Най-младият клас лекарства за диабет тип 2 – SGLT2 инхибиторите, се придвижват с бързи стъпки нагоре в алгоритмите за лечение



01/10/2016

Понастоящем в световен мащаб разполагаме с 13 групи медикаменти за лечение на захарен диабет тип 2 (ЗД2), като девет от тях са перорални, а останалите четири - инжекционни.

- Пероралните средства са: бигваниди (metformin), СУП, глиниди, тиазолидиндиони, алфа-глюкозидазни инхибитори, DPP-4 инхибитори, SGLT2 инхибитори, свързващи жлъчните киселини смоли*, допамин-рецепторни агонисти*

- Инжекционните средства са: GLP-1 рецепторни агонисти, човешки инсулини, аналогови инсулини, амилинови аналози* (*не се прилагат в България)

Пъстротата на терапевтичните възможности се увеличава от необходимостта целите на лечението да бъдат индивидуализирани според рисковия профил на конкретния пациент, както и от възможностите за разнообразни комбинации от различни медикаменти.

Диабетът е процес със сложна патогенеза във всички органи и системи, която налага:

- търсенето на все по-нови принципи на лечение, насочени срещу различните аспекти в разнообразната болестна структура

- приложение на комбинации от медикаменти с различен профил, за да може максимално широко да се покрие патогенетичният спектър

Възможно е именно липсата на ефективно комплексно терапевтично противодействие спрямо всички патогенетични пътища - в панкреаса, черния дроб, мускулите, мастната тъкан, мозъка, бъбрека, червата - да е причината за терапевтичната ни инсуфициентност.

Концепцията за SGLT2 инхибиция

Един нов терапевтичен принцип - превръщането на бъбрека в съюзник в лечението на хипергликемията, стана предпоставка за най-скоро навлязлата група медикаменти за лечение на ЗД2 - SGLT2 инхибиторите.

Бъбрекът винаги е бил считан за жертва на ЗД, увреждан както от хипергликемията, така и от артериалната хипертония, дислипидемията, инфекциите, асоциирани с диабета фактори, но и включващ се вторично, след разгръщане на нефропатията, в задълбочаването на патологичния процес.

Бъбреците участват в еволюционно установения контрол на кръвната глюкоза като повишават нивата й, когато тя не достига, и ги намаляват, когато е в повече. Те повишават гликемията по поне три различни механизма: глюконеогенеза, гликогенолиза, обратна резорбция на филтрираната глюкоза.

При здрави хора, на гладно, бъбреците допринасят за 1/5 до 1/4 от циркулиращата глюкоза, а останалото се осигурява от черния дроб. Бъбречната глюконеогенеза доставя 15-55 g глюкоза дневно и се осъществява предимно в проксималните тубулни клетки на бъбречната кора.

При ЗД2, активността на глюконеогенезата се повишава с около 300% (за сравнение чернодробната глюконеогенеза - само с 30%) (1). Гликогенолизата, която при здрави хора е минимално застъпена, в условията на ЗД има значително по-голям дял в продукцията на глюкоза поради натрупването на гликоген в бъбреците (2).

В постпрандиалната фаза освобождаването на глюкоза от бъбреците се увеличава два пъти. По този начин, за период от 4-6 часа след храна бъбрекът допринася за около 60% от освободената ендогенна глюкоза (3).

Бъбречната реабсорбция има ключова роля в съхранението на глюкозата (и енергията) в организма. Тя е хомеостазен механизъм, работещ много добре в условията на добро здраве.

Физиологично, през гломерулите се филтрира 160-180 g глюкоза, която след това напълно се реабсорбира в проксималните тубули. Основна роля за реабсорбцията имат двата натриево-глюкозни ко-транспортера 1 и 2 (sodium glucose co-transporters - SGLT1 и SGLT2), разположени на луминалната стена на тубулните клетки.

По-голямо значение (90% от реабсорбцията на глюкозата) има SGLT2, който е разположен по-близо (S1 сегмент) до гломерула от SGLT1 (S3 сегмент) в проксималния тубул. SGLT2 е транспортер с нисък афинитет, но с висок капацитет, който вкарва натрия и глюкозата в съотношение 1:1 в тубулната клетка.

При здрави хора, цялата филтрирана глюкоза се реабсорбира до достигане на бъбречния праг (гликемия 10-11 mmol/l). По-нататък, с увеличаването на нивата на глюкозата, типични за ЗД, се получава глюкозурия.

В експериментални модели е доказано повишаване на бъбречния глюкозуричен праг при диабет (4). При хора със ЗД бъбречният праг варира значително в диапазона 6.2-13.3 mmol/l, но е установено, че като правило е повишен над 11 mmol/l.

Хипергликемията увеличава количеството филтрирана глюкоза, но и реабсорбцията й нараства до максимума си в тубулите поради up-регулация на експресията на SGLT2 (5, 6, 7).

В този случай транспортният механизъм има неблагоприятен ефект на поддържане на по-високите нива на гликемията. Екзогенно ограничаване на реабсорбционния капацитет на бъбрека би довело до увеличаване на загубата на глюкоза с урината и намаляването й в кръвта.

Обобщавайки казаното:

1. Бъбрекът има съществена функция в глюкозната хомеостаза, целяща поддържането на постоянни нива на гликемията чрез глюконеогенеза, гликогенолиза и реабсорбция на глюкозата от урината, които имат еволюционно благоприятен ефект за съхранение на енергията и стабилност на системата

2. В условията на ЗД тези механизми способстват за поддържането на хипергликемия, водеща по-нататък до увреждане на самия бъбрек

SGLT2 инхибитори

На базата на горните изводи се поражда идеята за ограничаване на този бъбречен, съхраняващ глюкозата, ефект чрез блокиране на по-значимия ко-транспортер - SGLT2. Другата причина за неговия избор е много по-селективното му присъствие практически само в бъбреците в сравнение с по-широко разпространения SGLT1 (гастроинтестинален тракт, черен и бял дроб).

През 1835 г. е изолиран phlorizin от ябълково дърво, а през 1987 г. бе приложен на модел на плъхове с парциална панкреатектомия, при които постигна нормализиране на гликемията и значително подобряване на състоянието (8).

Още около 35 години бяха необходими, за да бъдат регистрирани от американската FDA и от европейската EMA първите представители на този клас - dapagliflozin (ЕМА- 2012), canagliflozin (2013) и empagliflozin (2014).

В различни стадии на предрегистрационните им проучвания са ipragliflozin, tofogliflozin, luseogliflozin и ertugliflozin. Директните сравнителни (head-to-head) проучвания между тях понастоящем са недостатъчни (7).

Селективността за SGLT2 спрямо SGLT1 е много висока (>/=1000 пъти) при dapagliflozin, empagliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin и по-ниска (250-500 пъти) при canagliflozin и ipragliflozin (9).

Положителните страни на SGLT2 инхибиторите

- Нисък риск за хипогликемия. Ефектът на SGLT2 инхибиторите зависи от: нивото на гликемията; гломерулната филтрация. Това означава, че колкото по-декомпенсиран е диабетът и съхранена гломерулната филтрация, толкова по-изразен ще е терапевтичният ефект от SGLT2 инхибиторите. Те не блокират напълно SGLT2. С приближаването на гликемията към нормалните стойности все по-малко глюкоза се губи, което означава по-нисък риск за хипогликемия.

- Неинсулинозависимият им механизъм на действие, с намаляване на бъбречния гликемичен праг, е уникален и ги прави приложими практически при всички ситуации, стига да има адекватна гломерулна филтрация. Това условие е свързано не с някакви странични ефекти, а с факта, че тъй като работят откъм лумена на тубула, при ниска гломерулна филтрация те няма да бъдат полезни по отношение на понижаването на плазмената глюкоза.

- Ефективността им, оценена с намалението на HbA1c, е в диапазона 0.5-1% (10).

- Намаляване на телесното тегло с 1-5 kg, вследствие на загубата на калории с глюкозурията

- Понижаване на артериалното налягане (особено систолното) от порядъка на 3-7 mmHg. Механизмът е свързан преди всичко с осмотичната диуреза. Не са установени значими промени в РААС системата, които могат да се предположат във връзка с натриурезата.

Дори и такива да съществуват, те биха балансирали благоприятно повишената задръжка на натрий в бъбреците, която е установена при ЗД2. Не се наблюдават тревожни признаци на ортостатизъм, но се налага внимание при пациенти на диуретично лечение и при възрастни.

- Намаление на пикочната киселина (увеличена бъбречна екскреция)

- Могат да се комбинират практически с всички други групи лекарства, като има доказателствени данни за комбинациите с метформин, СУП, инсулин

- Увеличение на HDL

Недостатъци

- Увеличаване (петкратно) на риска за генитални микотични инфекции при жените (11).Те обикновено са леки и не налагат прекратяване на лечението (10).

- Повишен риск за кетоацидоза при сравнително по-ниски от обичайните нива на кръвната глюкоза, преди всичко когато препаратите се използват в условията на неадекватна наличност на инсулин в организма - ЗД1 (понастоящем контраиндикация), както и при състояния с повишени изисквания към бета-клетъчната продукция (интеркурентно заболяване, операция) при ЗД2.

- Увеличение на LDL (12)

- Полиурия

- Няма достатъчно дългосрочни проучвания

Резултатите от проведените досега проучвания със SGLT2 инхибитори са обнадеждаващи. Проучването EMPA-REG OUTCOME, включващо 7020 пациенти, беше първото завършило проучване със SGLT2 инхибитор за сърдечносъдова сигурност според изискванията на FDA.

EMPA-REG OUTCOME показа много благоприятен профил на сърдечносъдова безопасност при приложение на емпаглифлозин (13, 14). Резултатите показаха сигнификантно намаление на риска за обща смъртност с 32% , сърдечносъдова смъртност с 38%, хоспитализации за сърдечна недостатъчност с 35% и за новопоявила се или прогресираща нефропатия с 39%.

Данните от това проучване прозвучаха много оптимистично на фона на доста умерените констатации дотогава за неутрален сърдечносъдов ефект от приложението на другите нови класове за лечение на ЗД2 - DPP4-инхибиторите и GLP1-рецепторните агонисти.

В редица мета-анализи за дапаглифлозин също бяха установени положителни резултати.

Мета-анализ на 21 рандомизирани клинични проучвания установи, че дапаглифлозин не се свързва в повишен сърдечносъдов риск, а рискът за хоспитализация за сърдечна недостатъчност е сигнификантно намален с 64%.

При пациенти с установена периферна съдова болест на лечение с дапаглифлозин, рискът за сърдечносъдов инцидент е също сигнификантно по-нисък спрямо плацебо (15).

Потенциалът за благоприятния сърдечносъдов ефект на класа SGLT2 инхибитори е в съответствие с повлияването на различни рискови фактори като наднормено телесно тегло, артериална хипертония, повишени нива на пикочна киселина, албуминурия, всички обуславящи високата заболеваемост и смъртност при тези пациенти.

Основен рисков фактор при пациентите със ЗД2 е наднорменото тегло и затлъстяването. Съществуват убедителни доказателства, че затлъстяването е свързано с повишена смъртност и води до намаляване на продължителността на живота. Около 90% от пациентите със ЗД2 са със затлъстяване (16).

В активно контролирано, неинфериорно клинично изпитване, дапаглифлозин като допълнителна терапия към метформин води до статистически значимо понижение на телесното тегло в сравнение с глипизид от 4.65 kg след 52 седмици (p<0.0001), което се поддържа след 104 и 208 седмици (съответно 5.06 kg и 4.38 kg) (17).

Проучване с продължителност 24 седмици, включващо 182 пациента с диабет, и с използване на двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) за оценка на телесния състав, сравняващо 10 mg дапаглифлозин плюс метформин с плацебо плюс метформин, показва понижение по-скоро на телесното тегло и определената с DXA мастна тъкан, отколкото на мускулната тъкан и загубата на течности.

Подпроучване, с използване на магнитно резонансно изследване (МРИ), показа, че в сравнение с плацебо лечението с дапаглифлозин води до намаляване на числената стойност на висцералната мастна тъкан (18).

В мета-анализ на 12 двойно слепи, плацебо-контролирани проучвания, включващи 4545 пациенти, Kohan и сътр. (2016) установяват стациониране на развитието на диабетната нефропатия при приложение на дапаглифлозин (19), а Fioretto и сътр. намират намаление на микроалбуминурията с 57% и на теглото с около 4 kg след две години лечение с 10 mg дапаглифлозин (20).

Установено е, че микроалбуминурията повишава риска за сърдечносъдови инциденти при пациенти със ЗД. Обикновено, 10-15 години след установяването на микроалбуминурия се доказва и протеинурия, и влошаване на бъбречната функция (21).

В 12-седмично posthoc проучване, Heerspink и сътр. (2016) показват значителна редукция на съотношението албумин/креатинин в урината (33.2%) при приложение на 10 mg дапаглифлозин при пациенти със ЗД2 и артериална хипертония на лечение с блокери на РААС в сравнение с плацебо (22).

Тези резултати са важни, тъй като албуминурията е фактор, обуславящ заболеваемостта и смъртността като цяло, и в частност е свързана както със сърдечносъдовата, така и с бъбречната преживяемост (23).

В същото проучване на Heersprenk и сътр. (2016) се отчита първоначално намаляване на гломерулната филтрация в групата с дапаглифлозин, което е обратимо един месец след спиране на лечението.

След прекъсване на лечението и след едноседмичен период на проследяване се наблюдава леко увеличение на нивото на гломерулата филтрация, в сравнение с изходното, с 0.9% (95% CI, -2 до 3.7) и 0.7 (95% CI, -1.4 до 2.7) при дапаглифлозин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg, съответно, и понижение с 0.9 (95% CI, -2.8 до 1.1) в групата с плацебо (22).

В същото проучване, ефектът върху артериалното налягане също е благоприятен (22). Артериалната хипертония е друг рисков фактор, който при пациентите със ЗД повишава риска за всички макроваскуларни усложнения - коронарна болест, инсулт, периферни артериални заболявания.

Високият сърдечносъдов риск, при съчетанието на артериална хипертония със захарен диабет, изисква интегриран терапевтичен подход, включващ ефективен антихипертензивен и оптимален гликемичен контрол (16).

В редица проучвания, в които dapagliflozin е използван като монотерапия или като втори медикамент след предшестващо лечение с метформин, се наблюдава понижение както на систолното, така и на диастолното артериално налягане.

Тези данни са в съответствие с регистрирания лекостепенен осмотично диуретичен ефект в комбинация с редукция на телесното тегло.

В скорошно проучване се оценява влиянието върху артериалното налягане при пациенти със ЗД2 и съпътстващо антихипертензивно лечение. След 12-седмично лечение с дапаглифлозин 10 mg дневно се достига до сигнификантна редукция на систолното артериално налягане средно с 10.4 mmHg спрямо 7.3 mmHg, при плацебо (p=0.001) (24).

С дапаглифлозин са докладвани най-продължителните проучвания (четири години), в които се установява, че постигнатите благоприятни ефекти имат дългосрочна стабилност (17).

Проучване на Del Prato и сътр. (2015) показва устойчив ефект върху стойностите на кръвната глюкоза, телесното тегло, артериалното налягане и стабилна бъбречна функция за целия период на наблюдение.

Очакват се и резултатите от голямото проучване DECLARE-TIMI за сърдечносъдови крайни точки. В това проучване ефектът на приложението на дапаглифлозин се оценява при 17 150 пациенти за период от четири години.

То има за цел да установи ефектите на dapagliflozin, прилаган еднократно дневно в доза 10 mg, върху крайния сърдечносъдов изход за среден период от 4.5 години (честота на сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт) при пациенти със ЗД2, установено ССЗ или множество сърдечносъдови рискови фактори (артериална хипертония, затлъстяване) (15).

Канаглифлозин е най-малко разпространен у нас. Има мощен хипогликемизиращ ефект, но поради по-ниската му селективност SGLT2/SGLT1 се предполагат ефекти и в други органи, в които се експресира SGLT1, като не е ясно дали общият резултат ще е положителен или не. Очакват се резултатите от голямото проучване за сърдечносъдова сигурност на канаглифлозин - CANVAS.

Monami и сътр. (2016) правят метаанализ на 71 рандомизирани контролирани изпитвания, в които се прилагат SGLT2 инхибитори (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, pragliflozin, ertugliflozin, luseogliflozin) при 31 199 пациенти (25).

Те установяват сигнификантно намаление на общата смъртност с 30%, сърдечносъдовата смъртност с 57%; миокардния инфаркт с 23%, но не и на инсулта. Авторите изтъкват тези благоприятни резултати като присъщи на класа SGLT2 инхибитори.

Заключение

Инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2) са най-новия терапевтичен принцип в арсенала за лечение на ЗД2. Те блокират обратната резорбция на глюкоза в проксималните тубули на бъбрека, водейки до загуба на повишено количество глюкоза с урината и намаление на нивата й в кръвта.

Този механизъм на действие е принципно различен от всички, с които разполагахме досега за лечение на диабета и дава съществени предимства:

- независим от инсулина и сигурен глюкозо-понижаващ ефект

- толерантност към практически всички широко-използвани диабетни лекарства

- малко системни странични ефекти

- нисък риск за хипогликемии

- позитивен ефект върху основните рискови фактори, съпътстващи пациентите като понижаване на теглото и артериалното налягане

От известните понастоящем странични ефекти може да се отбележи повишаване на честотата на гениталните микотични инфекции, предимно при жените.

Получените до момента резултати от клиничните проучвания дават основание да се мисли, че тези най-нови лекарства за лечение на ЗД2 ще бъдат изведени на значително по-предни позиции в терапевтичните алгоритми за заболяването.

Проф. Д-р Здравко КАМЕНОВ, дмн

Клиника по ендокринология, УМБАЛ Александровска,

Медицински университет - София

Статията се издава със съдействието на AstraZeneca, BUL-NOV16-DIA-04-ART

Използвани източници:

1. Gerich J. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyper glycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010;27:136-42

2. Gerich J., Meyer C., Woerle H. et al. Renal gluconeogenesis: its importance in human glucose homeostasis. Diabetes Care 2001;24:382-91

3. Meyer C., Dostou J., Welle S. et al. Role of human liver, kidney and skeletal muscle in postprandial glucose homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282:E419-27

4. Liang Y., Arakawa K., Ueta K. et al. Effect of canagliflozin on renal threshold for glucose, glycemia, and body weight in normal and diabetic animal models. PLoSOne 2012;7:e30555

5. Guyton A., Hall J. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, Elsevier Saunders; 2006

6. Rave K., Nosek L., Posner J. Et al. Renal glucose excretion as a function of blood glucose concentration in subjects with type 2 diabetes - results of a hyperglycaemic glucose clamp study. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:2166-71

7. Ruhnau B., Faber O., Borch-Johnsen K. et al. Renalthresholdforglucoseinnon-insulin-dependent diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 1997;36:27-33

8. Rossetti L., Smith D., Shulman G. et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabeticrats. J Clin Invest. 1987 May;79(5):1510-5

9. Washburn W., Poucher S. Differentiating sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in development for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Investig Drugs. 2013 Apr; 22(4):463-86

10. Cefalu W., Buse J., DelPrato S. et al Beyond metformin: safety considerations in the decision-making process for selecting a second medication for type 2 diabetes management reflections from a diabetes care editors` Expert Forum. Diabetes Care 2014;37:2647-2659

11. Vasilakou D., Karagiannis T., Athanasiadou E. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013; 159: 262-74

12. Lamos E., Younk L., Davis S. Canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Drug Metab Toxicol= 2013; 9:763-75

13. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Eng J Med. 2015;373(22):2117-2128

14. Wanner C., Inzucchi S., Lachin J. et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Eng J Med. 2016;375(4):323-334

15. Sonesson C. et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovascular diabetology 15.1 (2016): 1

16. ESC/EASD Guidelines on diabetes, pre-diabetes and CV diseases, 2013

17. Del Prato S., Nauck M., Duran-Garcia S. et al. Long- term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylureaas add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab. 2015 Jun;17(6):581-90

18. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012; 97 (3):1020-1031

19. Kohan D., Fioretto P., Johnsson K. et al. The effect of dapagliflozin on renal function in patients with type 2 diabetes. J Nephrol. 2016 Jun;29(3):391-400

20. Fioretto P., Stefansson B., Johnsson E. et al. Dapagliflozin reduces albuminuria over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment. Diabetologia 2016 Sep;59(9):2036-9

21. Matthew R. Weir microalbuminuria and cardiovascular disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 581-590

22. Heerspink H., Johnsson E., Gause-Nilsson I. et al. Dapagliflozin reduces albuminuria in patients with diabetes and hypertension receiving renin-angiotensin blockers. Diabetes, Obesity&Metabolism 2016;18(6):590-597

23. Schmieder R. et al. Mortality and morbidity in relation to changes in albuminuria, glucose status and systolic blood pressure: ananalysis of the ONTARGET and TRANSCEND studies. Diabetologia 57.10 (2014): 2019-2029

24. Weber M., Mansfield T., Cain V. et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes&Endocrinology 2016; 4 (3):211-220

25. Monami M., Dicembrini I., Mannucci E. Effects of SGLT-2 inhibitors on mortality and cardiovascular events: a comprehensive meta-analysis of randomized controlled trials. ActaDiabetol. 2016