Insulin degludec – механизъм на действие и клинично приложение



01/06/2016

Insulin degludec (IDeg) е ново поколение базален инсулинов аналог с ултра-продължително действие. Прилага се под формата на подкожни инжекции веднъж дневно за контрол на кръвната глюкоза при захарен диабет тип 1 (ЗДТ1) и захарен диабет тип 2 (ЗДТ2). Има продължителност на действие, надвишаваща 42 часа (в сравнено с 18-26 часа на другите дългодействащи инсулинови аналози като insulin glargine U100 и insulin detemir) (1).

Базалните инсулинови аналози са създадени да имитират действието на ендогения инсулин. За разлика от ендогенния инсулин, който се секретира от панкреаса в зависимост от стойностите на кръвната глюкоза, дозировката на базалните инсулини трябва да се титрира до постигане на ефективен гликемичен контрол с избягване на епизоди на хипо- или хипергликемия.

„Идеалният“ базален инсулин трябва да има стабилен глюкозопонижаващ ефект в продължение на 24 часа, тъй като това води до намаляване на риска за хипогликемия (в резултат на пиково действие на инсулина), особено през нощта.

Insulin glargine U100 (IGlar) и insulin detemir (IDet) имат предимства по отношение на своите фармакокинетични и фармакодинамични свойства, в сравнение със стандартните човешки интермедиерни (NPH) инсулини, които се изразяват в по-дълъг плазмен полуживот и относително безпиков и по-предвидим профил на действие (по-малка вариабилност на действието както при различните индивиди, така и и при един и също индивид през различните дни). Въпреки това, те невинаги могат да осигурят постоянно инсулиново покритие през цялото денонощие с еднократна апликация, особено при прилагането на по-ниска дозировка.

IDeg е ново поколение базален инсулин, кой е създаден, за да преодолее споменатите недостатъци на предишните базални инсулини. Протеиновата секвенция на IDeg е базирана на човешкия инсулин, модифицирана с ацетилиране на DesB30 на епсилон-амино групата на LysB29 с хексадекандиоилова киселина, свързана с аминокиселинната верига чрез гама-L-глутаматен остатък.

Във фармацевтичната формула, при наличието на фенол и цинк, IDeg хексамерите приемат конфигурация, в която само единият от краищата е свободен да взаимодейства със страничната верига на друг IDeg хексамер и да формира стабилни дихексамери. Дифузията на фенол след инжектирането на медикамента води до „отваряне“ на дихексамерите в двата края и образуването на мултихексамери.

С постепенната дифузия на цинк от краищата на мултихексамерите, терминалните IDeg монохексамери се дисоциират бавно, което води до забавено освобождаване на IDeg в циркулацията. За разлика от IDeg, IGlar образува микропреципитати, които трябва да се разтворят повторно, преди да се абсорбират, което прави абсорбцията променлива. Друга разлика от IGlar e, че IDeg е активен при физиологично рН.

Към момента, IDeg е единственият инсулинов аналог, който се самоорганизира в мулти-хексамери при подкожно инжектиране, образуващи разтворимо депо, позволяващо бавна и продължителна абсорбция в циркулацията.

Клинична ефикасност и безопасност на IDeg при ЗДТ1

Клиничната ефикасност и безопасност на IDeg е изследвана във фаза 3 изпитвания при пациенти със ЗДТ1:

- BEGIN Basal-Bolus Type 1 е многоцентрово отворено проучване, от типа „лечение до постигане на целта“ - treat-to-target - Т2Т (проведено в 79 клинични центъра в шест страни), в което са сравнени профилите на ефикасност и безопасност на базалните инсулини IDeg и IGlar U100, прилагани еднократно дневно заедно с прандиален инсулин aspart - IASp (базално-болусна терапия) при хора със ЗДТ1 (2, 3).

От общо 629 участници над 18-годишна възраст, 472 са били рандомизирани на IDeg и 157 на IGlar U100. За период от една година, нивото на гликирания хемоглобин (HbA1c) се е понижило съответно с 0.40% и 0.39% в двете групи.

Общата честота на потвърдените епизоди на хипогликемия също е била сходна (42.54 спрямо 40.18 на пациент годишно; изчислено съотношение degludec спрямо glargine U100 1.07, р=0.48). Честотата на потвърдената нощна хипогликемия е била с 25% по-ниска при лечение IDeg в сравнение с IGlar U100 (4.41 спрямо 5.86 епизоди на пациент годишно, p=0.021). Не е установена разлика между двете групи по отношение на честотата на сериозните нежелани странични ефекти (14 спрямо 16 събития на 100 пациенто-години експозиция).

Ултрадългодействащият инсулинов аналог IDeg е отговорил на първичния критерий за оценка в това проучване - той е показал, че не отстъпва по ефективност (non-inferiority) на инсулин IGlar U100 за подобряване на гликемичния контрол при пациенти със ЗДТ1 на базално-болусна терапия, като е демонстрирал полза (superiority) за намаляване с една четвърт на епизодите на нощна хипогликемия.

- BEGIN Flex T1 обхваща 493 болни >18 години със ЗДТ1, със средни стойности на HbA1c 7.7% и индекс на телесна маса (ИТМ)<35 kg/m2, които са били на терапия с базално-болусен режим за период от поне една година (4). Основната фаза на проучването е била 26 седмици + 26 седмици продължение.

Пациентите са били разделени в следните групи: IDeg 100 Е/ml във флексибилен режим (минимум осем часа, максимум 40 часа между дозите); IDeg 100 Е/ml, приложен веднъж дневно по едно и също време на деня; IGlar 100 Е/ml, приложен веднъж дневно по едно и също време от деня. И при трите режима е добавен IAsp с храненето до постигане на целта. Базалният инсулин е титриран за стойности на кръвната глюкоза 4-5 mmol/l преди сутрешната закуска. Болусният инсулин е титриран до стойности на кръвната глюкоза <5.0 mmol/l преди хранене.

След 26 седмици лечение, редукциите на HbA1c са били сходни с IDeg във флексибилен режим, IDeg, приложен веднъж дневно по едно и също време на деня, и IGlar U100 веднъж дневно, приложен по едно и също време на деня, като по този начин се постига първичната крайна цел за не по-малко ефективен (noninferiority).

Честотата на потвърдени общи и тежки хипогликемии са били сходни в края на 26 и 52 седмици. Честотата на потвърдени нощни хипогликемии е била по-ниска в групата на IDeg във флексибилно приложение спрямо IDeg веднъж дневно по едно и също време на деня (37%; p=0.003) и IGlar U100 (40%; p=0.001) в края на седмица 26 и 25% по-ниски с IDeg във флексибилно приложение спрямо IGlar U100 (p=0.026) в края на седмица 52 (4).

Клинична ефикасност и безопасност на IDeg при ЗДТ2

Клиничната ефикасност и безопасност на IDeg е изследвана във фаза 3 изпитвания при пациенти със ЗДТ2:

- BEGIN Basal-Bolus Type 2 е многоцентрово отворено проучване, от типа лечение до постигане на целта - Т2Т (проведено в 123 клинични центъра в 12 държави), в което са сравнени профилите на ефективност и безопасност на IDeg и IGlar U100, прилагани заедно с прандиален IAsp (базално-болусна терапия) при пациенти със ЗДТ2, поддържали през предшестващите три месеца нива на HbA1c 7.0-10.0%, въпреки лечението с инсулин, самостоятелно или в комбинация с перорални антидиабетни средства - основно metformin (субоптимален гликемичен контрол) (5).

Общо 744 (99%) от 755 участници в групата на IDeg и 248 (99%) от 251 участници в успоредната група на IGlar U100 са били включени в анализа. След една година проследяване, нивото на HbA1c се е понижило с 1.1% при лечение с IDeg и с 1.2% във втората група (статистичеески незначима разлика), което показва, че IDeg не отстъпва по ефективност на IGlar U100 за подобряване на гликемичния контрол при пациенти със ЗДТ2 на базално-болусна терапия.

В групата на IDeg е била наблюдавана по-ниска честота на:

- потвърдена хипогликемия (плазмена глюкоза <3.1 mmol/l или тежки симптоми на хипогликемия, налагащи чуждо съдействие) с 18% в сравнение с лекуваните с IGlar U100 участници (11.1 спрямо 13.6 епизода на пациент годишно; съотношение на честотите 0.82 в полза на IDeg; р=0.0359)

- потвърдена нощна хипогликемия с 25% (1.4 спрямо 1.8 епизоди на пациент годишно; съотношение 0.75 в полза на IDeg, р=0.0399)

Честотата на тежка хипогликемия е била сходна (0.06 спрямо 0.05 епизоди на пациент годишно за IDeg и IGlar U100), като не е имало разлика и в честотата на останалите нежелани странични ефекти.

При пациенти със ЗДТ2 и незадоволителен гликемичен контрол, използването на новия базален инсулин IDeg може да намали в по-голяма степен риска за хипогликемия и нейните подследствия, които са особено неблагоприятни в по-напредналите стадии на диабета, в сравнение с базален IGlar U100.

- BEGIN Once Long e 52 седмично рандомизирано клинични проучване, продължено с още 52 седмици. Обхванати са 1030 пациенти със ЗДТ2 на средна възраст 59 години, ИТМ до 40 kg/m2 и HbA1c 7-10%, които са били на перорална антидиабетна терапия (metformin или metformin в комбинация със сулфонилурейни производни (СУП), глинид, глиптин или акарбоза за период от над три месеца).

Изключени са пациенти на терапия с глитазони, exenatide или liraglutide в рамките на предходните три месеца. Към момента на рандомизиране, всички участници са преустановили приема на перорални антидиабетни медикаменти, с изключение на metformin или глиптин. Средните стойности на HbA1c са били 8.2%, a средния ИТМ - около 31 kg/m2.

Болните са били разделени в следните групи: IDeg (100 Е/ml) веднъж дневно с вечерното хранене или IGlar (100 Е/ml) веднъж дневно по едно и също време. Базалният инсулин е титриран за постигане на стойности на кръвната глюкоза 3.9-4.9 mmol/l преди сутрешна закуска.

Първичен показател за краен изход е било да се докаже, че IDeg е не по-малко ефективен от IGlar U100, оценено според редукцията на HbA1c на 52-та седмица спрямо изходните нива. Вторични показатели са били промяната в кръвната глюкоза на гладно и честотата на постигнатите стойности на HbA1c<7%.

Резултатите показват, че приложението на IDeg е довело до статистически сигнификантно намаление на нивата на кръвна глюкоза на гладно, в сравнение с IGlar U100 (разлика от -0.43 mmol/l, p=0.005). Това е постигнато на фона на сигнификантно понижен риск от нощни хипогликемии с IDeg спрямо IGlar U100 в края на 52 седмица (36%, p=0.04) и в края на 52 седмичното продължение (43%, p=0.002).

- BEGIN Flex e рандомизирано клинично проучване, което има за цел да установи ефикасността и безопасността на вариабилни интервали на дозиране (минимум осем часа, максимум 40 часа) на IDeg (100 Е/ml), в сравнение с еднократно дневно приложение на IDeg (100 Е/ml) по време на основното вечерно хранене или IGlar (100 Е/ml) по едно и също време всеки ден при пациенти със ЗДТ2 (7).

Резултатите показват, че след период на наблюдение от 26 седмици приложението на IDeg с вариабилни интервали е не по-малко ефективно от IGlar U100 по отношение на гликемичния контрол и без сигнификантна разлика по отношение на епизодите на обща или нощна хипогликемия.

Безопасност на insulin degludec

1. IDeg в сравнение с IGlar U100:

- В BEGIN Basal-Bolus Type 2 (5), регистрираните епизоди на обща и нощна и хипогликемия на 52-та седмица са били статистически сигнификантно по-ниски при IDeg в сравнение с IGlar U100. Честотата на тежка хипогликемия е била сходна между двете групи, като случаите са били единични.

- В BEGIN Once Long (6), не е установена статистически сигнификантна разлика между IDeg и IGlar по отношение на общите епизоди на хипогликемия за период от 52 седмици. Честотата на нощна или тежка хипогликемия е била значително по-ниска при IDeg, в сравнение с IGlar U100. Трябва да се има предвид, че епизодите на тежка хипогликемия са били много ниски - съответно два (при IDeg) срещу пет (при IGlar U100).

Обсъждане

Insulin degludec може да се прилага като базален инсулин, като част от базално-болусен режим или базален-плюс режим при пациенти със ЗДТ2 (8). Той може да се използва и като начална базално-болусна терапия при пациенти с новодиагностициран ЗДТ1 (8).

Индикациите за приложението му не се различават от тези на другите базални инсулини. Основно негово предимство е възможността за аплициране по различно време от деня. Ултра продължителното му действие е от полза както при активни хора, така и болни, които не биха искали да разчитат на помощта на други за аплицирането му.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики на IDeg дават нови възможности за повлияване на различни области от диабетното лечение, поради значителните му предимства.

* Tresiba® (insulin degludec) на Novo Nordisk e регистриран в България (www.bda.bg)

За допълнителна информация: Медицинска база Данни (http://spisaniemd.bg):

Tresiba (insulin degludec) MD 2016; Брой 1

Degludec е нова генерация базален инсулин DoctorD 2013; Брой 2

Инсулин degludec е свързан с по-ниска честота на нощна хипогликемия MD 2012: Брой 8

Insulin degludec - нов инсулин с ултра продължително действие MD 2011; Брой 2

Дългодействащият инсулин degludec намалява нощните хипогликемии DoctorD 2011; Брой 2

Инсулиновият аналог с ултра-дълго действие degludec се очаква в Eвропа през 2013 DoctorD 2010; Брой 3

Използвани източници:

1. Haar H. et Heise T. A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet 2014; 53: 787-900 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40262-014-0165-y

2. Heller S., Buse J., Fisher M. et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012; 379: 1489-1497 doi: 10.1016/S0140-6736(12) 60204-9 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2960204-9/abstract

3. Bode B., Buse J., Fisher M. et al. Insulin degludec improves glycaemic control with lower nocturnal hypoglycemia risk than insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): 2-year results of a randomized clinical trial. Diabetic Medicine 2013; 30:1293-1297 doi: 10.1111/dme.12243 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dme.12243/pdf

4. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B et al. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 98: 1154-1162 doi: 10.1210/jc.2012-3249 www.researchgate.net/publication/235423125_Efficacy_and_Safety_of_Insulin_Degludec_in_a_Flexible_Dosing_Regimen_vs_Insulin_Glargine_in_Patients_With_Type_1_Diabetes_BEGIN_Flex_T1_A_26-Week_Randomized_Treat-to-Target_Trial_With_a_26-Week_Extens

5. Garber A., King A., Del Prato S. et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lacet 2012; 379 (9825): 1489-1507 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2960205-0/fulltext

6. Zinman B., Tsimikas A., Cariou B. et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35(12): 2464-2471 http://care.diabetesjournals.org/content/35/12/2464.abstract?sid=345f1e46-3125-4296-8896-b798e05dbf12

7. Meneghini L., Atkin S., Stephen C. et al. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily. Diabetes Care 2013; 36(4): 858-864 http://care.diabetesjournals.org/content/36/4/858.abstract

8. EMA Tresiba (insulin degludec) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002498/WC500138964.pdf; 75-184 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.12032/epdf

9. Heise T., Hermanski L., Nosek L. et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-864 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x/epdf

10. Ratner R,, Gough S., Mathieu C. et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 2013;15:175-184 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.12032/epdf