Liraglutide има благоприятен ефект върху сърдечносъдовия риск при ЗДТ2



01/06/2016

Терапията с liraglutide при пациенти със захарен диабет (ЗДТ2) и висок сърдечносъдов риск намалява значимо риска за трите неблагоприятни сърдечносъдови (СС) събития - сърдечносъдовa смърт, нефатален миокарден инфаркт и инсулт (комбиниран показател за СС изход), в сравнение с плацебо, показа анализ на резултатите от проучването LEADER, представени през юни на тазгодишните научни сесии на American Diabetes Association (ADA) и публикувани в New Journal of Medicine (1, 2).

Liraglutide не само, че е изпълнил предварително заложения критерий за non-inferiority спрямо плацебо (поне толкова безопасен), но е демонстрирал и превъзходство (superiority) по отношение на профила си за СС безопасност при пациенти със ЗДТ2 и изявено сърдечносъдово заболяване (ССЗ)* или с висок СС риск**, постигайки сигнификантно по-голяма редукция на риска за появата на комбинирания краен резултат. Анализът е от типа „време до събитието“ (time-to-event).

В изпитването Liraglutide Effect and Action in Diabetes - Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), проведено в 410 клинични центъра в 32 държави, лечението с аналога на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) liraglutide за период от 3.8 години е постигнало понижение на:

- риска за появата на първичния комбиниран СС изход с 13% (честота 13% спрямо 14.9% при плацебо; коефициент на риска - HR 0.87, 95% доверителен интервал - ДИ 0.78-0.97, р<0.001 за non-inferiority, р=0.01 за superiority; 1.9% редукция на абсолютния риск)

- общата смъртност с 15% (8.2% спрямо съответно 9.6%; HR 0.85, 95% ДИ 0.74-0.97; р=0.02)

- СС смъртност с 22% (4.7% спрямо 6%; HR 0.78, 95% ДИ 0.66-0.93, р=0.007 за превъзходство).

Терапията с оценяваното глюкозо-понижаващо средство е била свързана и с редукция на нефаталния миокарден инфаркт с 12% (6.0% спрямо 6.8%, р=0.11) и по-ниска честота на нефатален инсулт с 11% (3.4% спрямо 3.8%, р=0.30).

- в групата, лекувана с liraglutide, e наблюдавана значимо по-ниска честота на комбинираните микроваскуларни събития (бъбречни и очни) HR 0.84; ДИ 0.73-0.97; p=0.02, като разликата е била в резултат на сигнификантна редукция на нежеланите бъбречни събития, като например новопоявила се персистираща макроалбуминурия (HR 0.78; ДИ 0.67-0.92; p=0.003).

LEADER е двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване, в което са участвали 9 340 пациенти на възраст над 50 години и с неоптимален контрол на ЗДТ2 (HbA1c=/>7%), получавали преди това комбинирана терапия с перорални антидиабетни средства и/или с базален, или предварително смесен инсулин, или нелекувани до този момент с глюкозо-понижаващи медикаменти.

Участниците са били с установено ССЗ* или с хронично бъбречно заболяване, или са били на възраст най-малко 60 години и с най-поне още един СС рисков фактор**.

Те са били разделени в две групи - на терапия с liraglutide, инжектиран веднъж дневно в начална доза 1.2 mg, която е била повишена до 1.8 mg при добра толерантност (n=4 668) или група на инжекции с плацебо (n=4 672).

Изходните характеристики на участниците в двете групи са били сходни (средна възраст 64 години; 64% мъже; средна продължителност на диабета 13 години; средно изходно ниво на HbA1c 8.7%; среден индекс на телесна маса - BMI 32.5 kg/m2); 73% са имали изявено ССЗ. Проследяването е провеждано на 1, 3 и 6 месеца и след това на всеки 6 шест месеца за период от 3.5 до 5 години.

Установено е ранно разделяне на Kaplan Meier кривите между двете групи - на активно лечение и контролна, още на 12-ия месец от проследяването, като дивергенцията е продължила да се увелича в течение на времето.

Терапията с лираглутид е довела до несигнификантна редукция на честотата на миокардния инфаркт (МИ) c 14% в сравнение с плацебо (6.3% спрямо съответно 7.3%; HR 0.86, ДИ 0.73-1.00; p=0.046), като са наблюдавани ползи и по отношение на намалената поява на инсулт (3.4% спрямо 3.8%, редукция с 14%; HR 0.86; ДИ 0.71-1.06; p=0.16), както и тенденция за намаляване на хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност (4.7% спрямо съответно 5.3%, р=0.14).

Благоприятен ефект в групата на GLP-1 аналога е наблюдаван и върху разширен комбиниран показател за СС изход, включващ коронарна реваскуларизация, СС смърт, нефатален МИ, нефатален инсулт, нестабилна ангина и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (20.3% спрямо 22.7%, р=0.005).

Приложението на лираглутид е постигнало по-голяма редукция на HbA1c (средна разлика между двете групи -0.4% - подобна разлика в гликирания хемоглобин е наблюдавана и в други проучвания, оценяващи сърдечносъдовата безопасност на новите антидиабетни терапии; 95% ДИ -0.45 до -0.34, р<0.001), на телесното тегло (-2.3 kg; 95% ДИ -2.5 до -2, р<0.001), както и на систолното артериално налягане (-1.2 mmHg, несигнификантно) за период от 36 месеца проследяване.

Лираглутид е бил свързан и с по-нисък риск за тежка хипогликемия, налагаща чужда помощ, с 31% (2.4% спрямо 3.3%, p=0.016), както и за потвърдена хипогликемия (ниво на плазмена глюкоза <3.1 mmol/l) в сравнение с плацебо (43.7% спрямо 45.6%, р<0.001). В контролната група са прилагани по-често сулфонилурейни производни и инсулин.

Общата честота на нежелани странични ефекти е била сходна в двете групи (р=0.12). Не е установена разлика и в честотата на тежките нежелани странични ефекти (р=0.51). Делът на пациентите с остър панкреатит, след изключване на влиянието на други променливи величини, е бил 0.4% в групата на лираглутид в сравнение с 0.5% при прилагане на плацебо (р=0.44).

Liraglutide е причинил по-чести гастроинтестинални странични ефекти в сравнение с плацебо, както и е довел до по-висока сърдечна честота със средно 3 удара в минута.

Броят на пациентите, които трябва да бъдат лекувани с лираглутид за период от три години, за да се избегне един комбиниран неблагоприятен СС изход, е 66 (резултат, който е доста сходен с постигания от статините). За да се избегне за същия период от време един случай на смърт поради всяка една причина, трябва да бъдат лекувани 98 пациенти.

Изводи:

- В проучването LEADER пациентите в групата, лекувана с liraglutite, имат значимо по-нисък риск за поява на комбиниран сърдечносъдов краен изход (СС смърт, нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт), по-нисък риск за сърдечносъдова смърт и смърт поради всякаква причина, както и по-нисък риск за микроваскуларни събития.

- Главните изследователи дискутират, че ползите, които са наблюдавани в проучването LEADER, може би са свързани с модифицирана прогресия на атеросклеротичната съдова болест.

* изявено ССЗ - исхемична болест на сърцето ИБС, периферна съдова болест (ПСБ), хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) стадий =/>3 или хронична СН клас II или III по NYHA

** СС рисков фактори - микроалбуминурия или протеинурия, артериална хипертония и хипертрофия на лява камера (ЛК), систолна или диастолна дисфункция на ЛК, индекс глезен-ръка <0.9

Използвани източници:

1. Tucker M. New era` of type 2 diabetes treatment as LEADER unveiled? American Diabetes Association (ADA) 76th Scientific Sessions. June 13, 2016 www.medscape.com/viewarticle/864729_print

2. Marso S., Daniels G., Brown-Frandsen K. et al., for. for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes N Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1603827 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1603827