Нови проучвания потвърждават дългосрочната ефикасност и добрия профил на безопасност на dapagliflozin при различни групи пациенти



01/12/2016

Инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер тип 2 (SGLT2) са най-новия клас перорални медикаменти за лечение на захарен диабет тип 2 (ЗД2). В резултат на уникалния им глюкозуричен ефект, те водят до осмотична диуреза, повишена натриуреза, намалена задръжка на течности и понижение на плазмения обем и оттам - до спад на систолното и диастолното артериално налягане с 4-6/1-2 mmHg.

Инхибирането на SGLT2 в проксималните каналчета на нефроните е свързано с леко, но дозо-зависимо намаление на гломерулната хиперфилтрация с около 5 ml/min/1.73 m2 и на албуминурията - с 30-40%, при пациенти със ЗД2 (1).

Тези ефекти отразяват данните от предклиничните изследвания, според които проксималната тубуларна натриуреза активира бъбречната тубуло-гломерулна обратна връзка и води до аферентна вазоконстрикция.

В резултат на намалената гломерулна филтрация (GFR), глюкозуричните ефекти и намалението на телесното тегло са редуцирани при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и GFR <60 ml/min/1.73 m2. От друга страна, антихипертензивният ефект, GFR и албуминуричният ефект са запазени и дори засилени при ХБЗ.

Резултатите от публикувано през тази година дългосрочно проучване показаха, че SGLT2 инхибитор (SGLT2i) намалява с >30% сърдечносъдовата смъртност, общата смъртност и хоспитализацията по повод на сърдечна недостатъчност при болни със ЗД2 и сърдечносъдово заболяване (ССЗ) или с множество сърдечносъдови рискови фактори. Наред с това, SGLT2i намалява с 39% и риска за новопоявила се или прогресираща нефропатия.

През следващите три години (2017-2019) се очакват резултатите от още две клинични проучвания за оценка на сърдечносъдовите (СС) резултати от приложението на други два SGLT2i, които до момента се свързват с неутрален ефект върху СС риск.

Въз основа на данните за добра глюкозо-понижаваща ефикасност, липса на риск за хипогликемия (неинсулинозависим механизъм на действие), понижаващ теглото (в резултат на редукция на висцералната мастна тъкан, а не на дехидратация) и артериалното налягане ефект, SGLT2i бяха изтеглени нагоре като втора стъпка в терапевтичния алгоритъм за лечение на ЗДТ2 в последните указания на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA) (2).

Новите указания на Европейското дружество по кардиология (ESC) за превенция на ССЗ, препоръчват по-ранното използване на тези медикаменти при пациенти с изявено ССЗ (3).

Дългосрочен гликемичен контрол и толерантност на dapagliflozin в сравнение със СУП като допълваща терапия към metformin при ЗДТ2

Dapagliflozin има дългосрочна ефикасност по отношение на гликемичения контрол и е свързан с по-значима редукция на телесното тегло и систолното артериално налягане (САН), в сравнение с glipizide, показаха резултати от четиригодишно проучване.

Това е най-продължителното клинично изследване за приложението на SGLT2i в сравнение със често предписван сулфонилуреен препарат (СУП) като допълваща терапия към metformin за лечение на ЗД2 (4).

Стабилният гликемичен контрол е от особена важност за намаляване на заболеваемостта и смъртността при продължително лечение на болни със ЗД2.

Мetformin е предпочитаното антигликемично средство за първа линия терапия, но тъй като ефикасността му отзвучава с времето (ЗД2 е прогресиращо заболяване), се налага добавянето на втори медикамент за постигане на индивидуално определеното таргетно ниво на гликиран хемоглобин (HbA1c).

СУП и инсулин са свързани с наддаване на телесно тегло и повишен риск за епизоди на хипогликемия.

Dapagliflozin е високо селективен инхибитор на бъбречния SGLT2, който понижава кръвната глюкоза по независим от инсулина механизъм. Медикаментът действа чрез намаляване на реабсорбцията на глюкоза в проксималните тубули и увеличаване на екскреция в урината.

Проучването е международно, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, и продължава 208 седмици (четири години). Първоначалното изследване е с продължителност 52 седмици, което е удължено до 104 седмици, а в последствие - до 208 седмици.

Обхванати са 1217 болни (средна възраст 58 години) със ЗД2 със средни изходни стойности на HbA1c 7.7% на монотерапия с metformin (1500-2500 mg дневно), които след рандомизиране (общо 814 пациенти) са били разделени в две групи: dapagliflozin 2.5, 5 или 10 mg (n=406) или glipizide 5, 10 или 20 mg (n=408). Ако на фона на тази терапия стойностите на HbA1c са се повишили >7%, дозировката на медикамента е била увеличавана.

На 208-та седмица от проследяването, в сравнение с glipizide, dapagliflozin е довел до значително намаление на HbA1c (с -0.3%), телесното тегло (с -4.38 kg) и САН (с -3.67 mmHg). Тези ползотворни ефекти са били на фона на 10 пъти по-ниска честота на епизоди на хипогликемия, в сравнение с glipizide.

Dapagliflozin не е бил свързан с влошаване на гломерулната функция, което се е срещало многократно по-често в групата с glipizide (5.4 срещу 51.5%). Гениталните и уроинфекциите са били по-чести при dapagliflozin, но честотата на тези усложнения е намалявала с времето, като всички подобни усложнения са се повлияли добре от антимикробна терапия.

По отношение на отделните показатели за краен изход е установено:

- гликемичен контрол. На четвъртата година от проследяването, dapagliflozin e довел до сходно с glipizide намаление на концентрацията на HbA1c (-0.1 срещу -0.2%), което е било по-значимо при пациенти с по-високи изходни стойности на HbA1c

- телесно тегло. Редукцията на телесното тегло, постигната с dapagliflozin, се е запазила през всички етапи от проучването: -3.89 kg (на 104 седмица) и -3.65 kg (на 208 седмица). Лекото увеличение на телесното тегло при glipizide е намаляло на 104-тата и 208-та седмици (съответно +1.18 kg и +0.73).

- бъбречна функция. По време на проследяването не са установени значими промени в съотношението на албумин/креатинин в урината. Повечето пациенти са имали нормоалбуминурия към момента на рандомизиране.

В групата с dapagliflozin е наблюдавано подобрение в гломерулната функция в сравнение с изходните стойности (преминаване от микроалбуминурия към нормоалбуминурия или от макроалбуминурия към микроалбуминурия или нормоалбуминурия) към края на проучването.

В групата с glipizide е отчетено леко влошаване на гломерулната функция, която се е подобрила към края на изследването.

- систолно артериално налягане. На 52-та седмица от проучването е установено намаление на средното САН с -4.1 mmHg в групата с dapagliflozin, но не и при glizipide (+0.61 mmHg). В удълженото проучване (до 208-а седмица), намалението на САН в групата с dapagliflozin е било по-значимо от това при glipizide (-3.69 срещу -0.02 mmHg).

Общо 156 от 400 пациенти в групата с dapagliflozin (39%) и 182 от 401 пациенти в групата с glipizide (45.4%) са преустановили терапията в рамките на проучването, поради липса на ефективен гликемичен контрол и необходимост от включването на допълнителен медикамент - DPP-4 инхибитор (DPP-4i) или инсулин.

Епизодите на хипогликемия са били над 9 пъти по-малко при dapagliflozin, отколкото при glipizide (5.4 срещу 51.5%). В групата с glipizide, при трима пациенти е имало тежки хипогликемични епизоди, седем са преустановили терапията поради хипогликемия, срещу нито един при dapagliflozin.

Не е отчетена разлика между двете групи по отношение на нежеланите странични ефекти, свързани с хиповолемия.

Изводите за клиничната практика:

- dapagliflozin е ефективен при дългосрочно лечение на ЗДТ2 като монотерапия или в комбинация с други антидиабетни медикаменти

- като допълнителна терапия към metformin, dapagliflozin е свързан със значимо намаление на САН, редукция на телесното тегло и по-ниска честота на епизоди на хипогликемия, в сравнение с glipizide за период от четири години

- дългосрочните резултати показват тенденция за по-стабилен гликемичен контрол и по-малка необходимост за допълнителна терапия при dapagliflozin, в сравнение с glipizide

Двойна допълваща терапия при пациенти със ЗД2, които не са достатъчно добре контролирани при монотерапия с metformin

Тройната комбинирана терапия на saxagliptin с dapagliflozin на фона на metformin при болни с недостатъчно добър контрол на кръвната глюкоза при прием на metformin води до по-добър гликемичен контрол, в сравнение с двойната терапия със saxagliptin/metformin или dapagliflozin/metformin (5).

Пациентите със ЗД2 често се нуждаят от прилагането на няколко различни медикамента за постигане на ефективен гликемичен контрол, поради прогресивния характер на заболяването.

В повечето случаи се прилага стъпаловидна терапия, като metformin е първоначален медикамент на избор, последван от второ перорално антидиабетно лекарствено средство при влошаване на гликемичния контрол и последващо интензифициране на терапията (добавяне на трето перорално средство или включване на инжекционен медикамент, ако такъв не е бил използван на предишна стъпка от алгоритъма).

Няколко различни стандарта за лечение препоръчват двойна или тройна терапия, базирана на стойностите на HbA1c, но към момента липсва пълна яснота за оптималната фармакологична комбинация между различните медикаменти.

Механизмите на действие на saxagliptin и dapagliflozin са допълващи към metformin, като и двата са свързани с нисък риск за епизоди на хипогликемия и имат неутрален (saxagliptin) или намаляващ телесното тегло (dapagliflozin) ефект.

Предходни изследвания показаха, че при пациенти със ЗД2, saxagliptin (DPP-4 инхибитор) и dapagliflozin (SGLT2 инхибитор) подобряват гликемичния контрол и са добре толерирани като монотерапия или допълваща комбинираната терапия с други перорални антидиабетни медикаменти и базален инсулин.

Проучването е фаза 3, 24-седмично, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно-контролирано и паралелно-групово. Включени са пациенти на >/=18 години със ЗД2 и недостатъчно добър гликемичен контрол (дефиниран като стойности на HbA1c 8-12%), на стабилна терапия с metformin (>/=1500 mg дневно) за период >8 седмици, стойности на С-пептида >/=1.0 ng/ml и индекс на телесна маса (ИТМ) </=45.0 kg/m2.

Изключени са бременни жени, болни с неконтролирана хипертония (>160/100 mmHg), плазмена глюкоза на гладно >/=15.0 mmol/l, ССЗ, застойна сърдечна недостатъчност (NYHA клас IV), GFR <60 ml/min/1.73 m2 и значимо чернодробно заболяване.

Пациентите са разделени в три групи в съотношение 1:1:1: saxagliptin (5 mg дневно)/dapagliflozin (10 mg дневно)/metformin (n=179); saxagliptin (5 mg дневно)/плацебо/metformin (n=176); dapagliflozin (10 mg/дневно)/плацебо/metformin (n=179) за период от 24 седмици.

Първичен показател за краен изход е промяната спрямо изходните стойности на HbA1c на 24-та седмица. Вторични показатели са: промяна в стойностите на постпрандиалната глюкоза (на втория час); промяна в стойностите на кръвната глюкоза на гладно; процент пациенти, които са постигнали терапевтичен гликемичен отговор (дефиниран като стойности на HbA1c <7%); промяна в телесното тегло на 24-та седмица.

Обхванатите пациенти са със средни изходни стойности на HbA1c от 8.9%, давност на диабета 7.6 години, ИТМ 32 kg/m2. На 24-та седмица от проследяването, промяната в HbA1c е била -1.5% (в групата saxagliptin/dapagliflozin/metformin), -0.9% (при saxagliptin/metformin) (p<0.0001) и -1.2% (при dapagliflozin/metformin) (p<0.02).

Процентът пациенти, постигнали HbA1c <7%, e бил 41% (при saxagliptin/dapagliflozin/metformin), 18% (при saxagliptin/metformin) и 22% (при dapagliflozin/metformin).

При извършен post hoc анализ са сравнени групите със saxagliptin (n=175) и dapagliflozin (n=172) в добавка към metformin. Стойностите на HbA1c на 24-та седмица са намалели съответно с -1.2% (при dapagliflozin) срещу -0.9% (при saxagliptin) (р=0.004).

В групата с dapagliflozin е имало сигнификантно по-значимо намаление на стойностите на кръвната глюкоза на гладно (-1.8 срещу -0.8 mmol/l, р=0.001). В същата група е имало и по-голямо намаление на телесното тегло (-2.39 kg срещу 0 kg, p<0.0001).

Оценката на безопасността е включвала оценка на нежеланите странични ефекти, честота на хипогликемия, отклонения в лабораторните стойности и виталните показатели. Епизодите на хипогликемия са дефинирани като леки (плазмена глюкозна концентрация <3.5 mmol/l), значими (симптоматична хипогликемия, налагаща помощ поради тежки нарушения в съзнанието или поведението, с или без плазмена глюкозна концентрация <3 mmol/l) и други.

Въпреки значителното намаление на HbA1c, епизодите на хипогликемия са били ниски (около 1% за трите групи), като не са отчетени тежки епизоди на хипогликемия.

Най-често уроинфекции са диагностицирани в групата със saxagliptin/metformin (5%) и dapagliflozin/metformin (4%), в сравнение с тройната комбинация saxagliptin/dapagliflozin/metformin (0.6%). Гениталните инфекции са били най-чести при dapagliflozin/metformin.

Намаление на САН е отчетено само при saxagliptin/dapagliflozin/metformin и dapagliflozin/metformin (-1.9 и -3.5 mmHg съответно).

EASD и ADA препоръчват добавянето на трети не-инсулинов медикамент в лечението на някои пациенти, като се вземат предвид предимствата и рисковете на подобна терапия. Този нов подход на тройна антидиабетна комбинация (DPP-4i и SGLT2i като допълнение към metformin) e ефективен и добре толериран при неконтролиран ЗД2.

Комбинацията saxagliptin/dapagliflozin/metformin намалява по-значително стойностите на HbA1c, като спомага по-голям процент пациенти да постигнат HbA1c <7 %, в сравнение със saxagliptin/metformin или dapagliflozin/metformin. В двете групи с dapagliflozin е наблюдавано намаление в телесното тегло (с около 2 kg) и на САН, което отразява ползотворните ефекти на SGLT-2i.

Изводите за клиничната практика:

- тройната комбинирана терапия saxagliptin/dapagliflozin/metformin е толерирана добре, без да повишава риска за хипогликемия и води до редукция на телесното тегло

- освен при пациенти с много високо ниво на HbA1c (>10%) и данни за хиповолемия и/или загуба на телесно тегло, за които стандарт за лечение е приложението на инсулин, новата тройна комбинация може да е ефективна и безопасна алтернатива при случаи, които не са добре контролирани на монотерапия с metformin

- като допълнителна терапия към metformin, в групата с dapagliflozin е имало сигнификантно по-значимо намаление на стойностите на кръвната глюкоза на гладно и на HbA1c на 24-та седмица спрямо групата с DPP-4i.

Dapagliflozin намалява албуминурията при пациенти със ЗДТ2 и артериална хипертония на терапия с РАС блокери

Dapagliflozin ефективно намалява албуминурията при пациенти със ЗДТ2 и артериална хипертония (АХ), които са на терапия с инхибитори на ренин-ангиотензиновата система (РАС) (6). Този ефект се запазва и след корекция на резултатите по отношение на HbA1c, САН, телесното тегло и eGFR.

Пациентите със ЗДТ2 са с повишен риск едновременно за ССЗ и хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). Известните рискови фактори за това са: хипергликемия, хипертония и албуминурия.

Dapagliflozin подобрява гликемичния контрол и има благоприятни ефекти върху телесното тегло, артериалното налягане (АН) и албуминурията.

Наличните данни сочат, че SGLT2 инхибирането може да има и ренопротективни ефекти. Те могат да бъдат обяснени с повишена тубуло-гломерулна обратна връзка, което води до намаление на интрагломеруларното налягане и съпътстващо бързо намаление на гломерулната хиперфилтрация.

Проучването е post hoc анализ на данните от две многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, паралелни, плацебо-контролирани, фаза 3 клинични изпитания, проведени в периода 2010-2013, които изследват ефикасността и профила на безопасност на dapagliflozin при пациенти със ЗДТ2 с албуминурия и недостатъчно добре контролирана АХ, въпреки приложената терапия с ACE инхибитор (ACEi) или ангиотензин рецепторен блокер (ARB).

Критерии за включване са: възраст 18-89 години; недобре контролиран ЗД2 (HbA1c 7.0-10.5%); недобре контролирана АХ (140-165 mmHg/85-105 mmHg в седнало положение); албуминурия (съотношение албумин/креатинин в урината - UACR >/=30 mg/g).

Всички пациенти са приемали постоянна доза на перорален антидиабетен медикамент за >6 седмици (12 седмици за тиазолидиндионите) или инсулин (като монотерапия или в комбинация с перорален антидиабетен медикамент) за период от осем седмици, и постоянна доза на АСEi или ARB >4 седмици. От проучването са изключени болни с клирънс на креатинина <60 ml/min.

Пациентите са разделени в две групи: dapagliflozin 10 mg (n=167) или плацебо (n=189), като са проследени за период от 12 седмици. В групата с dapagliflozin е отчетено по-значимо (с -33.2%) намаление на албуминурията. Тази редукция се е запазила и след корекцията на резултатите за пол, възраст, промени в HbA1c, САН, телесното тегло и eGFR (-23.5%).

От 1062 пациенти, включени в двете проучвания, общо 356 са били с изходно UACR >/=30 mg/g, като са разделение в две групи: dapagliflozin (n=167) или плацебо (n=189). Средната възраст на изследваните е 55 години (22-74 години), давността на ЗДТ2 и АХ - около осем години, като мнозинството от тях (75%) са били с микроалбуминурия.

Пациентите на терапия с dapagliflozin 10 mg са имали средни изходни стойности на UACR 75 mg/g, които са намалели до 46.5 mg/g след четириседмична терапия и са останали стабилни на 50 mg/g за период от 12 седмици. При болните в плацебо групата, UACR е намаляло от 78 mg/g на 66 mg/g на четвъртата седмица и на 74 mg/g на 12-ата седмица.

В сравнение с плацебо, dapagliflozin е понижил сигнификантно албуминурията (с -33.2%) на 12-ата седмица. Сходен процент промени са наблюдавани при пациентите с изходна микроалбуминурия (-35.4%) или макроалбуминурия (-28.3%).

Процентът изследвани с поне 30% намаление на албуминурията на 12-ата седмица е 49.7% (при dapagliflozin) и 37.4% (при плацебо). С по-нисък процент подобрение в макро- или микроалбуминурията (до микро- или нормоалбуминурия) са били съответно - 40.5 и 23.9% .

Изходните стойности на eGFR са били съответно 82.1 и 85.8 ml/min/1.73 m2 в групите с dapagliflozin и плацебо. Първоначално намаление на eGFR е наблюдавано при dapagliflozin, което на четвъртата седмица е достигнало до -4.8 ml/min/1.73 m2.

Намалението на eGFR се е запазило по време на терапията, като се е увеличило с 0.7 ml/min/1.73 m2 над изходните нива една седмица след преустановяване на лечението.

След корекция на данните, според промените на HbA1c, САН, eGFR, телесното тегло, пол и възраст, промените в UACR на 12-ата седмица са били -23.5% в групата с dapagliflozin.

Терапията с dapagliflozin е толерирана добре и не е довела до преустановяване на лечението в резултат на нежелани странични ефекти. Честотата на нежеланите странични ефекти в резултат на намалението на циркулиращия обем, инфекции на уринарния тракт и нарушение на бъбречната функция са били ниски, макар че са били малко по-високи в групата с dapagliflozin.

Изводите за клиничната практика:

- намалението на албуминурията при пациенти със ЗД2 и АХ на терапия с РАС блокери е по-изразено при прилагане на dapagliflozin, в сравнение с плацебо. Този ефект на медикамента в по-голямата си част е независим от промените в HbA1c, САН, телесното тегло или eGFR.

- профилът на безопасност на dapagliflozin e сходен с този, установен при предходни проучвания, като не е установено повишение на честотата на значителни нежелани ефекти върху бъбречната функция

- подобреният гликемичен контрол, намалението на САН и телесното тегло при приложение на dapagliflozin, в допълнение към благоприятните ефекти върху бъбреците, може да намали прогресията на диабетната бъбречна болест (диабетната нефропатия), което налага допълнителни проучвания в тази област.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

Статията се издава със съдействието на AstraZeneca. BUL-DEC16-DIA-06-ART

За допълнителна информация:

Най-младият клас лекарства за диабет тип 2 - SGLT2 инхибиторите, се придвижват с бързи стъпки нагоре в алгоритмите за лечение .Доктор Д, 2016, бр. 3 www.spisaniemd.bg

Предимства на dapagliflozin при пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечносъдови заболявания. Доктор Д, 2015, бр. 4

Ефекти на dapagliflozin в глюкозната хомеостаза при захарен диабет тип 2. МД, бр. 2, февруари 2015

Dapagliflozin като добавена към metformin терапия при пациенти с диабет тип 2. МД, бр. 5, ноември 2014

Dapagliflozin за контрол на диабет тип 2 - за или против? Доктор Д, 2011, бр. 2

Dapagliflozin ефективен за лечение на диабет тип 2 при неадекватен гликемичен контрол с metformin. Доктор Д 2010, бр. 4

Използвани източници:

1. Heersprin H., Perkins B., Fitchett D. et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms and clinical applications. Circulation 2016 http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/07/28/CIRCULATIONAHA.116.021887

2. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38(1): 140-149 http://care.diabetesjournals.org/content/38/1/140.full-text.pdf

3. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2016 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2016/05/23/eurheartj.ehw106.full.pdf

4. Del Plato S., Nauck M., Garsia S. et. al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes, Obesity and Metabolism 2015; 17: 581-590 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25735400

5. Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapaglif lozin to metformin. Diabetes Care 2015;38:376-383 | DOI: 10.2337/dc14-1142 http://care.diabetesjournals.org/content/early/2014/10/22/dc14-1142

6. Heersprink H., Johnsson E., Gause-Nilsson V. et al. Dapagliflozin reduces albuminuria in patients with diabetes and hypertension receiving renin-angiotensin blockers. Diabetes, Obesity and Metabolism 2016; 18: 590-597 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26936519