Кардиологична перспектива в лечението на диабет тип 2



01/10/2016

Намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност е ключов елемент в съвременното лечение на захарния диабет тип 2 (ЗДТ2). В ранните стадии на заболяването, постигането на стриктен гликемичен контрол и интервенцията за повлияване на останалите сърдечносъдови (СС) рискови фактори са много важни мерки, особено при по-младите пациенти с висок СС риск.

Aнтидиабетни лекарства, които не повишават честотата на хипогликемията, имат предимство за контрол на кръвната глюкоза.

В настоящата статия са обобщени CC резултати от няколко мащабни клинични проучвания, в които са използвани нови перорални глюкозо-понижаващи медикаменти, одобрени за лечение на ЗДТ2, като: DPP-4 инхибитори (DPP-4i) - saxagliptin (SAVOR-TIMI 53), alogliptin (EXAMINE), sitagliptin (TECOS) и SGLT2 инхибиторите (SGLT2i) - canagliflozin (CANVAS) и empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME) (1, 2, 3).

Мetformin е предпочитаният медикамент на първи избор за гликемичен контрол на ЗДТ2, като при пациенти с установено сърдечносъдово заболяване (CCЗ), които продължават да имат ниво на гликиран хемоглобин (HbA1c) над индивидуално определения таргет, най-подходящото антидиабетно средство за допълнителна (двойна) терапия, е empagliflozin поради неговите доказани СС ползи в проучването EMPA-REG OUTCOME (4).

Pioglitazone също постига благоприятни ефекти при пациенти със съществуващо ССЗ в проучването PROactive. Поради това, от по-старите перорални антидиабетни средства, този тиазолидиндион може да бъде подходящ избор при необходимост от тройна медикаментозна терапия (в комбинация с metformin и empagliflozin).

От наличните в момента инжекционни антидиабетни лекарства, предимства при пациенти със ЗДТ2 и изявено ССЗ или c висок СС риск демонстрира liraglutide (в проучването LЕADER) за разлика от неутралния ефект на другия GLP-1 рецепторен агонист (GLP-1 RA) lixisenatide (ELIXA) или на базалния инсулин glargine (ORIGIN и неговото продължение ORIGINALE).

През 2008 година Американската лекарствена агенция (FDA) въведе изискването за установяване на СС безопасност на новите антигликемични средства в проектирани за целта клинични проучвания (cardiovascular outcome trial - CVOT), което означава, че при при всяко едно такова средство трябва да се докаже, че е поне толкова ефективно (noninferiority) за намаляването на честотата на предварително заложени СС крайни точки* колкото е и стандартното лечение**.

В резултат на това, до 2019 година, се очакват резултатите от още няколко текущи проучвания за СС резултати в следния хронологичен ред: CANVAS-R (април, 2017, SGLT2i canagliflozin спрямо плацебо), CARMELINA (2018, DPP-4i linagliptin спрямо плацебо), ЕXCEL (2018, GLP-1 RA за еднократно седмично приложение - exenatide LAR, спрямо плацебо); CAROLINA (2018, DPP-4i linagliptin спрямо сулфонилурeйно производно glimepiride); REWIND (GLP-1 RA dulaglitide спрямо плацебо, 2019): DECLARE-TIMI 58 (SGLT2i dapagliflozin спрямо плацебо, 2019).

Тези проучвания ще обхванат около 180 000 пациенти със ЗДТ2 със средна продължителност 8-10 години и данни за ССЗ или с висок СС риск. Представителите и на трите групи нови глюкозо-понижаващи лекарства се прилагат на фона на стандартна терапия при ССЗ, с цел да се оценят техните способности да понижават наличния СС риск или да бъдат от полза за вторична превенция на ССЗ в сравнение с плацебо (superiority, превъзходство).

Първичен краен показател в тези проучвания са трите категории главни неблагоприятни СС събития (MACE) - СС смърт, нефатален миокарден инфаркт (МИ) и нефатален инсулт*, като в някои от изпитванията (CANVAS, CARMELINA, CAROLINA) се оценява и честотата на нестабилната ангина.

С изключение на empagliflozin и liraglutide, нито един от друг нов медикамент за контрол на ЗДТ2 не е постигнал в публикуваните до момента клинични проучвания (тип CVOT) по-висока или по-ниска ефикасност, в сравнение с плацебо, за намаляване или за повишаване на честотата на СС резултати.

Semaglutide - експериментален GLP-1 агонист за еднократно седмично приложение, който се намира във фаза 3 на клинични проучвания, демонстрира наскоро предимство пред плацебо в проучването SUSTAIN-6 за намаляване на честотата на МАСЕ (-26%) при пациенти със ЗДТ2 и висок СС риск.

Въпреки изразеното, сигнификантно и сходно понижение в честотата на трите МАСЕ, установено в полза на pioglitazone (HR 0.84; 95% CI 0.72-0.98) в PROactive и на еmpagliflozin (HR 0.86; 95% CI 0.74-0.99) в EMPA-REG, има разлика в честотата на отделните крайни точки, включени в комбинирания троен комбиниран показател в двете проучвания.

В PROactive е наблюдавано значимо понижение на фаталния/нефаталния инсулт (HR 0.72, p=0.045) и на фаталния/нефаталния МИ (HR 0.53, p=0.008) при терапия с pioglitazone, докато в EMPA-REG е установена редукция в честотата на нефаталния МИ, но разликата е несигнификантна (HR 0.87, p=0.22), като не е регистриран благоприятен ефект върху честотата на нефаталния инсулт в сравнение с плацебо (липсва значимо повлияване).

Обратно, в EMPA-REG е постигната впечатляваща редукция на СС смъртност с 38% (HR 0.62, p<0.0001) и на общата смъртност с 32% (HR 0.68%, p<0.0001) при лекуваните с empagliflozin пациенти - ползи, които не са наблюдавани при pioglitazone.

Редукция на СС смъртност при терапия с empagliflozin е регистрирана във всички диагностични категории (внезапна смърт, влошена сърдечна недостатъчност, остър МИ, инсулт и други причини за СС смърт).

Сходно на данните от EMPA-REG, в проучването LEADER - liraglutide постига значима редукция на СС смъртност с 22% (HR 0.78, p=0.007) и на общата смъртност с 15% (HR 0.85, p=0.02), но понижението на нефаталния МИ (-12%) или на нефаталния инсулт (-11%), или на хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност (СН) с 13% е несигнификантно.

В SUSTAIN-6, sеmаglutide (все още не е регистриран за клинична употреба), сходно на pioglitazone, води до значима редукция на нефаталния инсулт (HR 0.61, p=0.04) и несигнификантно намаление на нефаталния МИ (HR 0.74, NS), но има неутрален ефект върху СС смъртност (HR 0.98, NS).

PROactive

Проучването PROactive е мащабно, проспективно, рандомизирано, двойно сляпо проучване за вторична превенция, в което са изследвани ефектите на pioglitazone върху СС резултати при 5238 пациенти със ЗДТ2 и предшестващо ССЗ, от които около 50% са с преживян МИ, 25% - с преживян инсулт и 25% - с периферна артериална болест (ПАБ).

Пиоглитазон или плацебо са прилагани в допълнение на оптимална стандартна терапия за вторична СС превенция.

Въпреки че понижението с 10% на първичния краен комбиниран показател , включващ обща смъртност, нефатален МИ, остър коронарен синдром (ОКС), инсулт, ампутация над глезена и коронарна или периферна артериална реваскуларизация), в рамото с пиоглитазон е несигнификантно, приемът на медикамента е свързан със значима редукция на комбинирания показател, включващ СС смърт, нефатален МИ и нефатален инсулт (МАСЕ), с 16% за тригодишен период на проследяване.

Допълнително, при пациентите с МИ, pioglitazone води до значима редукция с 28% на риска за повторен МИ и с 38% - за ОКС. При случаите с предишен инсулт, рискът за втори инсулт се понижава с 48%.

Рost hoc анализ на данните от PROactive при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) показва, че pioglitazone, в сравнение с плацебо, намалява значимо честотата на комбинирания краен показател (обща смъртност, MИ и инсулт) с 34% (HR 0.66, 95% CI 0.45-0.98).

В две други рандомизирани проучвания, при директно сравнение с glimepiride, pioglitazone постига значимо забавяне на увеличаването на дебелината на интимата на каротидните артерии - коствен маркер за коронарна атеросклероза, както и забавя прогресията на коронарната атеросклероза, оценена с интравазален ултразвук (IVUS).

Клиничното приложение на pioglitazone е ограничено поради опасения за нежелани странични ефект като покачване на тегло, задръжка на течности (намалена натриуреза в бъбреците), поява на отоци (увеличен интравазален обем) и влошаване на подлежаща CН.

В PROactive е наблюдавана по-висока честота на хоспитализации (5.7 спрямо 4.1% при плацебо) поради СН, въпреки че липсва разлика в причиненатата от СН смъртност (0.96 спрямо 0.84%; p=NS).

Интересен факт е, че в групата със СН, при лекуваните с пиоглитазон пациенти е установена по-ниска честота на комбинираната крайна точка (смърт, МИ и инсулт), отколкото при получавалите плацебо (34.9 спрямо 47.2%; р=0.025).

EMPA-REG

В международното проспективно, плацебо-контролирано проучване EMPA-REG OUTCOME (7020 участници) е оценен профилът на СС безопасност на инхибитора на натриево-глюкозния котранспортер тип 2 (SGLT2i) empagliflozin при пациенти със ЗДТ2 и изявено ССЗ като преживян МИ, исхемична болест на сърцето, инсулт, нестабилна ангина или оклузивна ПАБ.

Това е първото CVOT, което доказва, че глюкозо-понижаващо средство може да понижава СС събития при пациенти със ЗДТ2 и анамнеза за ССЗ. За среден период на проследяване от 3.1 години, empagliflozin намалява сигнификантно в сравнение с плацебо честотата на MACE (CC смърт, нефатален МИ, нефатален инсулт) с 14% (HR 0.86, p=0.04) и хоспитализацията поради СН с 35% (HR 0.65, p=0.002).

Намаление на хоспитализациите поради СН е наблюдавано още на 15-ата седмица в групата с емпаглифлозин. Ползите от медикамента са регистрирани и в двете подгрупи - със или без предшестваща СН, както и независимо от прилаганото друго лечение с глюкозо-понижаващи средства, АСЕ-инхибитори и бета-блокери.

Редукция на СС смъртност (5.9 спрямо 3.6%, p<0.001) е установена във всички диагностични категории (внезапна смърт - 1.6 спрямо 1.1%; влошаване на СН - 0.8 спрямо 0.2%; остър MИ - 0.5 спрямо 0.3%; инсулт - 0.5 спрямо 0.3%; други причини - 2.4 спрямо 1.6%).

Освен това, понижението на смъртността при лекуваните с емпаглифлозин пациенти е регистрирано много рано (<3 месеца). Подобно бързо повлияване предполага хемодинамичен механизъм на действие, тъй като не може да бъде напълно обяснено с настъпилите кардиометаболитни промени като понижение на: HbA1c, телесното тегло, обиколката на талията, артериалното налягане (АН) и серумните нива на пикочна киселина.

За период от четири месеца, това глюкозо-понижаващо средство постига в EMPA-REG значимо понижаване на изходното АН (135.5/76.7 mmHg) с около 5/2.5 mmHg.

Eмпаглифлозин води до повишаване на диурезата и намаляване на интравазалния обем, както и се свързва с благоприятeн ефект върху ригидността на артериалната стена и съдовата резистентност, без за причинява ускоряване на сърдечната честота. Това хемодинамично и антихипертензивно действие постига комбинирана редукция на след- и преднатоварването на камерите на сърцето.

Продължаващите в момента проучвания CANVAS и DECLARE, в които се изследва ефектът на canagliflozin и dapagliflozin върху СС събития, се очаква да отговорят на въпроса дали наблюдаваните ползи от empagliflozin са общи за SGLT2 инхибиторите или са специфичен фармакологичен ефект на конкретен медикамент от този клас.

До тяхното приключване (2017-2019 година), се смята, че емпаглифлозин трябва да има предимство при пациенти със ЗДТ2 и установено ССЗ (предпочитан избор при подобна популация болни).

При пациенти със ЗДТ2, които са без клинично изявено ССЗ, няма основание за подкрепа на един или друг представител на класа (липсват клинични проучвания, в които тези медикаменти да са директно сравнявани).

И трите SGLT2i имат добър профил на безопасност, като основният им страничен ефект е повишената честота на генитални инфекции.

В EMPA-REG еmpagliflozin осигурява и впечатляваща ренопротекция на пациентите със ССЗ и стадий 3 на ХБЗ (eGFR >30 ml/min/1.73 m2), от които 68% са с изходен 3а и 32% - с изходен 3b стадий на ХБЗ. От участие са били изключени всички пациенти със стадии 4 и 5 на ХБЗ.

Лечението с еmpagliflozin е постигнало намаление на честотата на следните крайни критерии: поява или влошаване на нефропатията - с 39%; прогресия на бъбречното увреждане до макроалбуминурия - с 38%; удвояване на серумния креатинин - с 44%; поява на терминална бъбречна недостатъчност (преминаване на диализна терапия) - с 55%.

Медикаментът понижава сигнификантно HbA1c, телесното тегло, обиколката на талията и АН, без да води до промяна в сърдечната честота. Неговото приложение не е свързано с повишена честота на хипогликемия, дори при намалена бъбречна функция.

Честотата на гениталните инфекции е по-висока при лекуваните със SGLT2i (6.4% спрямо 1.8% за плацебо). Приемът му се свързва с много леко в сравнение с плацебо повишение в честотата на хипергликемичната или нормогликемичната кетоацидоза (0.035% спрямо съответно 0.020%).

IRIS

Проучването IRIS, в което pioglitazone или плацебо, са прилагани при пациенти без диабет след исхемичен инсулт или транзиторна исхемична атака (TIA), след период от 4.8 години, лечението с pioglitazone води до по-добра превенция на рекурентния инсулт или на МИ: редукция с 24% на релативния риск и с 2.9% - на абсолютния риск (p<0.007), като този ефект е постигнат на фона на прилагана съгласно съвременните указания терапия (95% антитромботични средства, 82% статини) и поддържане на стойности на АН 133/79 mmHg и на LDL-холестерола 2.3 mmol/l.

От участниците в това проучване (пациенти с инсулинова резистентност, но без изявен диабет), при 3.8% от лекуваните с пиоглитазон спрямо 7.7% от получавалите плацебо метаболитното нарушение е прогресирало до ЗДТ2 (редукция на риска с 58%, р<0.001). Не е наблюдавана увеличена честота на СН при прием на пиоглитазон, въпреки увеличението на теглото (+3 kg).

От пациентите със ССЗ, инсулинова резистентност имат две трети от случаите, които са без диабет, и почти всички, които са с диагностициран ЗДТ2. Данните от това проучване са първите, които показват, че понижаването на инсулиновата резистентност може да намали острите коронарни и мозъчносъдови събития, които са важни последици от това метаболитно нарушение.

Индивидуализиране на антидиабетната терапия в зависимост от стадия на ЗДТ2 и придружаващите заболявания, като ССЗ, СН и ХБЗ

Лечението на ЗДТ2 има две основни цели: да постигне оптимален за конкретния пациент гликемичен контрол (за превенция на микроваскуларните усложнения) и да намали сърдечносъдовия риск (за превенция на макроваскуларните усложнения).

По-млади пациенти, с новодиагностициран диабет и без съдови усложнения, трябва да поддържат стриктен гликемичен контрол (стойности, близки до нормогликемичните). При тях, за да се намали високият дългосрочен риск за СС заболеваемост и смъртност, се препоръчват таргетни нива на HbA1c<6.5% (консенсус на EASD и ADA от 2015 година). За тяхното постигане, трябва да се избират глюкозо-понижаващи средства, които не причиняват хипогликемия или покачване на теглото, поради което могат да подобрят комплайънса (придържането към терапията).

Metformin остава оптималното и предпочитаното начално средство за монотерапия, поради неговата ниска цена, доказан профил на безопасност, понижаващ или неутрален ефект върху теглото и благоприятни ефекти върху СС крайни резултати.

Инхибиторите на дипептидил-пептидаза 4 (DPP-4i) се използват често при възрастни пациенти, поради добър профил на поносимост. Те подобряват гликемичния контрол, като притежават сходна ефикасност със сулфонилурейните производни (SU) за понижаване на хипергликемията, но без да провокират хипогликемия или покачване на теглото, което е предимство.

Профилът на СС безопасност на DPP-4i е неутрален.

Ако все пак се избира SU като алтернативно средство, трябва да се предпочита gliclazide поради по-ниския риск за хипогликемия и по-добрия му профил на СС безопасност.

Инсулин, GLP-1 рецепторните агонисти и SGLT2 инхибиторите са по-мощни средства за глюкозно понижаване, отколкото DPP-4i или SU.

При пациенти със ЗДТ2 и изявено ССЗ, принципно всичките по-нови антитиабетни средства (DPP-4i, GLP-1 RA, базален инсулин glargine и SGLT2i) имат добър профил на СС безопасност в планирани и проведени до момента CVOT.

Empagliflozin и liraglutide демонстрират превъзходство (супериорност) за намаляване на СС и общата смъртност, както и на СС събития, включително и на хоспитализациите поради влошаване на подлежаща СН.

Tройната комбинация от metformin, empagliflozin и pioglitazone за момента изглежда най-подходящия избор от перорални средства за понижаване на риска за рекурентен МИ, ОКС или инсулт при пациенти с анамнеза или данни за ССЗ. Тази комбинация би довела до намаление сърдечносъдовата и на общата смъртност с около една трета.

Тя е много ефикасна за понижаване на HbA1c поради съчетанието на различните механизми на действие на трите нейни компонента - намаляване на чернодробната продукция на глюкоза, подобряване на инсулиновата чувствителност и глюкоретичен ефект, но без риск за хипогликемия и неутрален ефект върху теглото.

Допълнителните ползи от тази комбинация са понижаване на АН и на албуминурията - ефекти, които също могат да повлияват благоприятно съдовия риск при пациентите с изявено ССЗ.

При наличие на СН (поява на отоци и други прояви на застойна СН или компроментирана функция на лявата камера), приемът на pioglitazone трябва да се преустанови, въпреки че empagliflozin, в резултат на осигурената от него осмотична диуреза, може да неутрализира задръжката на течности, причинена от тиазолидиндиона.

На таблица 2 са посочени някои от позитивните или негативтите ефекти на отделните лекарства, които могат да бъдат неутрализирани при тяхното комбиниране. Наред с това, в резултат на синергизъм, някои от положителните им ефекти могат да бъдат стимулирани. Трябва, обаче, да се отбележи, че до момента, няма проведено проспективно проучване, което да потвърди тази концепция при пациенти с изявено ССЗ.

Тъй като в някои (saxagliptin в проучването SAVOR), но не във всички проучвания, DPP-4 инхибиторите са свързани с повишена честота на хоспитализации поради СН, те също не трябва да се прилагат при пациенти със ССЗ, които имат придружаваща СН.

Рискът за СН е особено висок при случаите с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), поради което при пациенти със ССЗ, ХБЗ и СН, емпаглифлозин има предимство пред DPP-4i.

Трябва да се има предвид, че емпаглифлозин е разрешен да се прилага в клиничната практика при пациенти със ЗДТ2 и стадий 2 (лека степен) на ХБЗ (изчислена скорост на гломерулна филтрация - eGFR 60-90 ml/min/1.73 m2).

Той не трябва да се започва при случаи с eGFR<60 ml/min/1.73 m2 (креатининов клирънс - CrCl<60 ml/min) и приемът му трябва да се преустанови при спад на eGFR<45ml/min/1.73 m2. Тъй като около 26% от пациентите със ЗДТ2 имат ХБЗ в клиничната практика (eGFR<60), те не получават терапия с този SGLT2i.

При лека (eGFR 60-90) до умерена степен (eGFR 30-59) на ХБЗ, приложението на liraglutide е разрешено, без да е необходимо регулиране на дозировката. Затова, при подобни болни, той би могъл да бъде предпочетен.

При тежка степен на ХБЗ (eGFR<30) могат да се използват pioglitazone и linagliptin (единственият DPP-4i, който е разрешен при стадий 4, при това без да е необходимо регулиране на дозировката му). При понижаване на eGFR<15 ml/min/1.73 m2 (стадий 5 на ХБЗ), изборът се ограничава до линаглиптин и инсулин.

Трябва да се има предвид, че забавеното разграждане на инсулина при пациентите с тежка степен на ХБЗ може да ги изложи на по-висок риск за хипогликемия. Поради това, дозировката на инсулина трябва да бъде регулирана с цел да се постигне нужният гликемичен контрол, без да се индуцира хипогликемия.

Важни клинични проблеми при пациентите със ЗДТ2, развили ХБЗ, са:

1. Повишен риск за хипогликемия в сравнение със случаите с нормална бъбречна функция поради намаления клирънс на повечето антидиабетни средства и, в резултат на това - удължаване на техния плазмен полуживот

2. Двукратно повишен риск за застойна СН и остър МИ, и свързана с тях смъртност

Изводите за клиничната практика:

- Въпреки че проведените до момента клинични проучвания за СС безопасност на различни глюкозо-понижаващи средства се различават по своята методика (дизайн), което би могло да доведе и до разлики в регистрираните крайни резултати, на настоящия етап на познание, при пациенти със ЗДТ2 и изявено ССЗ или с висок СС риск, убедително може да се препоръча empagliflozin като най-подходящия медикамент на втори избор към началната терапия с metformin.

- Eмпаглифлозин може да осигури при подобна селектирана популация кардиоваскуларна и бъбречна протекция. Той постига значимо понижаване на СС риск и СС смъртност в специално проектираното за целта проучване EMPA-REG.

* Проучванията за сърдечносъдова (СС) безопасност (cadiovascular outcome trial - CVOT) трябва да включват предварително заложените крайни точки: СС смърт, миокарден инфаркт (МИ) и инсулт, хоспитализация поради остър коронарен синдром, процедури за спешна реваскуларизация и по възможност - честота на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (СН).

СС смърт, МИ и инсултът обикновено са наричани главни нежелани CС събития (MACE - major adverse cardiac events). В повечето от проведените или в текущите проучвания, тези три категории събития са избрани за първичен краен показател.

** Антитромбоцитни средства, включително ацетил салицилова киселина (75-97% от случаите); статини (78-90%); бета-блокери (62-85%); инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим/ангиотензин рецепторен блокер (79-85%).

Акроними на цитирани проучвания:

PROactive - PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events

ORIGIN - Outcome Reduction With an Initial Glargine Intervention

ORIGINALE - ORIGIN and Legacy Effects

SAVOR - Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus

EXAMINE - EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome

TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin

CANVAS - CANagliflozin cardioVascular Assessment Study

ELIXA - Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome

EMPA-REG - Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients

LEADER - Liraglutide Effect and Action in Diabetes - Evaluation of Cardiovascular Outcome Results

SUSTAIN-6 - Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes

IRIS - Insulin Resistance Intervention after Stroke Trial

Използвани източници:

1. Schernthaner G., Schernthaner G. Glucose-lowering therapy in type 2 diabetes. New hope after the EMPA-REG outcome trial. Herz 2016; 41: 208-216 http://link.springer.com/article/10.1007/s00059-016-4427-3 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4839058/pdf/59_2016_Article_4427.pdf

2. Anker S., Fitchett D., Sanjay S. et al. Diabetes and CV risk reduction: cardiologists’ perspectives on the latest outcomes data www.medscape.org/viewarticle/862178

3. Ryden L. CV outcome studies in T2DM with diabetes therapy - a cardiologist’s perspective. Medscape, August 2016 www.medscape.org/viewarticle/866146_print

4. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators Empagliflozin, cardiovascular uutcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1504720

Списък на всички останали източници, цитирани в тази статия, са на разположение в редакцията