота над 100 удара в минута) и нетолериране на физическите усилия. Наблюдават се епизоди на ортостатична хипотония (намаляване на систолното или диастолното налягане с над 20 или над 10 mmHg, съответно при изправяне, при липса на компенсаторно нарастване на сърдечната честота).

Поставянето на диагнозата изисква регистриране на патологичните симптоми – намалена вариабилност на сърдечната честота, тахикардия в покой и ортостатична хипотония.

Препоръки за скрининг и диагностика:

– При всички пациенти с микросъдови усложнения и невропатия трябва активно да се търсят симптоми на автономна невропатия

– При установяване на клиника на CAN трябва да се изключат и други заболявания със сходна симптоматика, както и да се разпита за прием на медикаменти, при които се наблюдават подобни ефекти

– При пациенти с нарушен усет за разпознаване на хипогликемии също трябва да се търсят активно симптоми на CAN

Лечението на CAN е насочено към облекчаване на клиничната симптоматика. Повлияването на ортостатичната хипотония е предизвикателсто за клиницистите и изисква както немедикаментозни интервенции, така и прием на медикаменти. Препоръчва се физическо натоварване, прием на достатъчно сол и течности, както и ниски дози fludrocortisone (повишено внимание поради риск от хипертония в легнало положение).

Тъй като неврогенната ортостатична хипотония се дължи основно на нарушено освобождаване на норадреналин от симпатикусовите нервни влакна, приложението на симпатикомиметици е от особена важност при болните, които не се повлияват от посочните интервенции. Периферният селективен, директен алфа1-адренорецепторен агонист midodrine hydrochloride е официално одобрен в САЩ и трябва да се прилага само в случаите, когато се налага продължително седене или стоене в изправена позиция.

Друг наскоро официално одобрен медикамент в САЩ, предназначен за лечение на неврогенна ортостатична хипотония, е droxidopa.

Препоръки за лечение на CAN:

– Оптимизиране на гликемичния контрол възможно най-рано в еволюцията на DM1 с цел възпрепятстване или забавяне на развитието на CAN

– Прилагане на мултифакторен подоход за контрол на гликемията в контекста на останалите рискови фактори за превенция на CAN при DM2

– Насърчаване на промените в стила на живот за подобряване на CAN при предиабетно състояние

Гастроинтестиналната невропатия може да ангажира всеки дял на храносмилателния тракт, като клиничната симптоматика е изключително разнообразна и може да включва езофагеален дисмотилитет, гастропареза, констипация или диария, както и фекална инконтиненция.

Липсва достатъчно информация относно честотата на това усложнение, като според данните от единственото епидемиологично проучване в тази област, вероятността за развитие на гастропатии е по-висока при DM1 (5% при 10-годишна давност), отколкото при DM2 (1%).

Гастропарезата може директно да повлиява неблагоприятно гликемичния контрол и може да бъде причина за нестабилност на гликемичните нива и необясними хипогликемии. Наблюдава се предимно при пациенти с голяма давност на диабета. Клинично се изявява с гадене, повръщане, бързо засищане, балониране на корема, коремни болки. Част от симптомите са неспецифични и се срещат и при широк спектър от други заболявания (язвена болест), както и при прием на някои медикаменти (наркотични аналгетици, обезболяващи).

Основният диагностичен тест за потвърждаване на забавеното изпразване на стомаха е сцинтиграфското изследване през 15 минути до края на четвъртия час след приема на твърди храни. Алтернативен диагностичен метод е дихателният тест с 13С-октанова киселина. Необходимо е оптимизиране на гликемичните нива преди изследванията за избягване на фалшивоположителни резултати.

Терапията на диабетната гастропареза изисква прием на малки количества храна на кратки интервали, намаляване консумацията на мазнини и фибри, избягване на медикаменти като наркотични аналгетици, антихолинергици, трициклични антидепресанти, pramlintide, рецепторни агонисти на глюкагон-подобния пептид-1.

Единственият официално одобрен медикамент в САЩ и Европа за лечение на това усложнение е metoclopramide. Препоръчват се кратки курсове (средно пет дни) при повишено внимание за нежелани лекарствени рекации (екстрапирамидна симптоматика, дискинезии).

Препоръки за скрининг, диагностика и терапия на диабетната гастропатия:

– Симптомите на необяснимо вариране на гликемичните стойности, гадене, повръщане, ранно засищане при болни с DM, изискват изключване на диабетна гастропареза

– Изключване на всички други етиологични причини за забавено стомашно изпразване преди провеждане на специфични диагностични тестове за диабетна гастропареза (сцинтиграфия, дихателен тест)

– При тежки клинични случаи може да се прилагат кратки курсове с metoclopramide

Урогенитална невропатия. Диабетната автономна невропатия може да бъде причина за появата на неврогенен пикочен мехур и сексуална дисфункция (еректилна дисфункция и/или ретроградна еякулация при мъжете и намалено либидо и нарушена лубрикация при жените). Еректилната дисфункция (ED), например, е три пъти по-честа при мъжете с DM, съпоставени със здрави контроли.

Патогенезата на ED е мултифакторна, което налага изключването и на други причини като артериална хипертония, хиперлипидемия и обезитет, тютюнопушене, ендотелна дисфункция, психогенни фактори. В допълнение, диагностичният алгоритъм изисква изследване на хормоналния статус (тестостерон, пролактин, лутеинизиращ хормон) за отхвърляне на хипогонадизъм. Съществува корелация между ED и CAN.

Стриктният гликемичен контрол се асоциира с по-ниска честота на ED при DM1, но не оказва съществен ефекти при DM2. Необходимо е повлияване и на други рискови фактори като артериална хипертония и хиперлипидемия. Терапия на първи избор за лечение на ED са фосфодиестеразните инхибитори. Прилагат се още простагландини трансуретрално, интракавернозни инжекции, в тежките случаи се прибягва и до поставяне на импланти в пениса.

Неврогенният пикочен мехур се проявява клинично като често уриниране, неотложни позиви за микция, ретенция или инконтиненция на урината, слаба уринна струя и води често до усложнения като рецидивиращи инфекции на пикочните пътища и пиелонефрити.

Препоръки за скрининг за урогенитална автономна невропатия:

– Пациентите с DM трябва да се скринират един път годишно за симптоми на ED при мъжете/сексуална дисфункция при жените, както и за наличие на клиника на неврогнен пикочен мехур

Судомоторна дисфункция

Изявява се клинично със суха кожа, анхидроза и нетолериране на високи температури. Рядка форма на судомоторна дисфункция, описана и при пациенти с диабетна нефропатия на диализа, е патологичното изпотяване по лицето и врата при консумация на определени храни или провокирано от някои миризми.

Локалното приложение на glycopyrrolate, медикамент с антимускаринов ефект, намалява обилното потене за поне едно денонощие.

Атипични невропатии

Мононевропатиите се характеризират с остро начало и се дължат на увреждане основно на n. medianus, n. ulnaris, n. radialis и n. peroneus. Засягането на черепномозъчните нерви (ЧМН) е изключително рядко и обхваща III, IV, VI, и VII ЧМН. Електрофизиологичните тестове показват нарушение на проводимостта по двата типа и амплитудни вариации, предполагащи демиелинизация и дегенеративни изменения в аксоните.

Компресия на нервите се среща в около 30% (n. ulnaris, n. medianus, n. peroneus) от случаите. Спиналната стеноза също е често нарушение при диабетици и трябва да се разграничава от проксималната невропатия и амиотрофията. Електрофизиологичните изследвания позволяват идентифициране на мястото на компресия, което се изявява като проводен блок.

Диабетната радикулоплексусна невропатия, известна още като диабетна амиотрофия, се дължи на засягане на лумбосакралния плексус. Среща се предимно при мъже с DM2 и се проявява със силна едностранна болка, едностранна или двустранна мускулна слабост и атрофия на проксималната бедрена мускулатура. При около половината засегнати се регистрира и сериозна загуба на тегло.

Диабетната амиотрофия е самоограничаваща се, като пациентите се подобряват във времето, повлиявайки се благоприятно от медикаментозната и физиотерапия. Тъй като няма налични доказателства, приложението на имунотерапия не е препоръчително.

Медикаментозно-индуцирана невропатия. Известна като инсулинов неврит, е рядко ятрогенно провокирано усложнение, което засяга предимно малките нервни влакна. Резултат е от внезапно подобряване на гликемичния контрол при болни с продължителен лош метаболитен контрол на диабета и хронична хипергликемия. До момента не е известна както честотата, така и факторите, водещи до това специфично усложнение.

Д-р Кремена ДИМИТРОВА

Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда

Използван източник:

1. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017; 40: 136-154 http://care.diabetes-journals.org