Електролитни и алкално-киселинни нарушения при захарен диабет

Електролитните и алкално-киселинните нарушения са чести при болните със захарен диабет (ЗД) и се дължат на променено разпределение на електролити и вода в резултат на неконтролираната хипергликемия и свързаното с нея повишено осмотично налягане, както и на усложненията от страна на вътрешните органи (1).

Натрий

Повишаването на плазмената концентрация на глюкоза може да промени концентрацията на натрий по няколко механизма. Тя увеличава плазмения осмоларитет, което предизвиква преминаване на вода от интрацелуларното към екстрацелуларното пространство, в резултат на което намалява екстрацелуларната концентрация на натрий.

Повишени или нормални стойности на плазмения натрий при наличието на хипергликемия е показател за клинично значим дефицит на тотално водно съдържание в организма. Степента на намаление на натриевата концентрация спомага за оценката на необходимостта от заместителна инфузионна терапия с натрий.

При корекцията на натрий трябва да се имат предвид ефектите на осмотичната диуреза и приема на течности по време на терапията, които могат да варират в широки граници. Затова, при състояния на хипергликемия, е необходимо често мониториране на нивото на серумния натрий и диурезата.

Първоначална цел на терапията при хипергликемични кризи е стабилизиране на хемодинамиката чрез инфузии на изотоничен физиологичен разтвор. По време на периода на лечение, при болни, при които е определен общият воден дефицит, могат да се включат хипотонични разтвори.

Инфузиите с изотонични разтвори трябва да се продължат до нормализиране на стойностите на серумния натрий, като се избягва намалението на ефективния плазмен осмоларитет и риска за мозъчен оток. Тъй като с най-висок риск за мозъчен оток са децата с диабетна кетоацидоза, при тях е добре да се поддържа лека хипернатриемия.

Някои медикаменти също могат да доведат до хипонатриемия. Трицикличните антидепресанти (прилагани за терапия на диабетна невропатия) стимулират отделянето на вазопресин и, в резултат на неговия антидиуретичен ефект, настъпва задръжка на течности в бъбреците и дилуционна хипонатриемия.

Сулфонилурейните производни, използвани за лечение на ЗД тип 2, също могат да предизвикат дилуционна хипонатриемия, най-вероятно чрез повишаване на ендогенния вазопресин на ниво на събирателни тубули в бъбреците и свързаното с това повишаване на плазмения обем и намаляване на плазмения осмоларитет.

Инсулинът стимулира експресията на зависимата от аргинин-вазопресин експресия на аквапурин-2 в бъбречните събирателни тубули като увеличава хидроосмотичния ефект на вазопресин (последният механизъм може би обяснява връзката между терапията с инсулин и придобитата в болнични условия хипонатриемия при пациентите със ЗД).

Хипонатриемия може да се развие и ако пациенти с неконтролиран диабет имат силно повишени триглицериди, дори когато концентрациите на натрий в плазмата са нормални – състояние наречено „псевдохипонатриемия”.

Калий

Дефицитът на инсулин, който е по-чест при ЗД тип 1 (ЗДТ1) отколкото при ЗД тип 2 (ЗДТ2), е важен фактор за нетния ефлукс (обратен поток) на калий от клетката. При болни със ЗДТ2, инсулин-медиираното поемане на глюкоза от тъканите е нарушено, но поемането на калий е нормално – израз на различните интрацелуларни пътища, които следват активирането на инсулиновите рецептори.

Хиперкалиемията може да е предизвикана от повишение на плазмения осмоларитет в резултат на преразпределение на калий от интрацелуларното към екстрацелуларното пространство. Преминаването на калий извън клетките се дължи на градиент поради осмотично трансцелуларно преминаване на вода и възникване на интрацелуларна дехидратация.

Приложението на водни разтвори на декстроза като краткосрочна терапия на хиперкалиемията, без успоредно приложение на инсулин, може да влоши хиперкалиемията при болни със ЗД, тъй като ендогенната секреция на инсулин може да е недостатъчна и да доведе до повишение на плазмения осмоларитет.

Хиперкалиемията е честа и при пациенти с диабетна кетоацидоза, дори когато тоталното съдържание на калий в организма е намалено. За регулацията на ефективния артериален кръвен обем е налице балансирана реципрочна връзка между концентрацията на натрий в дисталните тубули на бъбречните нефрони и циркулиращите нива на алдостерон, който поддържа нормалния баланс на калия.

При болни с неконтролиран диабет, осмотичният диуретичен ефект на глюкозата и екскрецията на натриеви соли увеличават концентрацията на натрий в дисталните каналчета на нефроните.

От друга страна, в резултат на намален циркулиращ обем, е налице повишена минералкортикоидна активност. И двата механизма водят до повишена загуба на калий чрез бъбреците и намаление на общото му съдържание в организма.

Приложението на бримкови или тиазидни диуретици допълнително ускорява загубата на калий. В този случай, хиперкалиемията настъпва поради преразпределение в резултат на повишен осмоларитет и инсулинов дефицит, а не в резултат на метаболитна ацидоза.

Промените в серумните нива на калий, предизвикани от метаболитна ацидоза, са по-изразени при хиперхлоремична ацидоза без повишена анионна празнота* (наричана още „минерална ацидоза”), отколкото при органична ацидоза (ацидоза с повишена анионна празнота), която е налице при диабетна кетоацидоза.

Преразпределенията на калий, които са в резултат на хиперосмоларитет и дефицит на инсулин, се балансират от значителна симпатикова активация, която чрез бета2-адренергичните рецептори придвижва калия интрацелуларно.

При болни на терапия с неселективни бета-блокери, повишената адренергична активност може да влоши хиперкалиемията поради небалансирана стимулация на алфа-адренергичните рецептори и преминаване на калий екстрацелуларно.

Алкално-киселинни нарушения

Диабетната кетоацидоза (ДКА) се характеризира с натрупване на ацет-оцетна и бета-хидроксимаслена киселини. Кетоацидоза настъпва когато продукцията на кетокиселини от черния дроб надхвърли периферната им утилизация и това води до повишаване на тяхната концентрация в циркулацията.

Натрупването на протони в екстрацелуларната течност предизвиква разграждане на бикарбонатите до въглероден двуокис и вода, докато концентрацията на кетокиселинни аниони се повишава.

Намалението на плазмената концентрация на бикарбонати първоначално корелира с увеличението на анионната празнота. Въпреки че ацидозата с повишена анионна празнота е водеща при диабетна кетоацидоза, в различни етапи на метаболитното усложнение е възможно наличието на хиперхлоремична ацидоза с нормална анионна празнота. Инфузията на балансирани електролитни разтвори намалява тежестта на ацидозата с нормална анионна празнота в периода на възстановяване.

Бъбреците не са първично въвлечени в развитието на диабетната кетоацидоза. При пациенти с нормална бъбречна функция, те реагират с нетно увеличение на екскрецията на киселини, което се манифестира с повишение на амониевите йони в урината.

При загуба на органично киселинни аниони, количеството амониеви йони в урината може да се оцени чрез уринния-осмоларен дефицит, който се дефинира като разликата между измерения и изчисления уриннен осмоларитет:

Уринен осмоларитет = ([2 х уринния Na+] + [2 х уринния К+]) + (уреен азот в урината в mg/dl/2.8) + (глюкоза в урината в mg/dl/18)

При липса на глюкозурия частта от уравнението, която я включва, може да отпадне.

Голямо увеличение на осмоларния дефицит в урината предполага екскреция на амониеви йони, което се съпровожда с хлориди или кетоаниони – процес, който е показателен за екстраренални причини за ацидозата и наличие на интактна бъбречна функция.

При някои пациенти с диабетна кетоацидоза, осмоларният дефицит може да е по-нисък при липса на дефект в бъбречния отговор на киселинно натоварване. Подобен отговор се наблюдава при случаи с ниска степен на гломерулна филтрация (GFR), когато количеството филтриран натрий е намалено.

Измерването на осмоларния дефицит в урината е най-полезно за оценка на пациенти с хиперхлоремична ацидоза, която обикновено настъпва по време на възстановителната фаза на диабетната кетоацидоза, след нормализация на дефицита на аниони.

Осмоларният дефицит в урината се измерва за определяне на адекватно повишение на уринната екскреция на амониеви йони, което води до нормализиране на алкално-киселинното равновесие.

Наличието на ниска анионна празнота в урината при пациенти с персистираща хиперхлоремична ацидоза с нормална анионна празнота предполага наличието на тубулна дисфункция.

Освен на увеличени нива на бета-хидроксимаслената киселина и кетоните, повишението на анионната празнота се дължи на хиперлактатемия. Нивата на лактат могат да се увеличат в отговор на усилена адренергична активност, дори при отсъствието на периферна хипоперфузия.

Друг важен фактор е натрупването на D-лактатна киселина, което е предизвикано от увеличената продукция на метилглиоксал чрез глиоксалазния път. Високите нива на D-лактат, успоредно с ацидозата, хиперосмоларитета и мозъчната хипоперфузия, са причина за промени в сетивността при пациенти с диабетна кетоацидоза.

Терапията на диабетната кетоацидоза включва приложението на инсулин и интравенозни инфузии за корекция на обемния дефицит. Алкализираща терапия обикновено не се налага, тъй като инсулинът ще намали продукцията на кетокиселини и окислението на кетоаниони ще доведе до образуване на бикарбонат. Алкализиращата терапия е свързана с повишен риск за мозъчен оток при деца.

Metformin, който се прилага за лечение на ЗДТ2, в редки случаи може да доведе до лактатна ацидоза, но рискът е неразличим от наблюдавания при цялата популация болни със ЗДТ2 или в сравнение с използването на други глюкозо-понижаващи средства.

Рискът за лактатна ацидоза се увеличава при пациенти с рязко нарушение на бъбречната функция (намалена бъбречна перфузия), тъй като metformin се излъчва през бъбреците.

Назначаването и прилагането на метформин е противопоказано при пациенти с GFR<30 ml/min/1.73 m2.

При пациенти с GFR<60 ml/min/1.73 m2, на които предстои провеждането на образни изследвания с контрастни вещества и получават терапия с metformin за контрол на хипергликемията, се препоръчва той да се преустанови преди и 48 часа след изследването.

Metformin се отстранява при диализа тъй като е с ниско молекулно тегло и не се свързва с плазмените протеини. При продължителна екстракорпорална терапия, дозировката на медикамента все пак трябва да се намали, тъй като той има голям обем на разпределение и двукомпартментен модел на елиминация.

Фази на метаболитната ацидоза при диабет

В ранната фаза на кетоацидоза, когато екстрацелуларният обем е нормален или близък до нормата, кетонните киселинни аниони се екскретират бързо от бъбреците под формата на натриеви и калиеви соли. Отделянето на кетонови соли с урината води до намаление на екстрацелуларния обем с последващо задържане на NaCl от бъбреците.

Протонът от кетокиселината реагира с бикарбоната, при което се образува CO2, отделян с дишането. Нетният ефект е развитие на хиперхлоремична ацидоза с нормална анионна празнота. Този процес се определя като индиректна загуба на NaHCO3.

С напредване на кетогенния процес и намаление на екстрацелуларния обем, все повече кетокиселини кумулират в циркулацията, с което се увеличава анионната празнота; увеличават се нивата на алдостерон. На този етап гломерулната филтрация обикновено е намалена и пациентът трябва да се хоспитализира.

В периода на възстановяване, метаболитната ацидоза с анионна празнота се трансформира в хиперхлоремична ацидоза с нормална анионна празнота. Терапията намалява продукцията на кетокиселина.

С възстановяване на екстрацелуларния обем с инфузия на NaCl, се повишава бъбречната екскреция на натриеви соли на кетокиселите аниони. Възстановява се степента на гломерулна филтрация и се засилва метаболизмът и екскрецията на кетокисели соли.

Индиректните загуби на бикарбонат, комбинирани със задръжка на инфузирания NaCl, са причина за повторното развитие на хиперхлоремична ацидоза с нормална анионна празнота.

Освен това, инфузираните натрий и калий навлизат в клетките и се разменят за водородни катиони. Нетният ефект е преминаване на HCl в екстрацелуларната течност. Нормализирането на алкално-киселинното равновесие настъпва за период от няколко дни, като корекцията на бикарбонатния дефицит е в резултат на продукция на бикарбонати в бъбреците.

Хиперкалиемична бъбречна тубулна ацидоза

Хиперкалиемичната бъбречна тубулна ацидоза (тип 4 бъбречна тубулна ацидоза) е често състояние при пациенти с диабетна нефропатия. Заболяването се характеризира с влошаване на функцията на нефроните, което води до нарушена бъбречна екскреция на водородни катиони и калий, което води до хиперкалиемия и хиперхлоремична ацидоза с нормална анионна празнота.

Тип 4 бъбречна тубулна ацидоза може да е налице при болни с лека и умерена диабетна нефропатия, като тежестта на хиперкалиемията и ацидозата може да не е пропорционална на степента на намаление на гломерулната филтрация.

Понижените серумни нива на алдостерон или заболяване, засягащо събирателните каналчета, могат да доведат до тип 4 бъбречна тубулна ацидоза, което е свързано с нарушение в дисталната екскреция на водородни катиони. В тези случаи, редица промени в системата ренин-ангиотензи-алдостерон (РААС) ефективно намаляват циркулиращите нива или активността на минералкортикоидите.

Хипоренинемичният хипоалдостеронизъм и обемното обременяване се срещат при много пациенти с диабет. Макар тези състояния да се преписват на намалената гломерулна филтрация в резултат на диабетна нефропатия, опити върху животни са установили, че директните ефекти на инсулин върху рецептори в дисталните тубули на нефроните намаляват активността на лизин-дефицитната протеин киназа 4 (WNK4). Това води до патофизиологични промени, сходни с тези при синдрома на фамилна хиперкалиемична хипертония (псевдохипералдостеронизъм тип 2).

При повечето пациенти не се налага терапия на тип 4 бъбречната тубулна ацидоза, освен ако нямат съпътстващо заболяване, което да влошава хиперкалиемията и ацидозата.

Първоначална цел на лечението е да се коригира хиперкалиемията, което в повечето случаи е свързано и с корекция на ацидозата. Необходимо е спирането на медикаменти, които повлияват синтеза или активността на алдостерона.

При болни с дефицит на алдостерон, които нямат повишено артериално налягане или обемно обременяване, приложението на синтетични минералкортикоиди е ефективно.

При пациентите с хипертония, алтернатива е приложението на тиазидни диуретици (или бримков диуретик при GFR<30 ml/min).

Персистиращата метаболитна ацидоза може да се коригира успешно с приложението на 30-40 ml бикарбонат дневно за повишаване на стойностите на бикарбонатите в кръвта >20 mmol/l.

Основен проблем в случая е риск за обемно обременяване, макар че задръжката на натрий е по-малка при натриев бикарбонат отколкото при натриев хлорид при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

Терапията на тип 4 бъбречна тубулна ацидоза при пациенти с диабет може да е предизвикателство по отношениe на избора на медикамент за блокиране на РААС. Макар че ACE-инхибиторите и ангиотензин-рецепторните блокери са от полза за забавяне на прогресията на бъбречно заболяване, те могат да повишат риска за животозастрашаваща хиперкалиемия.

Дивалентни катиони и фосфор

1. Магнезий. Нарушенията при дивалентните катиони и фосфорната хомеостаза са свързани с хипергликемията и поради това са чести при пациентите със ЗД. Епидемиологични проучвания показаха, че ниският прием на магнезий е свързан с повишен риск за ЗДТ2, докато увеличеният му прием – с намален. Освен това, хипомагнезиемията нарушава обмяната на глюкоза и допринася за сърдечносъдови заболявания, ретинопатия и нефропатия.

Честотата на хипомагнезиемия при пациенти със ЗДТ2 варира в широки граници – от 13.5 до 47.7%. Причини за това са намален прием и хронична диария, свързана с автономна невропатия.

Инхибиторите на протонната помпа (PPI) нарушават гастроинтестиналната абсорбция на магнезий. Този ефект може би се дължи на индуцирано от PPI намаление на pH на интестиналния лумен, което променя рецепторния потенциал на меластатин-6 и меластатин-7 каналите на апикалната повърхност на ентероцитите към магнезий.

При диабетна кетоацидоза, осмотичната диуреза, в резултат на лош гликемичен контрол, води до загуба на магнезий през бъбреците. Въпреки това, серумните нива могат да са леко повишени в резултат на дефицит на инсулин и метаболитна ацидоза, въпреки общото намаление в организма.

Приложението на инсулин и корекция на ацидозата водят до преминаване на магнезий в клетките; за това спомага и повишената адренергична активност.

2. Калций. Хипокалциемията е потенциално усложнение на диабетната нефропатия при пациенти с нефротичен синдром, тъй като при него има загуба на 25-хидрокси- витамин D, който е негов транспортиращ протеин.

Хипомагнезиемията може да е причина за хипокалциемия, тъй като магнезиевият дефицит води до нарушено освобождаване или резистентност на костите към паратиреоиден хормон.

Първичен хиперпаратиреоидизъм трябва да се подозира при болни с диабет, които имат хиперкалциемия, тъй като при тях заболяването е няколко пъти по-често, отколкото в общата популация. Хиперкалциемия се наблюдава и при състояния на хиповолемия, поради повишена реабсорбция на калций в бъбреците.

3. Фосфат. Нарушенията в обмяната на фосфат се наблюдават при диабетна кетоацидоза. Хиперфосфатемията се дължи на дефицит на инсулин и метаболитна ацидоза.

Инсулиновата терапия и корекцията на ацидозата намаляват плазмените нива на фосфат, в резултат на преминаването му в клетките, което от своя страна разкрива тотален дефицит на фосфат от около 1 mmol на килограм телесно тегло. Намаление на нивата на фосфат могат да настъпят и поради загуби с урината в резултат на осмотична диуреза.

При липсата на диабетна кетоацидоза, хиперфосфатемията може да е налице при остро бъбречно увреждане или напреднало хронично бъбречно заболяване (както е и при пациенти без диабет).

Резултатите от рандомизирани клинични проучвания от приложението на фосфат при пациенти с кетоацидоза не показаха клинични ползи, поради което рутинното приложение на фосфат не се препоръчва.

При болни с повишен риск за потенциални усложнения от хипофосфатемията като слабост в скелетната мускулатура, рабдомиолиза или хемолитична анемия, към инфузионната терапия може да се добави калиев фосфат. Потенциални усложнения на терапията с фосфат са хипокалциемията и хипомагнезиемията.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* анионна празнота (anion gap) = Na – (Cl + HCO3)

** мерната единица за осмотичната концентрация на разтвор е osm/kg H2O (осмолалитет) или osm/l (осмоларитет)

Използван източник:

1. Palmer B. and Clegg D. Electrolyte and acid-base disturbances in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 2015; 373 (6): 548-558 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1503102