Използване на новите технологии за лечение на диабет – препоръки за клиничната практика



01/12/2016

Предлагаме ви в обобщен вид практически указания за приложение на новите технологии за лечение и самоконтрол на диабет тип 1 (ДТ1), публикувани в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (1).

Ръководството съдържа шест препоръки и е разработено от американското ендокринологично дружество (Endocrine Society). Той е издадено със съдействието на още няколко професионални организации (Clinical Chemistry, American Association of Diabetes Educators и European Society of Endocrinology) и е предназначено за подобряване на уменията за безопасно и ефективно използване на системите за постоянна подкожна инфузия на инсулин (continuous subcutaneous insulin infusion - CSII или т.нар. „инсулинови помпи“) и на мониторите за непрекъснато наблюдение на глюкозата (continuous glucose monitoring - CGM) в реално време.

Авторите на указанията са извършили системен преглед и мета-анализ на индивидуалните данни при пациенти с ДТ1, участвали в 11 рандомизирани контролирани проучвания, в които CGM в реално време (real time - RT-CGM) е директно сравнено с контролни групи на интензивна (интензифицирана) инсулинова терапия с многократни дневни инжекции (multiple daily injections - MDI).

Резултатите от това сравнение показват, че RT-CGM е свързано с -0.276% (95% доверителен интервал - ДИ от -0.465 до -0.087%) намаление на гликирания хемоглобин (HbA1c) в сравнение с контролите, но подобрение е наблюдавано основно при пациентите на възраст =/>15 години. Не е установена значима разлика между двете групи по отношение на времето, прекарано с хипогликемия, или в броя на хипогликемичните епизоди, но наличните анализи не са достатъчно прецизни.

Успехът на тези устройства и технологии е директно свързан със степента, до която пациентите с диабет са обучени, способни или мотивирани да ги използват.

Затова, в представените препоръки се акцентира върху необходимостта от обучение и на ендокринолога, и на пациента, в комбинация с ясно дефинирани процедури за пациента по отношение на проследяване, анализ на данните от устройството и достъп до грижи (при възникване на технически проблем).

Данните от рандомизирани контролирани проучвания на CSII и CGM са ограничени, но наличните доказателства подкрепят използването на тези нови технологии при няколко различни житейски ситуции.

Шест препоръки:

1. Инсулиновите помпи, които не са подсилени със сензор (без сензорна аугментация), се препоръчват при пациенти с диабет тип 1 (ДТ1), при които таргетните нива на HbA1c не могат да бъдат постигнати или тяхното постигане води до хипогликемия, или до нестабилност на кръвната глюкоза, както и при случаи, които се нуждаят от повишена гъвкавост на инсулиновата доставка.

2. Терапията с инсулинова помпа може да бъде препоръчана на пациенти с диабет тип 2 (ДТ2), които имат лош гликемичен контрол, въпреки интензивната инсулинова терапия, приложението на перорални средства, на други инжекционни терапии и промените в начина на живот.

3. Терапията с инсулинова помпа може да бъде продължена по време на хоспитализация на пациента, ако съответното здравно заведение има правилни протоколи за мониториране и безопасна употреба.

4. Клиничните ендокринолози трябва внимателно да преценят дали умственото и физиологичното състояние на пациента позволява той да се грижи за себе, както и дали има желание за това. Както самият лекар, така и пациентът трябва да опитат да използват устройството, преди то да бъде препоръчано.

5. Пациентите могат да бъдат насърчавани, както и добре обучени да използват подходящи, адаптирани, интегрирани в инсулиновата помпа, болусни калкулатори (bolus „wizards“, болусни „съветници“), които повишават точността на дозиране и съдействат за понижаване на натрупването на инсулин (доставка на нова болусна доза през периода от време, през който приложената преди това болусна доза е все още активна).

6. RT-CGM се препоръчва при пациенти с ДТ1, които не могат да постигнат таргетните нива на HbA1c и при такива, които са с добър контрол на диабета (HbA1c7%, ако са способни да използват такова устройство.

В проучването Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), проведено през периода 1982-1993 година, са сравнени CSII (40% от участниците) с алтернативния режим за интензивна инсулинова терапия с MDI и най-малко четирикратни измервания на кръвната глюкоза с тест-ленти (60% от участниците) - при млади хора с ДТ1 с цел постигане на стриктен гликемичен контрол (предварително определени таргетни нива на HbA1c и на кръвна глюкоза на гладно и постпрандиално).

Резултатите показват, че при лекуваните с CSII, средните стойности на HbA1c са малко по-ниски в сравнение с нивата на този показател при терапия с MDI. През последните 30 години настъпиха подобрения в технологията на инсулиновите помпи, поради което тези данни от DCCT не отговарят напълно на днешната реалност.

От друга страна, и днес продължават да липсват изчерпателни достоверни данни за броя на хората, използващи инсулинови помпи, които имат ДТ1.

Липсват категорични доказателства за предимствата на CSII пред MDI. Това се обуславя от липсата на директни сравнителни проучвания, както и на непрекъснатото разработване на нови инсулинови аналози (аналогови инсулини), с които по-точно може да се имитира физиологичният модел на инсулинова секреция от здравия панкреас и да се намали рискът за хипогликемия, както и на технологии за мониториране на глюкозата и доставка на инсулина (автоматични устройства тип „писалки“).

Данните от T1D Exchange - регистър на специализираните клиники по диабет в САЩ, показват, че през 2012 година 56% от възрастните пациенти с ДТ1, използващи CSII, са постигнали по-ниски нива на HbA1c, oтколкото използващите MDI.

При кои пациенти с диабет са най-подходящи инсулиновите помпи?

- Терапията с инсулинови помпи без сензорна аугментация се предпочита пред MDI с инсулинови аналози при пациенти с ДТ1 на базално-болусен режим, при които не са постигнати таргетните нива на HbA1c, при условие, че пациентът и грижещите се за него желаят да използват устройството.

Доказателства: За съжаление, много от сравнителните проучвания с инсулиновите помпи са проведени преди въвеждането на инсулиновите аналози (дългодействащи и прандиални) за базално-болусна терапия, които са асоциирани с понижен риск за хипогликемия.

В някои изпитвания са съпоставени CSII с бързодействащи аналози (rapid-acting analogues - RAA), спрямо MDI, използващи стандартни човешки инсулини, но това не е приложимо за съвременните MDI, в които се използва предимно аналогов инсулин. Непрекъснатият напредък в технологията на инсулиновите помпи също затруднява анализа.

Освен това, не е възможно провеждането на двойно-сляпо проучване, тъй като пациентите знаят каква терапия получават.

В няколко мета-анализи са разгледани малък брой рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи ефикасността на терапиите за ДТ1 при възрастни пациенти. Резултатите от тях показват леко понижение на нивата на HbA1c (вариращо от 0.3 до 0.84%) при лекуваните с CSII спрямо MDI.

Обсервационни проучвания, проведени в клиники с по-голям опит в приложението на инсулинови помпи и базирани на внимателно приложени протоколи за подбор и обучение на пациентите, показват, че е възможно в тези условия гликемичният контрол да бъде по-добър, отколкото в условията на изпитване, където критериите за включване на пациентите са вариабилни и рядко са оптимизирани за идеалните кандидати.

Например, в наскоро проведено обсервационно проучване, включващо 200 възрастни с ДТ1 и лош гликемичен контрол, преминали от лечение с MDI на такова с CSII, е демонстрирано, че CSII води до понижаване на HbA1c средно с >1%, като сигнификантното подобрение се е задържало до края на шестте месеца на проследяване.

Има относително последователни данни, че съвременната CSII може да подобри глюкозния контрол при мотивирани пациенти с недобре контролиран преди това диабет, които са добре обучени и на които е осигурена необходимата подкрепа.

- CSII се предпочита пред MDI при болни с ДТ1, достигнали прицелните нива на HbA1с, но които продължават да изпадат в тежка хипогликемия или са с големи колебания на стойностите на кръвната глюкоза, при условие, че пациентът и грижещите се за него желаят да използват устройството.

Доказателства: Данните за понижената честота на хипогликемия са смесени и трудни за анализиране чрез системни прегледи поради различните дефиниции за хипогликемия в отделните проучвания и поради различаващите се методи за мониториране, имащи за цел улавяне на това състояние, включително и на нощните епизоди на хипогликемия.

Все още липсват достатъчно достоверни данни, че CSII редуцират цялостната честота на хипогликемията при пациентите с ДТ1. В повечето проучвания, сравняващи CSII с MDI, са изключени хората, изпитали тежка хипогликемия (дефинирана като епизоди, изискващи помощ от други хора) в месеците преди започване на изследването.

Мета-анализ на изпитвания, в които са включени такива болни, показва, че при лечение с CSII е налице сигнификантно намаление на честотата на тежка хипогликемия, в сравнение с приложението на MDI. Трябва да се отбележи, обаче, че в тези проучвания са използвани конвенционални човешки инсулини, които вече са остаряли.

Има също така данни, че CSII се асоциира с понижена вариабилност на стойностите на кръвната глюкоза. Това има важно значение, тъй като в някои клиники вариабилността е една от водещите индикации за CSII.

Освен това, по-големите колебания на гликемията са свързани с по-голям брой епизоди на хипогликемия и съществуват все още недоказани опасения, че вариабилността може да има независим ефект върху усложненията на диабета.

- CSII може да се прилага при хора с ДТ1, при които е необходима повишена гъвкавост на доставяне на инсулин или по-голяма удовлетвореност и които са в състояние да използват устройството.

Доказателства: Както беше отбелязано по-горе, няма данни от системни прегледи, които да показват, че CSII са асоциирани с по-лош гликемичен контрол, отколкото MDI.

Следователно, широката употреба на CSII се ограничава от по-високата им цена и граничните ползи.

Гъвкавостта на терапията, която се осигурява от CSII с бързодействащ инсулин, би могла да бъде предимство при хората, упражняващи физически натоварвания и потенциално при болните с гастропареза, тъй като базалната доставка на инсулин и начинът на доставяне могат да бъдат модифицирани.

Данните от серия клинични случаи с гастропареза сочат по-малко хоспитализации, подобрени нива на HbA1c и намалена вариабилност на плазмената глюкоза при пациентите, преминали от MDI на CSII. Липсват, обаче, рандомизирани контролирани проучвания, които да подкрепят потенциалните ползи.

В многo изпитвания е демонстрирано подобрение на качеството на живота и по-голямо удовлетворение на пациентите при лечение с CSII, в сравнение с MDI, като това може да се дължи в известна степен на подобрения гликемичен контрол. Отношението на пациента, обаче, към различни технологии, е трудно да бъде дефинирано.

- CSII са терапевтична алтернатива при хора с ДТ2, които добре спазват предписаните дози и мониторирането на терапията, но имат лош гликемичен контрол, въпреки интензивната инсулинова терапия, приема на перорални медикаменти, друга инжекционна терапия и промените в стила на живот.

Доказателства: Въпреки че данните от няколко неконтролирани проучвания показаха, че пациентите, лекувани с CSII, имат подобрен гликемичен контрол (по данни на пациента), резултатите от рандомизираните контролирани проучвания са смесени, като последващите мета-анализи не показват съществено понижение на HbA1c или на епизодите на хипогликемия при болните с ДТ2 на CSII. Освен това, в по-старите проучвания CSII не са сравнени с MDI с инсулинови аналози.

В наскоро проведено рандомизирано контролирано изпитване, включващо 331 болни с ДТ2, използващи MDI, които са рандомизирани на CSII или MDI с инсулинови аналози, е демонстрирано значително по-голямо понижение на HbA1c с -1.1% в групата на CSII спрямо -0.4% в групата на MDI при сходни средни изходни стойности от 9% (8-10%).

Честотата на хипогликемия не се е различавала между двете групи.

Поради цената и липсата на достатъчно данни, CSII не е стандарт за лечение на пациентите с ДТ2, нуждаещи се от интензивна инсулинова терапия.

По-горните твърдения се отнасят за употребата на U-100 инсулин в помпите. В нерандомизирани ретроспективни проучвания, в които пациентите са преминали от U-100 инсулин, приложен чрез MDI, на U-500 инсулин чрез CSII, е демонстрирано сигнификантно понижение на HbA1c.

Все още липсват, обаче, рандомизирани контролирани изследвания, сравняващи CSII с MDI с U-500 инсулин. Tъй като последният е много ефективен при пациенти с висока инсулинова резистентност, е необходимо ясно да се демонстрират предимствата на CSII с U-500 инсулин, за да се оправдаят повишените разходи.

Докато се получи повече информация, подкрепяща предимствата на MDI спрямо CSII с U-500 инсулин, авторите предлагат този подход да се ограничи до болните с обща инсулинова доза над 200 U/ден, въпреки използването на всички останали подходи за лечение на ДТ2. Освен това, трябва да се осигури наблюдение върху използването на устройството от компетентен специалист.

- Препоръчва се приложението на CSII да се продължи при хоспитализираните пациенти с която и да е форма на диабет, ако институцията има ясни протоколи за оценка на болните като подходящи кандидати, както и съответните процедури за мониториране и безопасност.

Доказателства: Няма рандомизирани контролирани проучвания, оценяващи относителните предимства от продължаването на CSII спрямо интравенозното вливане на инсулин или MDI, когато лекуваните с CSII пациенти бъдат хоспитализирани по повод на остро заболяване или хирургична интервенция.

Данните от проведени проучвания сочат, че в болниците, където има добре разработени критерии за грижи за диабета, може да се осигури безопасна и ефективна терапия с CSII.

Както Американската диабетна асоциация, така и Американската асоциация на клиничните ендокринолози, подкрепят това становище, с презумцията, че пациентът притежава необходимите физически и умствени умения за продължаване на приложението на CSII.

Съществуват определени фактори (заболявания, други приемани медикаменти, степента на острата инсулинова резистентност, промени в менталния статус), които биха могли да определят дали CSII е подходяща при хоспитализираните пациенти, но няма проучвания, които системно да са aнализирали тези фактори.

CSII може да се продължи при подложените на еднодневни операции, които могат да включват прекратяване на приема на храна и/или седация. Много е важно, обаче, лекарите да бъдат информирани, че пациентът използва инсулинова помпа и да му предоставят препоръки как да се подготви за интервенцията при настройките на устройството.

Ако лекарите не се чувстват достатъчно уверени при използването на CSII, могат да приложат инсулинови инжекции.

Подбор на кандидатите за инсулинова помпа

- Преди да изпишат CSII, е препоръчително лекарите да извършат подробна оценка на умствените и физиологичните възможности на пациентите, на предишното спазване на предписаните терапии на диабета, на готовността и интересa да опитат приложението на устройството и на възможността да се реализират необходимите контролни прегледи.

Доказателства: Съществуват много малко изпитвания и нито едно рандомизирано контролирано проучване или системен преглед, които да идентифицират факторите, предсказващи успешното използване на CSII.

От изпитванията, оценяващи факторите за успешното приложение на CSII, има относително непоследователни данни, че по-високите изходни нива на HbA1c са свързани с по-голямо понижение на този показател по време на терапията с CSII.

Данните, обаче, са противоречиви, като според някои автори стойностите на HbA1c >10% са асоциирани с лоша прогноза при лечение със CSII, a според други - болните с нива на HbA1c >12% нямат съществени ползи от преминаване от MDI на CSII - при повече от половината е настъпило първоначално понижаване на HbA1c, последвано от повишаване.

Психическите заболявания като тревожност и депресия и анамнезата за пропуснати прегледи са предиктори за по-лош изход от терапията с CSII.

Клиничният опит сочи, че кандидатите за CSII трябва да бъдат подложени на обстойна оценка преди започване на терапията с цел определяне на способността за справяне с диабета: изходни нива на HbA1c; анамнеза за спазване на предписаните прегледи и препоръчаното мониториране на глюкозата; реалистично разпознаване от болния на ограниченията на CSII; данни за психологично заболяване, което би могло да повлияе спазването на терапията; готовност за редовно проследяване в началния период.

Препоръчва се и оценяването на евентуални пропуски в познанията за диабета по отношение на броенето на въглехидратните единици и правилата за поведение по време на остро заболяване (sick day rules), особено ако то е съпроводено с намален прием на храна и повръщане, преди започването на CSII.Основното правило е никога да не се спира доставката на инсулин.

Използване на болусни калкулатори при терапията с инсулинови помпи

- Пациентите могат да се насърчават да използват правилно адаптирани вградени калкулатори на инсулиновата доза и да преминат необходимото обучение за използването на устройствата и техните ограничения.

Доказателства: Много от хората на интензивна инсулинова терапия използват приблизителни оценки за изчисляване на прандиалните дози на инсулина и на дозите за коригиране на гликемията. С течение на времето може да се наблюдава тенденция за приспособяване на прандиалните болуси на базата на „обичайното“ или „типичното“ въглехидратно съдържание на храненията, което е съпроводено с вариабилен успех.

През 2002 година, за първи път беше въведена технология в помпата Deltec Cozmo като част от терапията с CSII за подпомагане на пациентите при изчисляване на болусния инсулин (съотношение между въглехидрати и инсулин, както и коригиране на съотношенията в случай на хипергликемия).

След това и други компании въведоха собствени калкулатори, които да се използват за тази цел, с надеждата да се понижат вариабилността и грешките на пациентите.

В проучвания, оценяващи ефекта на калкулаторите на дозата, са установени някои благоприятни резултати като редукция на средните стойности на гликемията, понижена необходимост от приложение на глюкоза по повод на хипогликемия, намалена честота на приложение на дози за коригиране на гликемията и по-ниски стойности на постпрандиалната глюкоза.

За съжаление, резултатите са непоследователни, и липсват големи рандомизирани контролирани проучвания, демонстриращи ползите от калкулаторите на болусните дози. Освен при CSII, калкулаторите се използват и при MDI, където са асоциирани с понижаване на HbA1c с поне 0.5% и с подобряване на удовлетворението на пациента, но не и на честотата на хипогликемия.

Новите указания препоръчват на клиницистите да определят индивидуални алгоритми за прандиалния инсулин и за дозите за коригиране на гликемията, за таргетните нива на гликемията и за активното инсулиново време преди започване на терапията с CSII.

Не е препоръчителна употребата на инсулинови калкулатори, които не са свързани с CSII, като например приложения за смартфони, които не са одобрени от FDA.

Използваният към настоящия момент подход за изчисляване на дозата на прандиалния инсулин (на базата на съотношението между въглехидратите и инсулина) се базира на презумпцията, че въглехидратите са единственият мaкронутриент, който оказва влияние върху постпрандиалната глюкоза при пациентите с ДТ1.

В наскоро публикуван системен преглед, обаче, беше отбелязано, че храненията с високо съдържание на мазнини и протеини изискват по-високи инсулинови дози, отколкото тези с по-ниско съдържание на тези два макронутриента, и с идентичен въглехидратен състав.

Устройства за непрекъснато наблюдение на глюкозата в реално време

- Препоръчват се монитори за непрекъснато наблюдение на глюкозата в реално време (RT-CGM) при възрастни пациенти с ДТ1, при които нивата на HbA1c са над таргетните и които са готови и способни да използват такива устройства всекидневно.

Доказателства: Има данни, че при възрастните хора с ДТ1 с нива на HbA1c =/>7% се постига по-голямо понижение на този показател, когато се използва RT-CGM, отколкото при интермитентно измерване на глюкозата в капилярна кръв (самоконтрол на кръвната глюкоза - SMBG). Oсвен това, подобрението на HbA1c, при използването на CGM, не е съпроводено с повишаване на честотата на хипогликемията.

- Препоръчват се RT-CGM устройства при възрастни пациенти с добре контролиран ДТ1 (HbA1c <7%), които са готови и способни да ги използват всекидневно.

Доказателства: Проучване на JDRF* демонстрира, че в сравнение със SMBG при болните с ДТ1 и с нива на HbA1c <7%, RT-CGM може да понижи честотата на биохимична хипогликемия (дефинирана като стойности на плазмената глюкоза <3.9 mmol/l) и да доведе до поддържане на нивата на HbA1c <7% по време на шестмесечния период на изпитването.

От 129 участници, 62 (48%) са били на възраст 25 години. Средното време през денонощието с нива на гликемията </=3.9 mmol/l е било по-кратко при групата с RT-CGM, отколкото при контролната група, но разликата не е била статистически значима. Почти всички останали оценени показатели по отношение на гликемията са били в полза на RT-CGM.

За използващите RT-CGM на възраст =/>25 години, честотата на тежка хипогликемия е била 21.8 събития на 100 пациенто-години по време на 6-месечнaтa рандомизиранa контролирана фаза и 7.1 събития на 100 пациенто-години по време на шестте месеца на приложение на CGM след проучването.

За участниците от групата с нива на HbA1c <7%, честотата на тежка хипогликемия е била 23.6 събития на 100 пациенто-години по време на 6-месечнaтa рандомизирана контролирана фаза и 0 събития на 100 пациенто-години по време на шестте месеца на приложение на CGM след проучването.

Данните за подобрение на гликемичния контрол в дългосрочен аспект подчертават ролята на уменията на потребителя и на познаването на новата технология на CGM, като това може да бъде отчасти причината за неуспеха на други рандомизирани контролирани проучвания (в които са включени пациенти с по-лош гликемичен контрол) да демонстрират понижение на честотата на тежка хипогликемия.

Рost-hoc анализ на резултатите от мултицентърно рандомизирано контролирано проучване, проведено в Европа и в Израел и включващо болни с ДТ1 с нива на гликирания хемоглобин <7.5%, показа, че при възрастните времето, прекарано в хипогликемия (<3.5 mmol/l), е било понижено с 50% (р=0.02).

- Може да се препоръча краткосрочна, интермитентна употреба на RT-CGM при възрастни пациенти с ДТ2 (неполучаващи терапия с прандиален инсулин), които имат нива на HbA1c =/>7% и са способни да използват такова устройство.

Доказателства: Резултатите от мащабно рандомизирано клинично проучване, както и от едно по-малко изпитване, показват, че при възрастни пациенти с ДТ2, които се лекуват с различни антигликемични средства, включително и с базален инсулин, интермитентното използване на RT-CGM за период от 12 седмици (четири цикъла с двуседмична употреба на устройството и една седмица прекъсване) води до значимо подобрение на HbA1c, поддържано през последвалия период на наблюдение от още 40 седмици (общо 52 седмици) в сравнение с контролната група на SMBG.

Това подобрение на гликемичния контрол при употребата на RT-CGM е постигнато без допълнително интензифициране на терапията, за разлика от контролната група. Най-вероятно, тази разлика се дължи на подобряване на грижите от страна на самите пациенти при използването на CGM, което води до подобряване на контрола на диабета.

Липсват данни за прилагането на RT-CGM при пациенти с ДТ2, които са на терапия с прандиален инсулин, но в момента се провежда проучване при подобна популация, поради което се очаква то да осигури информация по този въпрос.

В указанията са включени и конкретни препоръки за оценка и обучение на пациента с диабет, преди да му се препоръча използването на инсулинова помпа (SAP** - подсилена със сензор CSII или отделно на RT-CGM*** устройство), както и повторно обучение при смяна на досегашната инсулинова помпа с технологично по-напреднал модел (например помпа с интегриран сензор - SIP****, в която е добавен и механизъм за автоматично преустановяване на доставката на инсулин при ниска стойност на глюкозата - LGS*****).

* JDRF - Juvenile Diabetes Research Foundation

** SAP - sensor-augmented pump

*** RT-CGM се състои от сензор за измерване на глюкозата в интерстициалната течност, който се имплантира подкожно за около една седмица, и предавател, който препраща сигнали към приемник (смартфон или инсулиновата помпа), така че пациентът може да вижда стойностите на глюкозата върху техния екран през пет минути, както и тенденците към спадане или повишаване на тези стойности

**** SIP - sensor-integrated pump

***** LGS - low glucose suspend

Допълнителна информация:

Консенсус за лечение на захарен диабет с инсулинови помпи. Доктор D 2016, брой 1/пролет www.spisaniemd.bg

Използван източник:

1. Peters A., Ahmann A., Battelino. et al. Diabetes technology - continuous subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016 doi: 10.1210/jc.2016-2534 http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2016-2534