Инкретин-базирани терапии



01/12/2016

Историята...

През 1902 година Bayliss и Starling формулират тезата, че чревната лигавица произвежда химическа субстанция, която стимулира панкреасната секреция. Тази активна субстанция е наречена 30 години по-късно - през 1932 от La Barre - "инкретин."

През 60-те години на миналия век различни изследователски екипи, независимо едни от други, демонстрират, че перорално приетата глюкоза предизвиква много по-изразен инсулинов отговор (наречен "инкретинов ефект"), отколкото интравенозното инжектиране на глюкоза.

През 1985 е установен химическият състав на инкретина глюкагон-подобен пептид -1 (GLP-1) и са демонстрирани неговите инсулинотропни свойства. През следващата година Nauck и сътр. публикуват данни за намален инкретинов ефект при пациентите с диабет тип 2 (ДТ2).

През 1993, е демонстрирано, че при пациенти с лош контрол на ДТ2 - еднократната инфузия на активен GLP-1 увеличава инсулиновата секреция, като това действие е глюкозо-зависимо и води до нормализиране на кръвната глюкоза на гладно. Следва откритието, че GLP-1 се разгражда в неактивна форма в рамките на 2 минути от протеазата дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4).

Скоро след това са описани и други ефекти на GLP-1 като: инхибиторно действие върху глюкагоновата секреция в алфа-клетките, влияние върху стомашното изпразване и усилване на чувството за ситост (невротрансмисия).

Настоящите терапевтични подходи за инкретин-базирана терапия са два: резистентни на DPP-4 миметици/аналози на GLP-1 или инхибитори на ензима DPP-4 ("глиптини"), които постигат удължаване на активността ендогенно секретирания хормон GLP-1.

Инкретиновите терапии дават възможност за подбор на ефективни и индивидуализирани лечебни режими при пациентите с диабет тип 2 (ДТ2), като създават благоприятни предпоставки за спазване на терапията, за подобряване на клиничния изход и за забавяне на прогресията на заболяването.

Действието на тези медикаменти не е ограничено до стимулиране на инсулиновата секреция и потискане на глюкагоновата секреция, а те водят и до негликемични благоприятни ефекти като загуба на тегло (или липса на промяна), подобряване на бета-клетъчната функция и на някои от сърдечносъдовите (СС) рискови фактори.

Инкретин-базираните терапии упражняват ефектите си чрез инкретиновата система, като са насочени специфично към рецептора на инкретиновия хормон GLP-1 (glucagon-like peptide 1), който отчасти е отговорен за увеличаване на глюкозо-зависимата инсулинова секреция, в отговор на приема на нутриенти (инкретинов ефект).

При хората с ДТ2 фармакологичните дози/концентрации на активен GLP-1 могат да компенсират неспособността на бета-клетките да отговорят на главния инкретинов хормон - глюкозозависим инсулинотропен полипептид (glucose-dependent insulinotropic polypeptide - GIP), поради което GLP-1 е подходяща изходна субстанция за инкретин-базирани глюкозопонижаващи медикаменти.

Настоящи инкретин-базирани терапии:

- 5 GLP-1 рецепторни агонисти (GLP-1RA) - промотират GLP-1 рецепторното (GLP-1R) сигнализиране. Разделят се на "инкретинови миметици" (exenatide, exenatide LAR, lixisenatide*) и "инкретинови аналози" (liraglutide*, dulaglutide, albiglutide), които циркулират във фармакологични концентрации. Прилагат се инжекционно - двукратно (exenatide BID) или еднократно дневно (QD - liraglutide*, lixisenatide*), или еднократно седмично (QW - exenatide LAR - EQW, dulaglutide, albiglutide), в зависимост от продължителността на тяхното действие.

- 5 инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (dipeptidyl peptidase-4 - DPP-4i) - предотвратяват разграждането на ендогенно освободения GLP-1, блокирайки действието на отговорния за това ензим - DPP-4; водят до удължен полуживот на активния GLP-1, който циркулира във физиологични концентрации. Всичките "глиптини" се прилагат перорално - еднократно (sitagliptin*, saxagliptin, linagliptin*, alogliptin) или двукратно (vildagliptin*) дневно.

И двата класа инкретин-базирани терапии водят до понижаване на стойностите на плазмената глюкоза и, в резултат от техния глюкозо-зависим механизъм на действие, са свързани с ниска честота на хипогликемия. Поради различните им механизми на действие, има разлики в профилите на ефикасност и толерантност както между двата класа, така и между различните представители на всеки един клас.

Представяме ви актуален преглед на приликите и различията между инкретин-базираните терапии и указания за избор на най-подходящата терапия за лечение на ДТ2 при индивидуалния пациент (1).

"Злокобен октет"...

Триото от нарушения в глюкозната хомеостаза при ДТ2 е описано през 1987 година: в периферната мускулатура и черния дроб - инсулинова резистентност, а в бета-клетките - намален капацитет за секреция на инсулин, като тази секреторна дисфункция намалява прогресивно във времето и от един момент нататък не може повече да компенсира инсулиновата резистентност ("триумвиратна теория" на Ralph DeFronzo).

През 2009, DeFronzo развива своята теория за патогенезата на ДТ2, дефинирайки заболяването като "злокобен октет", съставен не от три, а от осем патофизиологични механизми.

Липотоксичността, в резултат на инсулиновата резистеност на липоцитите и повишените плазмени нива на свободни мастни киселини, превръща метаболитното нарушение в дисхармоничен квартет; нарушеният инкретинов ефект е квинтесенциалният пети елемент, формиращ квинтет от нарушения; хиперглюкагонемията превръща дисхармонията в разстроен секстет, повишената глюкозна реабсорбция в бъбреците, в резултат на свръхрегулацията на натриево-глюкозния ко-транспортер тип 2 (SGLT2) в проксималните каналчета на нефроните, е причината за какофоничен септет, а участието на хипоталамуса, който е отговорен за повишения апетит и увеличения прием на храна, дооформя злокобния октет...

ДТ2 е хронично, прогресивно заболяване, което се характеризира с нарушена регулация на глюкозната хомеостаза, причинена от различни отклонения: инсулинова резистентност на периферната мускулатура и на мастната тъкан; намален инкретинов ефект; нарушена функция на бета-клетките, която прогресивно се понижава и води до намалена секреция на инсулин първоначално след нахранване, а след това и на гладно; хиперглюкагонемия постпрандиално или на гладно поради нарушена функция на алфа-клетките, повишена продукция на глюкоза от черния дроб (неоглюкогенеза) в резултат на инсулинова резистентност на хепатоцитите или на намален инкретинов ефект.

Поради прогресивния характер на ДТ2, при повечето пациенти се налага интензифициране (ескалиране) на фармакологичната терапия, като първоначално се започва с монотерапия, след което се преминава към двойна, а по-късно и към тройна комбинирана терапия с различни антигликемични средства - перорални или инжекционни, включително инсулин (конвенционален човешки или аналогов) - стъпаловиден терапевтичен алгоритъм. Типичните придружаващи състояния са затлъстяване, дислипидемия и артериална хипертония, които допринасят за повишена сърдечносъдова (СС) заболеваемост и смъртност.

Повечето от "класическите" глюкозопонижаващи средства имат нежелани ефекти като хипогликемия и/или покачване на теглото, които демотивират пациентите да спазват терапията (намаляват комплайънса) от една страна, а от друга - ограничават възможностите за интензифициране на антидиабетното лечение с цел постигане на оптимален гликемичен контрол.

Митове, легенди и реалност:

Между Сцила и Харидба..., между чука и наковалнята

Лечението на ДТ2 е баланс между двете "чудовища" - хипогликемия и свързаните с нея повишена заболеваемост и смъртност (включително внезапна смърт) и хипергликемия и свързаните с нея повишена заболеваемост и смъртност...

Подобно на Одисей в древногръцката митология, нашате дилема е да избираме "между двете злини" - Сцила и Харидба, така че да постигнем при всеки пациент с ДТ2 оптималното за него състояние в реалния живот...

"Идеалното" антигликемично средство при ДТ2 би трябвало да контролира стойностите на кръвната глюкоза без риск за хипогликемия, като осигурява допълнителни благоприятни ефекти върху бета-клетъчната функция, теглото, липидния профил, артериалното налягане и сърдечносъдовия риск.

Инкретин-базираните терапии използват хормоните GLP-1 и GIP, които стимулират освобождаването на инсулин от бета-клетките на панкреаса при повишаване на глюкозните концентрации.

Приложената перорално глюкоза предизвиква по-висок инсулинов секреторен отговор, отколкото интравенозно влятата глюкоза, дори и при еднакви глюкозни концентрации - феномен, който се означава като "инкретинов ефект."

При ДТ2 инкретиновият ефект е редуциран, но терапевтично инкретинова активност може да се осигури от супрафизиологични дози GLP-1 или подобни средства, които стимулират GLP-1 рецептора (GLP-1 R).

Инкретин-базираните терапии са насочени срещу три-четири от 8-те патофизиологични механизми, описано от ДеФронцо, тъй като те:

1. Подобряват бета-клетъчната функция и стимулират секрецията на инсулин (и двата класа - GLP-1RA и DDP-4i)

2. Потискат глюкагоновата секреция от алфа-клетките и намаляват чернодробната неоглюкогенеза (GLP-1RA и DDP-4i)

3. Подобряват инсулиновата резистентност (GLP-1RA и DDP-4i)

4. Потискат апетита и повишават чувството за засищане (GLP-1 RA)

Наред с това, те не са свързани с повишен риск за хипогликемия (ако не се прилагат заедно със сулфонилурейни призводни или с инсулин), тъй като действието им върху бета- и алфа-клетките на панкреаса е глюкозо-зависимо.

Другите им предимства са, че могат да понижават теглото (GLP-1 RA) или да не оказват влияние върху него (DDP-4i). Свързват се и с други потенциални ползи като понижаване на артериалното налягане (АН) и нивата на холестерола. В резултат на това, тези лекарства могат да бъдат от полза при пациенти с ДТ2, които имат затлъстяване, артериална хипертония (АХ) и хиперхолестеролемия. А, това е най-често срещаният фенотип сред популацията с ДТ2...

DDP-4i се свързат с понижение на общия холестерол и с липса на ефект върху останалите липидни показатели (LDL-холестерол, HDL-холестерол и триглицериди), докато GLP-1 RA повлияват благоприятно всичките тези липидни показатели.

Кардиологична перспектива в лечението на ДТ2 при използване на инкретин-базирани терапии

Публикуваните наскоро и последователно резултати от няколко клинични проучвания за установяване на сърдечносъдова (CC) безопасност (cardiovascular outcome trial - CVOT**) показват, че повечето от изследваните до момента инкретин-базирани терапии имат неутрален ефект (изпълнен критерий за non inferiority в сравнение с плацебо) върху крайните СС резултати: sitagliptin (TECOS), saxagliptin (SAVOR-TIMI 53), alogliptin (EXAMINЕ), lixisenatide (ELIXA) при пациенти с ДТ2 и изявено ССЗ (включително с остър коронарен синдром в EXAMINЕ) или с множество допълнителни СС рискови фактори.

Liraglutide (LEADER) дори демонстрира превъзходство (superiority) за намаляване на честотата на СС резултати (значимо понижение в сравнение с плацебо).

Инкретиновата система при здрави хора и при болни с ДТ2

Хормоните на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) - инкретините GIP и GLP-1, които се отделят съответно от интестиналните K- и L-клетки в рамките на минути след приема на храна, медиират инкретиновия ефект и заедно са отговорни за до 70% от инсулиновия секреторен отговор след пероралния прием на глюкоза.

При ДТ2 инкретиновият ефект е силно понижен и дефектната инкретин-медиирана стимулация е отчасти отговорна за нарушената инсулинова секреция при тези болни.

Инсулинотропни ефекти на инкретиновите хормони

При ДТ2 инсулинотропните ефекти на GIP на практика липсват. Дори фармакологичните дози на GIP имат само леко изразени ефекти върху инсулиновата секреция.

Но инсулинотропните ефекти на GLP-1 са поне отчасти запазени при ДТ2, въпреки че ендогенната GLP-1-медиирана инсулинова секреция не може да компенсира загубата на инсулинотропна активност на GIP.

На почти всички етапи на ДТ2, фармакологичните дози на GLP-1 водят до сигнификантно възстановяване на инсулиновата секреция до нива, приближаващи се до нормалните, и могат да доведат до нормализиране на стойностите на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) в кратки срокове.

Това показва, че инсулиновият секреторен механизъм отговаря по-добре на GLP-1, отколкото на други субстанции, макар и това да е в по-малки граници, отколкото при здравите хора.

Освен това, както и при здравите хора, инсулинотропните действия на екзогенно приложения GLP-1 са глюкозо-зависими (с идентични гранични стойности на глюкозата) при пациентите с ДТ2.

Интерес представлява фактът, че при хората с ДТ2 ефектите на екзогенно приложения GLP-1 не могат да се увеличат чрез GIP. Това може да отразява понижен отговор на бета-клетките към GIP при хората с ДТ2.

Глюкагон се секретира от панкреасните алфа-клетки и оказва противоположни на инсулина ефекти, като регулира продукцията на глюкоза в черния дроб. При здрави хора, перорално или интравенозно приложената глюкоза води до потискане на секрецията на глюкагон.

При ДТ2, нарушеното потискане на глюкагона води до хиперглюкагонемия - както на гладно, така и постпрандиално. При болните с ДТ2 често се наблюдава парадоксално повишаване на глюкагона след прием на храна, като се смята, че понижената чувствителност на алфа-клетките към глюкоза (и инсулин) може да бъде отговорна за тази хиперглюкагонемия.

Инкретиновите хормони играят също така важна роля при регулацията на освобождаването на глюкагон и изглежда, че GLP-1 е физиологичен инхибитор на глюкагоновата секреция.

При ДТ2 супрафизиологичните дози GLP-1 могат да доведат до пълно възстановяване на чувствителността на алфа-клетките, като улесняват нормалното, медиирано от глюкозата, потискане на секрецията на глюкагон.

Подлежащите механизми на тези глюкагоностатични ефекти не са напълно уточнени, но могат да включват директна алфа-клетъчна инхибиция или индиректно потискане чрез стимулация на освобождаването на соматостатин от съседните делта-клетки.

Резултатите от клинични проучвания показаха, че GLP-1-индуцираното потискане на глюкагоновата секреция допринася значително за глюкозопонижаващите способности на GLP-1-базираните терапии и може да има важно значение за техните инсулинотропни ефекти.

Развитие на инкретин-базираните терапии

Тъй като инсулинотропните ефекти на GLP-1 са частично запазени при ДТ2, повечето фармакологични усилия са насочени към използване на запазената способност на GLP-1 да стимулира GLP-1R (а не функционално неефективния GIP рецептор), за да се възстанови инкретиновата активност.

Нативният GLP-1 има полуживот от около 2 минути в резултат от разграждането от DPP-4 и бързия бъбречен клирънс както на интактните, така и на разградените GLP-1 молекули.

Следователно, е необходима постоянна интравенозна инфузия на GLP-1 за осигуряване на гликемични ползи при хората с ДТ2. Тъй като в клиничната практика това е трудно осъществимо, се използват други стратегии при разработването на приложими инкретин-базирани терапии.

Използват се два подхода:

- инхибиране на DPP-4, което предотвратява протеолитичното разграждане и инактивиране на GLP-1, като по този начин се използват глюкозопонижаващите свойства на ендогенно секретирания GLP-1 от ГИТ

- приложение на GLP-1RA (GLP-1 аналози с по-бавно разграждане от DPP-4 и с удължено време на полуживот)

Структура, форма и приложение на инкретиновите терапии

DPP-4 инхибитори. Sitagliptin е първият селективен инхибитор на DPP-4, последван от vildagliptin, saxagliptin, linagliptin и най-новият - alogliptin.

Sitagliptin е непептидно хетероциклично съединение с бързо начало и голяма продължителност на действие, докато vildagliptin и saxagliptin са цианопиролидини с бавно начало и голяма продължителност на свързване с DPP-4 ензима.

Linagliptin (метилксантин) и alogliptin (хетероцикличен аминопиперидин) се различават още повече. Различните химични структури оказват влияние върху фармакокинетичните свойства, формата на приложение и дневното дозиране и могат да определят специфичността, поносимостта и профилите на безопасност.

DPP-4i се прилагат перорално като монотерапия или в комбинация с други антихипергликемични средства, най-често metformin, включително и под формата на готови фиксирани комбинации с метформин.

GLP-1RА - exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide и albiglutide. Тези молекули са разработени на базата на човешки GLP-1 (GLP-1 аналози, ДНК рекомбинантна технология - liraglutide, dulaglutide и albiglutide) или на exendin-4 (exenadine, lixisenatide) - синтетична версия на пептид, изолиран от слюнката на гигантската рептилия Heloderma suspectum (Gila).

Общото между всичките пет представители на класа е, че са резистентни на разграждане от ензима DPP-4 поради някакво структурно различие с естествения GLP-1.

GLP-1RA имат различно време на полуживот и интервал на дозиране, поради което се разделят на: краткодействащи (exendine BID, lixisenatide) или дългодействащи (liraglutide, exendine QW, dulaglutide и albiglutide). Всички одобрени към настоящия момент представители на класа се прилагат подкожно - сътветно двукратно - exenatide BID (с интервал на приложение >6 часа, в рамките на 60 min от двете основни хранения за деня) или еднократно дневно (QD - liraglutide и lixisenatide), или веднъж седмично (QW - exenatide LAR, dulaglutide и albiglutide).

Semaglutide е нов GLP-1RA, който в момента се намира във фаза 3 проучвания и се разработва за подкожно приложение един път седмично. Освен това, комбинация от GLP-1RA/базален инсулин беше наскоро одобрена и други комбинирани продукти са в процес на разработване.

Клинична приложимост на инкретиновите терапии

DPP-4 инхибитори. Типично за DPP-4i е, че понижават активността на серумната DPP-4 с >80%, което води до удвояване на концентрациите на интактния биологично активен GLP-1. Това е асоциирано с повишена инсулинова и понижена глюкагонова секреция, което от своя страна води до редукция на нивата на постпрандиалната глюкоза (ППГ).

Относително дългият полуживот на sitagliptin, linagliptin и alogliptin позволява еднократното дневно дозиране. Saxagliptin е също така подходящ за приложение веднъж дневно поради наличието на активен метаболит, който инхибира DPP-4. Поради по-краткия полуживот на vildagliptin, той трябва да се прилага два пъти дневно.

Тъй като vildagliptin и saxagliptin се елиминират отчасти през черния дроб, при пациенти с нарушена чернодробна функция дозата трябва да се намали.

За sitagliptin, vildagliptin, linagliptin и alogliptin не са известни клинично значими междулекарствени взаимодействия, но saxagliptin се метаболизира от хепаталната цитохром P450 (CYP450) ензимна система, поради което може да взаимодейства с други медикаменти. Затова, при едновременен прием на saxagliptin и CYP3A4/5 нхибитори е необходимо понижаване на неговата доза.

Важна разлика между DPP-4i е пътят на елиминиране. Sitagliptin, vildagliptin и alogliptin имат предимно бъбречна екскреция (75-85%), докато клирънсът на saxagliptin е както чрез бъбреците, така и чрез черния дроб.

Linagliptin се екскретира предимно (90%) непроменен с изпражненията, като бъбречната му екскреция е под 5%. Поради това, той е глиптинът на първи избор за гликемичен контрол при пациентите с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и ниска скорост на гломерулна филтрация (GFR). Останалите глиптини изискват намаляване на дозировките в зависимост от GFR.

Линаглиптин е единственият DPP-i, при който не се налага регулиране на дозата при пациенти с ДТ2 и стадий 4 на ХБЗ (GFR<30 ml/min/1.73 m2). Той е единственото алтернативно на инсулина антидиабетно срeдство, което може да се прилага при болни с GFR<15 ml/min/1.73 m2 (стадий 5 на ХБЗ).

Всички DPP-4 инхибитори оказват ефектите си върху гликемията по сходен механизъм чрез повишаване на нивата на GLP-1 1.5-3 пъти (близо до физиологичните граници).

След постигането на максимална инхибиция на DPP-4, настъпва плато в понижаването на гликирания хемоглобин (HbA1c). Редукцията на HbA1c е сходна сред този клас медикаменти (липсват разлики в глюкозо-понижаваща им ефикасност).

DPP-4i могат да се препоръчат при пациентите с умерено повишаване на HbA1c и ППГ, като при тези обстоятелства има реален шанс за постигане на таргетните стойности на HbA1c.

Поносимостта към DPP-4i е отлична и, поради глюкозозависимия им механизъм на действие, те са асоциирани с нисък риск за хипогликемия (освен в случаите, когато се използват в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин). Броят на нежеланите ефекти, за които се съобщава в клинични проучвания, е сходен при приемащите DPP-4i спрямо получаващите плацебо.

Въпреки отделни съобщения и дискусии относно възникването на панкреатит, потенциално индуциран от DPP-4 инхибиторите, Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и Европейската лекарствена агенция (EMA) излязоха със становище, че все още няма достатъчно данни, потвърждаващи асоциацията между инкретин-базираните терапии и развитието на панкреатит или карцином на панкреаса.

Краткодействащи GLP-1RА. Краткият полуживот (2.4 часа) на exenatide изисква двукратно дневно дозиране - BID (по време на хранене).

Lixisenatide е нов краткодействащ GLP-1RA, подобен на exenatide, но се инжектира еднократно дневно. Пикови плазмени концентрации се постигат в рамките на 1.5-3.5 часа след неговото приложение.

Дългодействащи GLP-1RA. По-дългият полуживот на liraglutide (13 часа) позволява еднократно дневно дозиране - QD (независимо от времето на хранене). Пиковите плазмени концентрации са по-високи за liraglutide, в сравнение с други форми на exenatide (BID или за еднократно седмично приложение - QW), най-вероятно поради значително свързване с албумина.

Изчислено е, че само 1-2% oт liraglutide е "свободен" и е в състояние да дифундира в таргетните тъкани и да взаимодейства с рецепторите.

Exenatide LAR, приложен QW, има удължена продължителност на действие с бифазен модел на освобождаване, с първоначален пик, последван от трайно освобождаване. Терапевтични лекарствени нива се постигат след две седмици, а стабилни плазмени концентрации след >/=6 седмици.

Полуживотът на albiglutide е около пет дни, като стабилни нива се постигат в рамките на 3-5 седмици.

Полуживотът на dulaglutide е около 4.5 дни, а стабилни плазмени концентрации настъпват в рамките на 2-4 седмици.

DPP-4i увеличават ендогенния GLP-1 до физиологични нива (10-25 pmol/l), докато GLP-1RA достигат по-високи фармакологични нива (стойности на стабилния активен liraglutide 60-90 pmol/l).

Не е известно, обаче, дали тъканното разпределение е сходно за всички GLP-1 RA и би било интересно да се разбере какво ниво на експозиция на GLP-1 настъпва в бета-клетките и в автономната и централната нервна система.

Преобладаващият механизъм на екскреция на exenatide е чрез гломерулна филтрация с последваща протеолитична деградация. Поради това, експозицията на exenatide се увеличава при хората с ХБЗ и GFR<60, в сравнение с хората с нормална бъбречна функция.

Exenatide BID изисква регулиране на дозата (редукция с 50%) при GFR</=50, като не трябва да се прилага при GFR<30.

Еxenatide QW не се препоръчва при пациенти с GFR<60, поради липсата на клиничен опит.

Елиминирането на lixisenatide е също чрез бъбреците, но може да се прилага при болни с лека до умерена степен на ХБЗ.

Liraglutide се метаболизира ендогенно, като не се елиминира през един-единствен орган. Експозицията на liraglutide не е повишена при пациенти с нарушена бъбречна функция, но към настоящия момент не се препоръчва при болни с GFR<30, поради ограничен клиничен опит с тази популация. Не е необходимо регулиране на неговата доза при умерена степен на ХБЗ (GFR 30-59).

Albiglutide и dulaglutide се метаболизират и не изискват адаптиране на дозата при умерено тежко бъбречно увреждане, но не са разрешени да се прилагат при тежка степен на ХБЗ.

GLP-1RA не се препоръчват при пациентите с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане поради ограничения клиничен опит.

Съпоставени с плацебо, GLP-1RA понижават нивата на HbA1c с около 1-1.5%.

Краткият полуживот на exenatide BID и необходимостта той да се приема с храненето водят до понижение предимно на ППГ.

За разлика от това, exenatide LAR и liraglutide са асоциирани с понижаване както на ППГ, така и на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) в резултат намалената продукция на глюкоза от черния дроб на гладно (неоглюкогенеза).

Поради глюкозозависимия им механизъм на действие, GLP-1RA са асоциирани с много нисък риск за хипогликемия.

Най-често наблюдаваното странично действие е преходно гадене, което може да бъде минимизирано чрез започване на терапията с ниски дози и постепенното им увеличаване.

Честотата на гадене и повръщане е сигнификантно по-ниска при albiglutide, приложен QW, в сравнение с liraglutide.

Възникнаха опасения за възможна асоциация между приема на GLP-1RA и възникването на остър панкреатит, в резултат на постмаркетингови съобщения при лекувани с exenatide BID.

Установяването или изключването на причинно-следствена връзка между терапията с GLP-1RA и панкреатита при пациентите с ДТ2 е трудна, тъй като тези болни имат трикратно повишен риск за панкреатит в сравнение със здравите хора.

Прегледи на FDA и EMA от 2014 година установиха, че наличните към момента проучвания не показват причинно-следствена връзка между инкретиновите терапии и възникването на панкреатит или карцином на панкреаса.

Директно сравнение между GLP-1RA и DPP-4i

В сравнителни клинични пручвания бяха установени важни различия между DPP-4i и GLP-1RAs при пациентите с ДТ2.

Гликемични ефекти. Проведени са директни сравнителни проучвания межу sitagliptin и GLP-1RA (liraglutide, exenatide BID и exenatide QW) при пациенти с ДТ2 като допълнение към metformin.

В сравнение със sitagliptin, терапията с liraglutide (1.2 или 1.8 mg) води до сигнификантно по-големи понижения на HbA1c [-1.29% (1.2 mg) и -1.51% (1.8 mg) спрямо -0.88% (sitagliptin)] и на ПГГ [-1.71 mmol/l (1.2 mg) и -2.04 mmol/l (1.8 mg) спрямо -0.59 mmol/l (sitagliptin); р<0.0001 за всички сравнения].

Значително намаляване на ППГ спрямо изходните стойности е наблюдавано при exenatide BID [6.2 +/-0.3 mmol/l спрямо 2.1+/-0.3 mmol/l (sitagliptin); p<0.0001].

Exenatide LAR, приложен веднъж седмично, води до сигнификантна редукция на нивата на HbA1c (-1.5% спрямо -0.9%; p<0.0001) и на ПГГ (-1.8 спрямо -0.9 mmol/l; p<0.0001) спрямо изходните стойности, в сравнение със sitagliptin, и при значително по-голям брой от получавалите exenatide QW се постигнат таргетни нива на ПГГ от 7 mmol/l (60 спрямо 35%; p<0.0001).

Установено е, че и терапията с dulaglutide превъзхожда тази със sitagliptin по отношение на понижаване на HbA1c (-1.10 и -0.87% съответно за dulaglutide 1.5 и 0.75 mg, спрямо -0.39% за sitagliptin 100 mg; p <0.001 за двете дози спрямо sitagliptin).

Albiglutide също води до по-големи понижения на HbA1c отколкото sitagliptin: (model-adjusted mean difference -0.4%; p=0.0001).

Тези проучвания ясно демонстрират, че GLP-1RA са по-ефективни от DPP-4i за понижаване на HbA1c, вероятно поради разликите в концентрациите на активния GLP-1 .

DPP-4i са сигнификантно по-ефикасни отколкото е плацебо за контрол на гликемията, като в сравнение с GLP-1RA имат по-добър профил на поносимост. Освен това, те се прилагат перорално, а не инжекционно.

Негликемични ефекти. Във всички директни сравнения със sitagliptin, GLP-1RA са довели до сигнификантно по-голямо понижение на телесното тегло. Exenatide BID е асоцииран с редукция на теглото с -0.8 kg (спрямо -0.3 kg за sitagliptin; p=0.0056), докато по-големи понижения са наблюдавани при прием на exenatide QW, при нелекувани преди това пациенти (-2 kg срещу -0.8 kg за sitagliptin; p<0.001) и при получаващите metformin (-2.3 kg спрямо -1.5 kg за sitagliptin; p=0.0002).

В 52-седмично проучване е наблюдавано понижение на теглото с -2.78 и -3.68 kg при пациентите, получаващи liraglutide (съответно 1.2 и 1.8 mg), в сравнение с редукция от -1.16 kg при групата, лекувана със sitagliptin (p<0.0001 спрямо двете дози на liraglutide).

Exenatide QW и liraglutide са асоциирани с подобрение на бета-клетъчната функция, определена чрез HOMA (homeostatic model assessment) и на скоростта на секреция на инсулина.

При хората, преминаващи от терапия със sitagliptin на лечение с exenatide QW, е наблюдавано сигнификантно (p<0.05) понижение на систолното артериално налягане (-2.7 mmHg) и на общия холестерол (-0.26 mmol/l).

Фактори, повлияващи избора на лечение

Разнообразното фармакологично действие и различните кинетични профили на инкретин-базираните терапии (както между двата класове, така и сред медикаментите от един и същ клас) предоставят на лекарите и на пациентите възможност за избор на голям брой терапевтични възможности (които по-точно да отговарят на индивидуалните нужди на пациента).

Тези алтернативи могат да подобрят гъвкавостта на лечението и/или удобството за пациента (перорално спрямо инжекционно приложение).

При някои групи пациенти инкретин-базираните терапии предоставят неустоими предимства (пациенти със затлъстяване; случаи, при които трябва на всяка цена да се избягват хипогликемиите поради свързан с тях професионален риск или значими придружаващи ССЗ/напреднали съдови усложнения, нарушена бъбречна функция; пациенти с лош комплайънс (предпочитат се дългодействащи GLP-1 RA за еднократно седмично приложение) или изразени нежелани ефекти като гадене, повръщане или стомашночревно дразнене (DPP-4i имат предимство поради добрия им профил на поносимост).

Пълният потенциал на инкретин-базираните терапии предстои да бъде оценен, особено свързаната с тях кардиологична перспектива. До момента те се смятат за неутрални по отношение на честотата на нежеланите СС крайни резултати.

Предимство в това отношение демонстрира liraglutide при пациенти с висок СС риск, докато saxagliptin бе свързан с повишена 1.27 пъти по-висока честота на хоспитализации поради сърдечна недостатъчност (СН) в проучването SAVOR-TIMI 53. Допълнителен суб-анализ на тези резултати показа, че повишен риск за хоспитализация поради влошаване на СН имат болните с ХБЗ (GFR<60), с анамнеза за СН и повишени изходни нива на натриуретичен пептид (NT-proBNP) (2).

Още един DPP-4 инхибитор - alogliptin - бе асоцииран с тенденция за повишаване на честотата на хоспитализациите поради СН в проучването EXAMINE, особено при пациенти със съществуващо ХБЗ (3). По този повод, американската FDA публикува предупреждение за подобен риск при пациенти с анамнеза за ХБЗ или за СН, както и препоръка за преустановяване на терапията със съдържащи саксаглиптин или алоглиптин медикаменти при поява на симптоми или прояви на СН (4).

Основните предимства на DPP-4i и GLP-1RA са осигуряване на ефективен гликемичен контрол при ДТ2, на фона на ниска честота на хипогликемия и липса на повишение на телесното тегло (GLP-1RA дори постигат редукция) и неутрален профил на СС безопасност в сравнение със стандартното лечение на ССЗ и на ДТ2 при пациенти с дългогодишен диабет и висок СС риск (резултати от CVOT за DPP-4 инхибиторите saxagliptin, alogliptin и sitagliptin и за GLP-1 рецепторния агонист lixisenatide).

Liraglutide постига най-голяма редукция на теглото и оказва най-благоприятен ефект върху СС крайни резултати в сравение с останалите налични инкретин-базирани терапии. Резултатите от проучването LEADER (също CVOT), публикувани през тази година, показаха, че този GLP-1 аналог е в състояние да понижи СС риск и свързаната смъртност (3).

Инкретин-базираните терапии (DPP-4i и GLP-1RA) са подходяща съвременна възможност за втора линия терапия на ДТ2, ако началното лечение с метформин не може да постигне таргетните нива на HbА1с.

СУП от втора генерация остават алтернативен избор за втора линия терапия (в комбинация с метформин) и в последния терапевтичен алгоритъм на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) и на Американската диабетна асоциация (ADA) от 2015 година, най-вече поради тяхната по-ниска цена.

Бъдещето...

И експертите-диабетолози от EASD и ADA, и клиничните ендокринолози в Европа и САЩ очакват резултатите от проучването CAROLINA, в което DPP-4i (linagliptin) се сравнява директно със СУП (glimepiride) по отношение на СС крайни резултати при пациенти с ДТ2.

Този пряк двубой вероятно ще реши дали СУП от втора генерация ще запазят сегашната си позиция като втора линия терапия, равностойна до момента позиция с DPP-4i и GLP-1 RA, или ще бъдат изтеглени една стъпка назад в терапията на ДТ2 след 2018 година.

Публикуваните данни от поредицата приключили CVOT (представени накратко в тази статия) повдигнаха основателно още един важен въпрос: не е ли време терапията на ДТ2 да се изписва от кардиолозите, а не от ендокринолозите?! Тази вероятност ще бъде обсъждана около 2020 година, когато се очакват резултатите от няколко провеждани в момента CVOT** (изпитвания за СС крайни резултати) на антигликемични средства, включително и на най-новия клас - инхибитори на натриево-глюкозния ко-транспортер.

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

* В България в настоящия момент се използват: linagliptin (Trajenta и готовата комбинация с metformin - Jentadueto) на Boehringer Ingelheim; sitagliptin (Januvia/Janumet - ситаглиптин/метформин) на MSD (Merck); vildagliptin (Galvus/Eucreas - вилдаглиптин/метформин ) на Novartis; liraglutide (Victoza) на NovoNordisk и lixisenatide (Lyxumia) на Sanofi-Aventis. Останалите или не са регистрирани, или са спрени от внос на нашия фармацевтичен пазар.

** Изискването от 2008 година на американската Агенция за храните и лекарствата (FDA) за установяване на СС безопасност на новите антигликемични средства в проектирани за целта клинични проучвания (cardiovascular outcome trials - CVOT) означава, че при при всяко едно такова средство трябва да се докаже, че е поне толкова ефективно (изпълнен критерий за non inferiority) за намаляване на честотата на предварително заложени СС крайни точки, колкото е и стандартното лечение.

Представителите и на двете групи нови глюкозопонижаващи лекарства са прилагани на фона на стандартна терапия при ССЗ (ацетил салицилова киселина, статини, бета-блокери и АСЕ инхибитори/ангиотензин рецепторни блокери), с цел да се оценят техните способности да понижават наличния СС риск или да бъдат от полза за вторична превенция на ССЗ в сравнение с плацебо (superiority, превъзходство, сигнификантно подобрение в сравнение с плацебо).

Първичен комбиниран краен показател в тези проучвания са трите категории главни неблагоприятни СС събития (MACE) - СС смърт, нефатален миокарден инфаркт (МИ) и нефатален инсулт, като в някои от изпитванията, които все още продължават (CARMELINA, CAROLINA), се оценява и честотата на нестабилната ангина.

До 2019 година, се очакват резултатите от още няколко текущи CVOT в следния хронологичен ред: CARMELINA (2018, DPP-4i linagliptin спрямо плацебо), ЕXCEL (2018, GLP-1 RA QW - exenatide LAR, спрямо плацебо); CAROLINA (2018, DPP-4i linagliptin спрямо СУП glimepiride); REWIND (GLP-1 RA QW - dulaglitide спрямо плацебо, 2019).

Акроними на цитирани проучвания:

SAVOR - Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus

EXAMINE - EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome

TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin

ELIXA - Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome

LEADER - Liraglutide Effect and Action in Diabetes - Evaluation of Cardiovascular Outcome Results

CAROLINA - Cardiovascular outcome study of Linagliptin versus Glimiperide in patients with type 2 diabetes

Използвани източници:

1. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes, Obesity and Metabolism 2016;18:203-216 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.12591/full

2. Das G. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes: what have we learned from the past and present? Diabetes, Obesity and Metabolism 2015, 4:3 www.hoajonline.com/journals/pdf/2050-0866-4-3.pdf

3. Schnell O., Ryden L., Standl E., CerielloA. and on behalf of the D&CVD EASD Study Group Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovascular Diabetology 2016; 15:139 https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-016-0456-8

4. Diabetes medications containing saxagliptin and alogliptin: Drug safety communication - risk of heart failure. 04/05/2016 www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm494252.htm