Терапия за едноседмично приложение при ЗДТ2 – по-оптимално решение за пациентите и лекуващите лекари



01/04/2016

В статията са разгледани предимствата на дългодействащия рецепторен агонист на глюкагон-подобния пептид-1 (long-acting - LA GLP-1 RA) exenatide за едноседмично приложение (exQW) в сравнение с GLP-1 RA с по-кратка продължителност на действие при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), като за целта са съпоставени фармакокинетичните профили на различни GLP-1 RA и са анализирани резултатите от клинични проучвания, оценили ефикасността (подобряване на гликемичния контрол) и профила на поносимост (нежеланите странични ефекти) на exQW в сравнение с други представители на класа.

Терапията с exenatide за едноседмично приложение (Bydureon®) има две основни предимства:

- по-ниска честота на нежелани странични ефекти от страна на гастроинтестиналия тракт (основно гадене), което се дължи на удължения му механизъм на действие и постоянния рецепторен агонизъм (време на полуживот на медикамента над 12 часа до няколко дни) в сравнение с преходното стимулиране на GLP-1 рецепторите от краткодействащия exenatide

- по-голямо удобство за пациентите поради едноседмичното приложение в сравнение с необходимостта от двукратно (време на полуживот 2-5 часа) или еднократно дневно инжектиране (време на полуживот до 12 часа) на други представители на класа.

Тези две предимства, дължащи се на фармакокинетичния профил на Bydureon®, улесняват придържането към терапията (подобряват комплайънса), което е от голямо значение при пациентите с хронично заболяване като ЗДТ2.

Наред с това, exenatide за едноседмично приложение (еxWQ, с постоянно освобождаване - LAR), постига значителна и устойчива редукция на гликирания хемоглобин (HbА1с) с до -1.9% и на плазмената глюкоза на гладно (FPG), при ниска честота на хипогликемии при монотерапия и на фона на редукция на телесното тегло (-4.3 kg) и леко понижаване на систолното артериално налягане (със средно 3 до 5 mmHg).

Рискът за хипогликемия и увеличаване на теглото (както и страхът от тези свързани с терапията ефекти) са едни от водещите бариери за подобряване на гликемичния контрол и за намален комплайънс от страна на пациентите със ЗДТ2, от които 90% са с наднормено тегло и затлъстяване.

Хипогликемията се свързва с влошено качество на живот, както и води до повишен риск за неблагоприятни сърдечносъдови крайни резултати, особено епизодите на тежка хипогликемия.

Данни от проучвания показват, че висок процент от пациентите със ЗДТ2 не спазват назначеното им лечение (36-96% от случаите на перорални антидиабетни средства и 62-64% от тези на екзогенен инсулин). Като цяло, комплайънсът е по-нисък при прилагане на по-голям брой лекарства всеки ден (монотерапия спрямо политерапия), както и при използването на инжекционни средства, които изискват многократни апликации (двукратно или по-често).

Свързаното с терапията увеличаване на теглото води до неудовлетвореност от прилаганото лечение, което също влошава комплайънса. Страхът от хипогликемия при пациентите със ЗДТ2 е по-силен, отколкото този за развитието на диабетни усложнения, включително увреждане на зрението поради диабетна ретинопатия.

По отношение на основния нежелан страничен ефект - гаденето, наблюдавано при целия клас, при терапия с еxQW неговата честота е по-ниска, както и отзвучаването му е по-бързо (в рамките на първите 4-8 седмици) в сравение с exenatide (синтетичен exendin-4) за двукратно дневно приложение (еxBID), където то може да продължи със седмици до месеци (1), според данни от проучванията DURATION-1 и 5.

Budureon® превъзхожда по отношение на поносимостта и liraglutide, прилаган еднократно дневно, показват резултатите от проучванията LEAD-6 и DURATION-6.

Краткодействащите GLP-1 RA като еxBID водят до по-рязко покачване на нивото на GLP-1, като тези пикове и спадове в концентрацията на активния инкретин са най-вероятната причина за увеличената честота на гадене/повръщане.

LA GLP-1 RA за еднократно седмично приложение (exenatide LAR, albiglutide, dulaglutide) и за еднократно дневно (liraglutide QD) са по-ефикасни за контрол на FPG сутрин поради повишаване на продукцията и секрецията на инсулин и понижаване на нивата на глюкагон (в резултат на стимулиране на GLP-1 рецепторите през нощта), което обяснява и постиганата от тях по-голяма редукция на HbA1c в сравнение с краткодействащите GLP-1 RA (exenatide BID и lixisenatide), които се свързват с по-голямо понижаване на постпрандиалната плазмена глюкоза (PPG) поради забавеното изпразване на стомаха и транзиторния рецепторен агонизъм.

Разликата във фармакокинетичния профил на отделните GLP-1 RA определя разликата в тяхното антихипергликемично действие (понижаване предимно на PPG при употребата на краткодействащи GLP-1 RA или по-изразено понижаване на FPG и по-слабо на PPG при използването на LA GLP-1 RA) и честотата на нежеланите им странични ефекти върху гастроинтестиналния тракт (ГИТ) - по-благоприятен профил на поносимост на еxQW в сравнение не само с exBID, но и с liraglutide QD.

ExQW притежава по-добра или сходна ефикасност за понижаване на HbA1c в сравнение с други глюкозопонижаващи средства (с изключение на liraglutide еднократно дневно приложение на доза 1.8 mg и pioglitazone), показват резултатите от програмата DURATION, състояща се от 6 клинични проучвания, в които еxQW е директно сравняван с други активни антидиабетни средства като еxBID (DURATION-1 и -5), sitagliptin или pioglitazone (DURATION-2), insulin glargine (DURATION-3) и liraglutide еднократно дневно (DURATION-6) (2).

Exenatide LAR постига значимо и трайно подобряване на гликемичния контрол, осигурява стабилно понижаване на FPG и леко подобряване на липидния профил за период от три години проследяване като в същото време има благоприятен профил на безопасност и поносимост (3).

В удължената фаза на проучването DURATION-1 неговата ефикасност и профил на безопасност са проследени за период от 6 години. Данните показват дълготраен ефект за понижаване на HbA1c c -1.6% на фона на добра поносимост (4).

ExQW осигурява в проучването DURATION-1 и по-голяма редукция на общия холестерол и на LDL-холестерола, отколкото exBID, като най-благоприятни промени в липидните показатели са наблюдавани при пациентите, постигнали най-голяма загуба на тегло.

Редица проспективни клинични проучвания (като UKPDS и UKPDS- Follow up) показват, че ранното понижаване на нивото на HbA1c е от полза по отношение на дългосрочния риск за намаляване на микро- и макроваскуларните усложнения при ЗДТ2 („legacy“ effect). LA GLP-1 RA позволяват на повече пациенти да постигнат таргетните нива на HbA1c в сравнение с exBID.

Заслужава внимание и още един факт - по-голямата редукция на нивото на HbA1c, постигана от LA GLP-1 RA, не е свързана с по-неблагоприятен ефект върху телесното тегло, а точно обратното - терапията с тях води до сходна или дори до по-голяма загуба на тегло в сравнение с exBID, инжектиран на всеки 12 часа (5).

Загубата на тегло е сходна или дори по-голяма при използването на LA GLP-RA, на фона на по-голяма редукция на HbA1c и по-бързо отзвучаване на нежеланите ефекти като гадене, повръщане, диария (и свързаната с тях хиповолемия).

Причината да се използват GLP-1 RA е да се осигури по-дълго и постоянно действие на GLP-1, който е много важен регулатор на инсулиновата и глюкагоновата секреция, но естественият активен инкретин е с много кратък полуживот (1.5-2 минути).

Антихипергликемичният ефект на GLP-1 RA се дължи на постиганото от тях повишаване на секрецията на инсулин и потискане на секрецията на глюкагон, като този механизъм на действие е глюкозо-зависим (наблюдава се само при наличие на хипергликемия). Това е много важна особеност на фармакологичното действие GLP-1 RA, които поради това не причиняват хипогликемия, а само ако се комбинират със сулфонилурейни производни (СУП) или с инсулин.

Главните ползи от LA GLP-1 RA са:

- по-постоянна експозиция на ефектите на GLP-1, с избягване на пиковете и спадовете, до които води двукратното приложение на болусни дози на GLP-1 RA

- осигуряване на постоянна експозиция с еднократно седмично приложение на exenatide QW, което повишава удовлетвореността на пациентите от терапията

Според обединените указания на American Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) GLP-1 RA са част от двойните комбинации (втора линия терапия в комбинация с metformin, който обикновено е средството на първи избор) за контрол на ЗДТ2 поради тяхната висока ефикасност да постигат редукция на HbA1c, ниския риск за хипогликемия и постиганата загуба на тегло. Те са подходящ избор и за трета линия терапия в комбинация с метформин, СУП, тиазолидиндион (пиоглитазон) или базален инсулин.

Повечето от останалите глюкозо-понижаващи средства като СУП, тиазолидиндион и инсулин са свързани с увеличаване на теглото, а СУП (инсулинови секретагози) и инсулинът - и с повишен риск за хипогликемия, включително за епизоди на тежка хипогликемия (6). Освен това, за разлика от инсулина, GLP-1 RA не изискват нагласяне на дозата.

В проучването DURATION-5 са сравнени ефикасността и профилът на безопасност на exBID с exQW. Данните от него демонстрират по-изразен и постоянен ефект върху редукцията на HbA1c, постиган с exQW. Това показва, че осигуряването на 24-часово повишение на концентрацията на GLP-1 води до по-голямо подобряване на гликемичния контрол и до по-изразена, свързана с терапията, редукция на телесното тегло.

Според резултатите от различни сравнителни проучвания , ехеnatide, инжектиран двукратно дневно в доза 10 mcg, постига редукция на HbA1c между 0.7% и 1%, liraglutide, прилаган еднократно дневно в доза 1.8 mg, осигурява редукция от порядъка на 1.1%-1.5% и exenatide еднократно седмично в доза 2 mg води до понижаване на този показател за гликемичен контрол с 1.5%-1.9%.

Редукцията на телесното тегло е също по-изразена при терапия дългодействащи/постояннодействащи GLP-1 RA. Средната загуба, регистрирана в повечето от проучванията е с 1.4-3.6 kg, като най-голям ефект в това отношение е наблюдаван при exenatide eднократно седмично, особено при комбинирана терапия със СУП.

Най-подходящи за приложение на LA GLP-1 RA са пациенти със ЗДТ2, които:

- не могат да постигнат таргетните нива на HbA1c, а те са важно условие за понижаване на риска за микро- и макроваскуларни усложнения

- имат високи стойности на кръвната глюкоза на гладно сутрин

- имат проблеми с придържането към терапията и отказват инжекционни терапии, които трябва да се прилагат всеки ден или по-няколко пъти на ден (страх от иглата, притеснение от сложни терапевтични схеми)

- имат полза от минимализиране на риска за хипогликемия (някои видове професии, намален усет за разпознаване на хипогликемия, анамнеза за чести и тежки епизоди, наличие на значими макроваскуларни усложнения)

- проблеми с контрола на телесното тегло (случаи със затлъстяване и/или метаболитен синдром, за които е много важно да постигнат редукция на теглото, наред с понижаване на HbA1c; подобряването на гликемичния контрол при използванeто на други класове лекарства, особено на СУП или инсулин води до допълнително увеличаване на теглото, а също така и до повишена честота на хипогликемии).

Изводите за клиничната практика:

- Bydureon® с едноседмично приложение осигурява мощен и дългосрочен гликемичен контрол (постига значима редукция на НbA1c и на FPG за период от 6 години проследяване) и комплексни метаболитни ползи, като освен това има по-благоприятен профил на поносимост (по-ниска честота на нежеланите странични ефекти от страна на гастроинтестиналния тракт като гадене и повръщане)

- Гаденето е основният нежелан страничен ефект на всичките GLP-1 RA, но при използването на Bydureon® оплакванията са по-леки и отзвучават по-бързо във времето (след няколко седмици от началото терапията). Под 1% от пациентите на екзенатид за еднократно седмично приложение преустановяват терапията с него поради непоносимост от страна на ГИТ. Данните от 52-седмично клинично проучване показват, че наличието на този нежелан страничен ефект не се отразява на общата удовлетвореност на пациентите от терапията (7).

- Поради намалената честота на дозиране (еднократно седмично) и лесното инжектиране с помощта на писалка, удовлетвореността на пациентите е по-голяма при терапията с Bydureon®, което води до подобряване на комплайънса (придържане към терапията), а това е важно условие за цялостно подобряване на гликемичния контрол

- Въпреки еднократното си седмично приложение, Bydureon® (микросфери с exenatide, което води до удължено освобождаване на активното вещество, long-release - LAR) осигурява сходно или дори по-голямо понижаване на HbA1c и на телесното тегло, в сравнение с други представители на класа. Тези ефекти се дължат на по-постоянното стимулиране на GLP-1 рецепторите, осигурявано от дългодействащите в сравнение с краткодействащите GLP-1 RA като exenatide за двукратно дневно приложение.

- Bydureon® притежава благоприятните метаболитни ефекти на GLP-1 RA и води до леко подобряване на липидните показатели и понижаване на систолното артериално налягане

- Основните предимства на Bydureon® като нисък риск от хипогликемия, понижаване на телесното тегло, по-бързо отзвучаване на гаденето, еднократно и лесно седмично приложение, са основите фактори за по-голямата удовлетвореност на пациентите и по-доброто им качество на живот. Тези фактори водят подобряване на комплайънса - значително повече пациенти на терапия с еxQW продължават терапията с него след 30-ата седмица отколкото от тези на лечение с exBID, според данните от 52-седмично клинично проучване (7).

* DURATION - Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in HBA1C, Weight, and Other Factors Through Intervention With Exenatide Once Weekly

UKPDS - UK Prospective Diabetes Study

Статията се издава със съдействието на AstraZeneca

Използвани източници:

1. Meier J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012; 8(12):728-742

2. Murphy C. Review of the safety and efficacy of exenatide once weekly for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2012;46:812-821

3. Macconell L., Pencek R., Li Y. et al. Exenatide once weekly: sustained improvement in glycemic control and cardiometabolic measures through 3 years. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:31-41

4. Henry R., Klein E., Malloy J. et al. DURATION-1 extension: efficacy and tolerability of exenatide once weekly over 6 years in patients with T2DM. Presented at: 74th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 13-17, 2014; San Francisco, CA. Poster 964-P

5. Tzefos M, Harris K, Brackett A. Clinical efficacy and safety of once-weekly glucagon-like peptide-1 agonists in development for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults. Ann Pharmacother. 2012 Jan;46(1):68-78

6. Scott D., Boye K., Timlin L. et al. A network meta-analysis to compare glycaemic control in patients with type 2 diabetes treated with exenatide once weekly or liraglutide once daily in comparison with insulin glargine, exenatide twice daily or placebo. Diabetes Obes Metab. 2013;15 (3):213-223

7. Best B., Boye K., Rubin R. et al. Improved treatment satisfaction and weight-related quality of life with exenatide once weekly or twice daily. Diabet. Med. 26 (7), 722-728 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2776933/pdf/dme0026-0722.pdf