Metformin – допълнителни полезни метаболитни и антитуморни ефекти



01/12/2016

Метформин запазва водещата си позиция на лекарство за начална терапия на диабет тип 2 (ДТ2) - първа стъпка в алгоритъма за подобряване на гликемичния контрол, според указанията на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) и на Американската диабетна асоциация (ADA).

Като монотерапия, метформин постига ефективно понижаване на кръвната глюкоза и гликирания хемоглобин (намалявайки на първо място чернодробната продукция на глюкоза), при минимален риск за хипогликемия, като редките му взаимодействия с други лекарства определят неговия висок профил на безопасност. Наред с това, този медикамент не води до наддаване на тегло или дори постига лека редукция (-3 kg в проучването НОМЕ).

Честотата на нежеланите странични ефекти от страна на гастроинтестиналния тракт може да бъде намалена при започване на лечението с по-ниска доза и нейното правилно титриране.

Допълнителните ползи от метформин са: подобряване на ендотелната дисфункция, намаляване на оксидативния стрес и на инсулиновата резистентност, благоприятен ефект върху липидния профил и разпределението на мастната тъкан, подобряване на антикоагулацията, както и антипролиферативно (антитуморно) действие.

Наличните генерични варианти имат и много ниска цена.

Всичко това, взето заедно (добра антигликемична ефикасност, добър профил на безопасност, благоприятни сърдечносъдови и допълнителни метаболитни ефекти, особено при пациенти с висок индекс на телесна маса), приближават метформин до „идеалното“ средство за лечение на ДТ2 (като начална монотерапия или като комбинирана терапия, включително с базален инсулин). С него има и натрупан и дългогодишен клиничен опит.

Metformin осигурява по-добра протекция срещу сърдечносъдови усложнения отколкото би трябвало да се очаква от постиганата с него степен на гликемичен контрол.

В проспективното проучване UKPDS при пациенти с наднормено тегло и новодиагностициран ЗДТ2, терапията с този медикамент постига статистически значимо понижение на общата смъртност и на свързаната с диабета смъртност (p=0.017), както и на всяка, свързана с диабета крайна точка (p=0.002), включително и несигнификантна редукция на миокардния инфаркт (с 39%, p=0.052) и на смъртността поради исхемична болест на сърцето (с 50%, р=0.02) .

В последвалото наблюдение след UKPDS (UKPDS-Follow up), в групата на метформин, е регистрирана персистираща редукция на всяка, свързана с диабета, крайна точка (с 21%, p=0.01), на миокардния инфаркт (с 33%, p=0.005) и на смъртността от всяка една причина (с 27%, p=0.002).

Тези трайно подобрени крайни резултати създадоха хипотезата за „завещания“ (legacy) ефект на стриктния гликемичен контрол, постиган рано при пациентите с ДТ2 (включително назначаване на метформин веднага след диагностициране на заболяването) с цел постигане на по-ниски таргетни нива на HbA1c.

UKPDS и неговото продължение (наблюдателна фаза) показват, че разликата в крайните резултати между двете подгрупи участници (на интензивна антигликемична терапия или на лечение с диета) се запазват трайно години по-късно, въпреки бързото изравняване на нивата на HbA1c (в рамките на една година) след приключването на UKPDS (интервенционалнатата фаза).

Началната глюкозо-понижаваща терапия с metformin е свързана с най-ниска смъртност през следващите пет години сочат резултатите от ретроспективно контролирано кохортно прочуване в Белгия, публикувани в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2).

В проучването са участвали 115 896 пациенти, като данните от него установяват най-висока смъртност при начална терапия с инсулин, сулфонилурейните производни (СУП) заемат междинно място, а метформин води до най-риск за смърт през следващите пет години - 23.8%, 4.1% и съответно 0.3% в сравнение с контроли на същата възраст. Най-висок риск е установен при комбинирането на СУП с инсулин.

Пациентите на начална монотерапия със СУП са били най-възрастни, а тези - на инсулин са имали най-често сърдечносъдово заболяване, но в проведения анализ е изключено влиянието на тези и други променливи величини.

От трите начални възможности за глюкозо-понижаваща терапия, единствено монотерапията с метформин не е била свързана с повишен риск за смърт през следващите пет години в сравнение с контролите, включително и при пациентите с анамнеза за сърдечносъдово (СС) събитие, като по-благоприятен ефект е наблюдаван при всички съдържащи метформин режими, включително - при двойна или тройна комбинация със СУП и/или инсулин.

Прилагани са били следните видове глюкозо-понижаващи терапии: metformin (n=42 900), СУП (n=19 231), инсулин (n=12 807), метформин и СУП (n=25,218), метформин и инсулин (n=9 506), СУП и инсулин (n=6 087) и метформин, СУП и инсулин (n=10 653).

Преживяемостта е била най-дълга при пациентите на монотерапия с метформин. Алтернативното използване на СУП или на инсулин е имало по-неблагоприятно влияние, независимо от възрастта. Съкратена продължителност на живота е наблюдавана и при начална комбинирана терапия, като най-лоши са били крайните резултати при получавалите СУП и инсулин.

При болните, при които са прилагани статини, в допълнение на глюкозо-понижаващата терапия, е наблюдавана най-дълга продължителност на живота, независимо от анамнезата за СС събитие.

Тези данни подкрепят още веднъж препоръката метформин да се използва за начална теарпия на ДТ2, като при случаите с анамнеза за СС събитие или с висок СС риск, трябва да се прилага и статин.

Метформин подобрява инсулиновата резистентност при пациентите с панкреасен карцином и някои други видове злокачествени тумори (дебело черво, простатна жлеза, черен дроб, гърда), като освен това активира AMPK/AKT/mTOR сигналния път. Това е основният механизъм, с който се обяснява неговото антинеопластично (антитуморно) действие.

Терапията с метформин при пациенти с ДТ2 удължава с една трета преживяемостта при случаите с ранен стадий на аденокарцином на панкреаса, показват резултатите от ретроспективно проучване (3). Ползи от прилагането на медикамента за подобряване на прогнозата на пациентите с панкреасен карцином не са наблюдавани единствено в подгрупата с метастазирало заболяване.

В края на първата година 63.9% от лекуваните с метформин (n=117) са били живи спрямо 46.3% от останалите участници (n=185). Терапията с метформин е била свързана с почти два пъти по-дълга двугодишна преживяемост (30.1% спрямо съответно 15.4% от нелекуваните с този медикамент, р=0.004), което е много впечатляващ резултат, тъй като панкреасният карцином е един от злокачествените тумори с най-лоша прогноза (заема четвърто място в това отношение).

В групата на терапия с изследваното в това проучване глюкозо-понижаващо средство е постигната средна преживяемост 15.2 месеца спрямо съответно 11.1 месеца при останалите болни с панкреасен карцином (р=0.004).

Лекуваните с метформин са имали с 32% по-нисък риск за смърт (коефициент на вероятностите - HR 0.68, 95% доверителен интервал - ДИ 0.52-0.89) при унивариантния модел (р=0.004), 0.64 (0.48-0.86) след изключване на влиянието на други предиктори (р= 0.003) и 0.62 (0.44-0.87) след изключване на приложението на инсулин (р=0.006).

Допълнителна информация:

Седем причини да изберем metformin за начално лечение на диабет тип 2. Доктор Д 2014, бр. 3 www.spisanie.md.bg

Използвани източници:

1. Rojas L., Gomes M. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome 2013, 5:6 www.dmsjournal.com/content/5/1/6

2. Claesen M., Gillard P., De Smet F. et al. Mortality in individuals treated with glucose lowering agents: a large, controlled cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2015; doi:10.1210/jc.2015-3184 http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jc.2015-3184

3. Sadeghi N., Abbruzzese J., Yeung S-C. et al. Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2012; 18(10); 2905-2912 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/18/10/2905