Антибиотици и риск за захарен диабет

Експозицията на някои антибиотици повишава риска за захарен диабет, като при провеждане на повече от пет курса с хинолони вероятността за настъпване на метаболитното заболяване достига до 37%, показаха резултатите от проучване, публикувани в European Journal of Endocrinology (1).

„Получените от нас резултати са важни не само, защото ни помагат да научим повече за патогенезата на диабета, но и като предупреждение да избягваме ненужните антибиотични курсове,“ коментира водещият изследовател д-р Boursi.

По-голям брой антибиотични курсове, по-висок риск

Д-р Boursi обяснява, че проучвания както при животински модели, така и при хора, са показали асоциация между промените в чревната микрофлора в резултат от експозицията на антибиотици и затлъстяването, инсулиновата резистентност и захарен диабет тип 2.

Пред Medscape Medical News той отбелязва: „При мишките знаем, че тези, които нямат бактерии в гастроинтестиналния си тракт, са слаби, и чрез фекална трансплантация можем да увеличим риска им за появата на затлъстяване (2). Също така знаем, че ниски дози penicillin могат да индуцират затлъстяване при миши модели“.

Той добавя, че са проведени няколко изпитвания при хора, сочещи, че експозицията на антибиотици в ранното детство е асоциирана с повишен риск за затлъстяване през по-късните етапи от живота, докато други проучвания сочат различия в чревната микрофлора между хората със и без диабет.

Съставът и разнообразието на чревната микрофлора оказват влияние върху различни пътища, свързани с метаболизма, възпалението и имунитета, и са в силно изразена асоциация със състоянията на здраве и болест при хората.

Специфични промени на микробиома са описани при широк спектър заболявания – от възпалителните чревни заболявания (inflammatory bowel disease – IBD) до атеросклероза и карциноми.

През изминалите десетилетия затлъстяването, инсулиновата резистентност и захарният диабет тип 2 (ЗДТ2) се превърнаха в световна епидемия. Проведени през последните години изследвания подчертават ролята на микробиома на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) при човека в патогенезата на тези метаболитни състояния, които се срещат с повишена честота сред хората с променена микрофлора и ниско бактериално разнообразие.

Допълнителни проучвания демонстрираха различен състав на микрофлората при децата със захарен диабет тип 1 (ЗДТ1) в сравнение със здравите деца. Смята се, че съществува разлика в имунната реактивност срещу определени бактериални щамове в патогенезата на ЗДТ1, както и при други автоимунни заболявания.

Храненето може да промени състава на микрофлората, оказвайки влияние върху способността на тялото да усвоява енергия от храната. Промените в относителното преобладаване на Bacteroidetes и Firmicutes – двата доминиращи типа бактерии в човешкия ГИТ, са описани при хора със затлъстяване.

Диетите, богати на животински протеини и мазнини, са асоциирани с преобладаване на Bacteroides, докато доминирането на Prevotella се наблюдава при висок прием на въглехидрати. Предполага се, че тези изменения в микрофлората увеличават способността за извличане на енергия от храната.

Продължителното възпаление също се свързва с инсулинова резистентност и ЗДТ2. Данните от няколко проучвания сочат, че чревната микрофлора е въвлечена в хроничното интестинално възпаление, повишената пропускливост на ГИТ и метаболитната ендотоксинемия, като допринася за развитието на инсулинова резистентност.

Повишаването на нивата на бактериалната 16S rDNA в кръвта е асоциирано с увеличен риск за диабет при хората. Освен това, мишките с дефицит на TLR5 или на компонентите на инфламазомата са склонни към развитието на метаболитен синдром и диабет.

Микробните продукти, като късоверижните мастни киселини (short chain fatty acids – SCFA), оказват влияние върху метаболизма. Демонстрирано е, че тези малки молекули регулират интестиналната глюконеогенеза, като по този начин повлияват риска за диабет.

В две наскоро проведени в Китай и в Европа проучвания беше демонстрирана промяна в чревната микрофлора при пациентите със ЗДТ2. Установено е повишение на Грам-негативните щамове Bacteroides и на определени щамове Lactobacillus сред хората с диабет, както и повишена експресия на проинфламаторни гени.

Две допълнителни клинични наблюдения покрепят асоциацията между чревната миркофлора и риска за диабет. След фекална трансплантация от слаби донори, инсулиновата чувствителност при реципиентите с метаболитен синдром се е увеличила, успоредно с нивата на бутират-продуциращата интестинална микрофлора.

При хората, претърпяли стомашен байпас, ЗДТ2 може да се излекува дори и преди настъпването на промяна в теглото, вероятно поради изменения в състава на бактериалните популации, с увеличаване на щамовете Bacteroides species. Тези промени могат да бъдат обусловени от самата хирургична процедура или да са резултат от промяната в храненето.

Антибиотичната терапия може да промени микрофлората на ГИТ. При миши модели ниските дози пеницилин нарушават състава на микрофлората, променят метаболитните гени и индуцират натрупването на мастна тъкан.

Проведени през последните години изпитвания при хора показаха, че експозицията на антибиотици при кърмачетата през първата година от живота е асоциирана с повишен риск за наднормено тегло и централно затлъстяване през по-късните етапи от живота. Не е ясно, обаче, дали промяната в микрофлората е причина за или следствие от инсулиновата резистентност и диабета.

Целта на настоящето изпитване е да оцени дали експозицията на антибиотици в миналото е асоциирана с повишен риск за диабет.

За са проучат проблема по-задълбочено, д-р Boursi и сътр. са провели случай-контрола изпитване, използвайки данните от Health Improvement Network (THIN) – популационно-базирана база данни във Великобритания, от която са идентифицирали 1 804 170 пациенти с достатъчно налична информация в медицинските им досиета.

В анализа са били включени само данните на пациенти, които са приемали антибиотици повече от една година преди началото на проучването. Изключени от участие са били всички случаи, при които захарният диабет е бил диагностициран в рамките на 183 дни от началото на проследяването.

От първоначалната кохорта изследователите са подбрали 208 002 пациенти с диабет и 815 576 контроли (съотношение между случаи и контроли 1:4), съответстващи по възраст, пол, практика на семейния лекар и продължителност на проследяването.

Експозицията, която е взета предвид, е била антибиотичната терапия, провeдена >1 година преди установяване на диабета. Рискът е адаптиран към индекса на телесна маса (body mass index – BMI), тютюнопушенето и честотата на инфекциите преди поставяне на диагнозата.

Както се очаква, пациентите с диабет са били с по-висок BMI, хиперлипидемия и исхемична болест на сърцето, като част от метаболитния синдром. Освен това, при тях е наблюдавана по-висока честота на инфекции, особено на пикочните пътища и на кожата, в сравнение с контролите.

Най-често предписваният антибиотик сред изследваната популация е бил penicillin, като 426 159 участници (41.6%) са получили поне една рецепта за този медикамент, следван от макролиди (n=150 996, 14.8%) и trimethoprim/sulfamethoxazole – TMP/SMX (n=120 494, 11.8%).

Данните от мултивариационния анализ показват, че еднократният антибиотичен курс, проведен повече от една година преди поставянето на диагнозата, не е асоцириан с по-висок адаптиран риск за диабет за всички класове антибактериални средства, с изключение на цефалоспорините, при които е наблюдавано умерено увеличаване на риска за диабет (адаптирано odds ratio – OR 1.09).

Терапията с 2-5 курса антибактериални средства е била асоциирана с повишен риск за диабет за пеницилините, цефалоспорините, макролидите и хинолоните (адаптирано OR, вариращо от 1.08 за penicillin до 1.15 за хинолоните). Рискът се е повишавал с поредността на приема и е достигнал до 1.37 за повече от пет курса с хинолони.

За 2-5 терапевтични курса е регистрирано умерено увеличаване на вероятността за развитие на диабет при използване на TMP/SMX (адаптирано OR 1.1). За повече от петкратно лечение е наблюдаван повишен риск за метаболитното заболяване и при тетрациклините (адаптирано OR 1.21).

Интересно е да се отбележи, че изследователите не са успели да установят връзка между риска за диабет и лечението с imidazole, противовирусни и противогъбични средства, независимо от броя на проведените курсове.

Вероятността за ЗДТ1 се е повишила успоредно с броя на антибиотичните курсове от 1.09 за един курс с пеницилин до 1.67 за повече от 5 курса.

Обсъждане

В това голямо популационнo-базирано проучване e демонстрирана връзка между експозицията на антибиотици в миналото и риска за диабет. Асоциацията е по-силно изразена с увеличаване на броя на предписаните антибиотични курсове.

Докато унивариационният анализ е показал повишен риск след прием на всички групи антибиотици както за ЗДТ1, така и за ЗДТ2, адаптираният анализ показва нарастване на риска само след провеждане на повече от един терапевтичен курс с пеницилини, цефалоспорини, макролиди и хинолони.

OR е достигнало 1.15 (p<0.0001) при 2-5 курса и 1.37 (p<0.0001) при повече от 5 курса хинолони. Не е наблюдавано повишаване на риска след експозиция на антивирусни или антимикотични средства.

Tези резултати съответстват на получените от по-рано проведени проучвания, показващи промени в микрофлората при пациентите със ЗДТ2, както и увеличена вероятност за затлъстяване при хората, приемали антибиотици през първата година от живота.

Данните потвърждават и резултатите при миши модели, които демонстрират, че ниските дози антибиотици водят до нарушаване на микрофлората, променена експресия на метаболитните гени и до индуциране на натрупването на мазнини.

При мишки със затлъстяване, обаче, приложението на антибиотици с максимално потискане на микрофлората е било свързано с подобряване на гликемичния контрол.

Едно възможно обяснение на този факт е, че определени бактерии са необходими, за да причинят фенотипа на затлъстяване, метаболитен синдром и ЗДТ2. Фактът, че мишките без бактерии в ГИТ остават слаби дори след консумирането на храна с високо съдържание на мазнини и калории потвърждава ролята на „про-диабетната микрофлора.“

В представеното проучване са включени повече от 1 млн. участници, като 208 002 са имали ЗД. Периодът на проследяване е бил до 18 години.

В анализа са били включени само случаите, при които са били предписани антибиотици повече от една година преди поставянето на диагнозата диабет. За пеницилините са анализирани последствията от тяхната експозиция за повече от 5 години преди диагностицирането на диабета.

Настоящето проучване има няколко ограничения. Информация за BMI е липсвала при приблизително 30% oт изследваната популация, тъй като регистрирането на този показател не е задължително в практиката на семейните лекари. Данните на участниците без известен BMI са анализирани отделно.

Затлъстяването е известен рисков фактор за метаболитен синдром и ЗДТ2. Процентът на пациентите със затлъстяване (BMI>30 kg/m2) в това изпитване е бил приблизително 22%, спрямо докладваните 26% във Великобритания през 2010 година (HSCIC: Statistics on Obesity, Physical Activity and Diet – England, 2012).

Друго ограничение е, че не при всички болни е бил уточнен типът на диабета. В допълнение към специфичните критерии за ЗДТ1, възрастта <30 години и получаването на рецепта за инсулин в рамките на 90 дни от поставянето на диагнозата са били използвани за дефиниране на заболяването. Цялостният анализ е извършен при пациенти и с двата типа диабет.

В това обсервационно изследване не е включена информация за състава на микрофлората при случаите и при контролите, поради което не може да се оцени причинно-следствената връзка.

Липсата на известни вредни ефекти на антибиотиците върху бета-клетките на панкреаса подкрепят хипотезата за влиянието на микрофлората върху развитието на диабет.

В заключение, може да се обобщи, че е налице по-висок адаптиран риск за ЗДТ2 сред хората с рецидивираща експозиция на пеницилини, цефалоспорини, макролиди и хинолони. Такава зависимост не е установена за антивирусните и антимикотичните средства.

Липсата на асоциация между експозицията на антибиотици и риска за ЗДТ1 при адаптирания анализ може да се обясни с различната автоимунна патогенеза на заболяването, което е най-вероятно вирусно индуцирано.

Въпреки обсервационния дизайн на проучването и вероятността за пренебрегване на определени фактори, които биха могли да окажат влияние върху анализа, резултатите съответстват на получените в по-рано проведени изследвания, които описват променен микробиом при хора със затлъстяване, както и при пациенти с инсулинова резистентност, и повишаване на честотата на затлъстяването при приемалите антибиотици през първата година от живота.

Тези данни са подкрепени и при животински модели, показващи, че фенотипът на затлъстяване може да се модифицира чрез трансплантиране на „свързани със затлъстяването бактерии“ или да се индуцира чрез ниски дози антибиотик.

Бъдещи проучвания при хората трябва да се фокусират върху промените в микрофлората, обусловени от повторна експозиция на антибиотици; ефекта от приема на антибактериални средства при различните възрастови групи; генетичните пътища, които се повлияват от микрофлората, и дали приложението на антибиотици (или на пробиотици) при пациентите с диабет би могло да подобри гликемичния контрол.

Д-р Зорница Василева

Използвани източници:

1. Boursi B., Mamtani R., Haynes K. The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk. Eur J Endocrinol March 24, 2015 EJE-14-1163 http://www.eje-online.org/content/early/2015/03/24/EJE-14-1163.abstract

2. Davenport L. Do antibiotics raise diabetes risk via gut microbiota? Medscape Medical News http://www.medscape.com/viewarticle/842409